楊雪萍 宋耀鴻

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京中醫(yī)院，江蘇 南京210000）

近年來，心血管疾病的免疫炎癥反應(yīng)學(xué)說逐漸被認(rèn)知和接受，免疫是機(jī)體抵抗外敵感染和入侵的自我保護(hù)行為，適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)能清除病原體，有利于機(jī)體，但免疫反應(yīng)過度則對機(jī)體產(chǎn)生傷害，炎癥反應(yīng)就是劇烈的免疫反應(yīng)的結(jié)果[1]。心血管系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，致使局部組織被炎癥細(xì)胞浸潤，使局部組織纖維化、瘢痕叢生，致使心血管功能進(jìn)一步受損。炎癥反應(yīng)過程中又涉及多種炎癥細(xì)胞、炎性細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)、黏附分子、趨化因子、生長因子等。而中藥在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，可作用于反應(yīng)過程中的多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)，在抑制過度炎癥反應(yīng)上具有獨(dú)特作用。本研究就單味中藥和（或）提取物、中藥復(fù)方、中成藥3方面在抑制心血管炎癥反應(yīng)上取得的療效進(jìn)行綜述。

1 單味中藥和（或）提取物干預(yù)心血管炎癥反應(yīng)概況

《素問·五行大論》云“其變炎爍”。這里的炎即熱[2]。因此中醫(yī)多將炎癥辨證為“熱”，包括：濕熱、痰熱、瘀熱、虛熱等，由證及治，延伸出清熱祛濕、清熱化痰、涼血化瘀、益氣活血清熱，滋陰清熱等多種治法。單味中藥多使用益氣活血藥、清熱涼血藥、燥濕化痰藥、滋陰藥、破血行氣藥等干預(yù)炎癥反應(yīng)。其中以益氣活血的紅景天、黃芪，清熱涼血的玄參最具代表性。

1.1 益氣活血藥 在中藥抑制心血管炎癥研究中，益氣活血藥以紅景天、黃芪的作用最為明確。紅景天為景天科紅景天屬植物大花紅景天、庫頁紅景天、圣地紅景天、唐古特紅景天等的根或根莖，中醫(yī)學(xué)將其歸類為補(bǔ)氣藥，具有益氣活血，通脈平喘的作用，臨床常用于抗衰老、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、抗腫瘤等，其主要有效成分為紅景天苷，臨床常見提取物制藥為大株紅景天注射液、大株紅景天膠囊、大株紅景天片等。沈潔等研究證明，紅景天能顯著降低慢性心肌梗死伴心力衰竭患者血清白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、N端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，且不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、hs-CRP、NT-proBNP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療3個(gè)月炎癥因子降低水平優(yōu)于治療1個(gè)月[3]。關(guān)爽通過對LPS誘導(dǎo)的小鼠單核-巨噬細(xì)胞RAW 264.7的體外炎癥模型研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷通過調(diào)控[Ca2+]i、cAMP、核因子-κB（NF-κB）、ERK和p38 MAPKs通路而抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）分泌和炎性介質(zhì)一氧化氮（NO）、PGE2合成[4]。付金容等實(shí)驗(yàn)證明，紅景天苷組慢性間斷性缺氧模型大鼠的心臟功能顯著改善，心肌組織的MPO活性降低，心肌組織及血清TNF-α含量下降明顯，血清IL-6水平亦明顯減少[5]。王泰然等研究證實(shí)，大株紅景天注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛療效確切，其作用機(jī)制可能與降低患者血清ICAM-1和MMP-9水平，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[6]。

黃芪亦屬于補(bǔ)氣藥，具有補(bǔ)氣升陽，生津養(yǎng)血，行滯通痹，固表止汗，利水消腫等作用，其主要有效成分包括黃芪多糖、黃芪甲苷等。陳添華等研究發(fā)現(xiàn)，與血管緊張素Ⅱ刺激組比較，不同濃度黃芪多糖干預(yù)后，心肌細(xì)胞TLR4、ANP、TNF-α mRNA表達(dá)減少，心肌細(xì)胞培養(yǎng)液中TNF-α濃度下降，心肌細(xì)胞總蛋白含量減少，隨著干預(yù)濃度的升高，這種作用逐漸增強(qiáng)[7]。魏冰等實(shí)驗(yàn)證明，黃芪甲苷可以下調(diào)CD40 mRNA、CD40蛋白表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞分泌TNF-α、IL-6、IL-8和sVCAM-1[8]。李夢非等通過對脂多糖誘導(dǎo)的急性內(nèi)毒素心肌損傷小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，與脂多糖組相比，黃芪甲苷（40、80 mg/kg）組均能明顯提高EF、FS、LVIDd、LVIDs，以及明顯降低TNF-α、IL-1β、IL-6的含量及TLR4、p38MAPK、p-p38MAPK的表達(dá)[9]。

1.2 清熱涼血藥 清熱涼血藥的抗炎作用是毋庸置疑的，中醫(yī)以“熱”辨“炎”，在心血管系統(tǒng)疾病研究中，玄參表現(xiàn)出的出色抗炎效果具有一定代表意義。玄參為玄參科玄參屬植物玄參及北玄參的根，中醫(yī)學(xué)將其歸類為清熱涼血藥，具有清熱涼血、滋陰降火、解毒散結(jié)的作用。研究表明，玄參可以降低血清TNF-α的含量，從而改善心臟功能、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)[10]。玄參還可以使動(dòng)脈硬化大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低，升高IL-10的水平，抑制動(dòng)脈NF-κB的過量表達(dá)[11]。這都表明了，玄參對于心血管系統(tǒng)有明確的抑制炎癥反應(yīng)的作用。臨床研究中還有許多中藥提取物對于心血管系統(tǒng)炎癥反應(yīng)有明確的抑制作用，包括梔子苷、厚樸酚、姜黃素、山茱萸總苷及多糖等。

2 中藥復(fù)方干預(yù)心血管炎癥反應(yīng)概況

中醫(yī)學(xué)講究同病異治，以辨證為基礎(chǔ)，由證及治，由證擬方，因此中藥復(fù)方在抑制心血管炎癥反應(yīng)方面更具有多樣性。

抵當(dāng)湯出自《金匱要略》，由桃核、熟大黃、水蛭、虻蟲組成，原主治太陽、陽明蓄血證。孫志等發(fā)現(xiàn)抵當(dāng)湯可抑制實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈再狹窄大鼠炎性因子IL-6、TNF-α表達(dá)并具有降脂效應(yīng)，其作用以低劑量為佳[12]。儲全根等通過使用抵當(dāng)湯干預(yù)因核轉(zhuǎn)錄因子-кB通路激活而導(dǎo)致的糖尿病大鼠的心肌炎癥反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，各治療組NF-κB p65蛋白和TNF-α表達(dá)明顯降低，且抵當(dāng)湯高劑量組TNF-α表達(dá)較模型組降低更加顯著；各治療組胞漿內(nèi)ICAM-1、MCP-1蛋白不同程度減少；說明抵當(dāng)湯可通過抑制NF-κB通路的激活來減輕DM模型大鼠的心肌炎癥反應(yīng)[13]。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，由黃芪、桂枝、芍藥、大棗、生姜組成。何慧等研究表明，黃芪桂枝五物湯加味可有效降低急性心肌梗死PCI術(shù)后患者TNF-α、hs-CPR、IL-6水平，進(jìn)而減輕心肌炎癥反應(yīng)[14]。真武湯出自《傷寒論》，由茯苓、芍藥、白術(shù)、生姜、炮附子組成。李楊等通過對慢性心力衰竭大鼠心肌組織結(jié)構(gòu)以及炎癥因子水平究發(fā)現(xiàn)，加味真武湯組病理評分顯著低于模型組，且血清IL-6、IL-1、BNP水平明顯減低，提示加味真武湯可能有抑制炎癥因子的釋放，減慢心室重構(gòu)，保護(hù)心肌細(xì)胞的作用[15]。桂枝湯與黃連解毒湯被證實(shí)均可以抑制NF-κB陽性表達(dá)，抑制Ⅳ型膠原蛋白表達(dá)，降低基膜厚度，且桂枝湯優(yōu)于黃連解毒湯[16]。趙霞等研究表明，養(yǎng)心湯能顯著降低急性心肌梗死PCI術(shù)后患者TNF-α、hs-CPR、IL-6水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能[17]。王華等觀察益氣活血養(yǎng)心湯對PCI術(shù)后患者血漿EF-1和血清BNP、hs-CRP水平的影響發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后3個(gè)月血漿ET-1和血清BNP、hs-CRP水平均低于對照組，證實(shí)益氣活血養(yǎng)心湯有助于改善患者心功能，降低炎癥因子水平[18]。芪參顆粒是北京中醫(yī)藥大學(xué)王偉教授由真武湯和四妙勇安湯化裁而來，以黃芪、丹參、附子、玄參、金銀花、甘草為組方。王景實(shí)驗(yàn)證明，芪參顆粒能有效改善AMI急性期與修復(fù)期左心室功能的急劇下降；針對AMI急性期，芪參顆粒能夠減少心肌組織中炎細(xì)胞浸潤并抑制心肌局部的炎癥因子的釋放，提示芪參顆粒改善AMI急性期心功能的作用機(jī)制與抗炎密切相關(guān)。芪參顆粒的抗炎機(jī)制除與抑制心肌組織中巨噬細(xì)胞與心肌細(xì)胞內(nèi)COX2的表達(dá)相關(guān)，還能夠下調(diào)巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子TNF-α、IL-6、MCP-1，其作用途徑與調(diào)控NF-κB、JAK2/STAT3等通路蛋白相關(guān)[19]。參七湯由西洋參、三七組成。黃嘉文等指出，對于急性冠脈綜合征PCI術(shù)后患者，術(shù)后7 d參七湯組的血清IL-6、hs-CRP水平明顯低于對照組[20]。于遠(yuǎn)航等進(jìn)一步研究證實(shí)，參七湯可促進(jìn)PCI術(shù)后患者抗炎因子IL-10、TGF-β1的合成，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮修復(fù)[21]。壯藥壯通飲由扶芳藤、田七、黃花倒水蓮組成。張世田等通過研究壯通飲對心肌缺血（血瘀證）大鼠血清炎癥因子水平影響發(fā)現(xiàn)，與模型組相比，壯通飲組TNF-α、IL-6的表達(dá)明顯降低，IL-10的表達(dá)明顯升高，且中劑量組總體效果較好；且HE染色結(jié)果顯示，藥物干預(yù)組心肌細(xì)胞損傷明顯好轉(zhuǎn)、炎癥細(xì)胞浸潤較少[22]。李平等研究證實(shí)，蒙藥黃連-4湯對心肌缺血再灌注損傷大鼠具有保護(hù)作用，作用機(jī)制可能與減少血清炎癥因子TNF-α、IL-6含量有關(guān)[23]。

3 中成藥干預(yù)心血管炎癥反應(yīng)概況

心血管疾病常用藥物復(fù)方丹參滴丸，主要成分為丹參、三七、冰片，李光智等發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸能有效改善IL-6、IL-10、NO、內(nèi)皮素等水平，改善或緩解老年冠心病病癥[24]。陳宏等也對復(fù)方丹參滴丸進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸可有效降低老年急性心肌梗死PCI術(shù)后患者體內(nèi)IL-6、IL-8及TNF-α水平，改善患者炎癥狀態(tài)[25]。潘潔麗等研究顯示，復(fù)方丹參滴丸能夠通過調(diào)節(jié)NF-κB p65轉(zhuǎn)錄因子和CRP的表達(dá)，抑制炎癥因子及氧自由基的釋放，起到抑制炎癥反應(yīng)、改善心功能的作用[26]。通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、全蝎、蟬蛻、降香、酸棗仁等藥物組成，它是由吳以嶺院士的通心絡(luò)復(fù)方演化而來，黃婷等通過干預(yù)缺血再灌注模型大鼠證實(shí)，通心絡(luò)可抑制心肌細(xì)胞凋亡，并通過降低血清TPS和c-Fos及組胺表達(dá)水平，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，保護(hù)受損心肌[27]。位庚等研究同型半胱氨酸誘導(dǎo)的大鼠心肌微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)可減輕Hcy對RCMECs的損傷，其作用機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。與模型組相比，通心絡(luò)中、高劑量組細(xì)胞形態(tài)明顯改善，ICAM-1和IL-6釋放減少，細(xì)胞內(nèi)ROS水平降低，NF-κB蛋白表達(dá)下調(diào)[28]。穩(wěn)心顆粒主要由黨參、黃精、三七、琥珀及甘松構(gòu)成，戴鳳嬌研究顯示，穩(wěn)心顆?？梢越档脱錓L-6、CRP和TNF-α水平，減輕炎癥反應(yīng)，改善心功能[29]。參附注射液源于參附湯，王琰康等通過參附注射液干預(yù)心肌缺血再灌注損傷SD大鼠，觀察各實(shí)驗(yàn)組心肌組織病理形態(tài)變化發(fā)現(xiàn)，與缺血再灌注組相比，參附組心肌損傷程度明顯減輕，炎性病變顯著減輕[30]。渠莉等進(jìn)一步研究表明，與PCI術(shù)后患者常規(guī)治療組相比，參附治療組 hs-CPR、IL-6、PA-1、DD、CK-MB 水平均明顯降低[31]。丹蔞片主要成分包括丹參、瓜蔞皮、薤白、川芎、赤芍、郁金、葛根、澤瀉、黃芪、骨碎補(bǔ)。陳潔等通過干預(yù)痰瘀互結(jié)型AS大鼠發(fā)現(xiàn)，丹蔞片可能通過抑制LP-PLA2的表達(dá)，減少ox-LDL生成，從而發(fā)揮其抗炎、抗AS的作用[32]。

4 總結(jié)與展望

炎癥反應(yīng)是心室重構(gòu)的重要原因之一，而心室重構(gòu)又是多種心血管疾病最終發(fā)展為心力衰竭的主要原因，可見炎癥反應(yīng)在心血管疾病中的重要地位。中醫(yī)在干預(yù)心血管疾病炎癥反應(yīng)中逐漸形成了清熱解毒、益氣活血、溫通心脈等治法，其清熱化瘀的思想貫穿其中，符合中醫(yī)對于炎癥“瘀熱”的認(rèn)識。目前研究大多以炎癥細(xì)胞因子為主，一方面TNF-α、IL-6、NF-κB、hs-CRP等炎性細(xì)胞因子水平與心血管炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)，而另一方面，IL-10、IL-1、TGF-β1等因子則相反，能夠抑制炎癥的過度發(fā)生，對于心血管具有保護(hù)性的作用。上述研究表明，中醫(yī)藥正是通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞因子水平，從而達(dá)到控制心血管過度炎癥反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)心血管、緩解癥狀的作用。綜上可見，中醫(yī)藥干預(yù)心血管炎癥取得了顯著的臨床療效，但仍有諸多不足之處待進(jìn)一步解決：1）中醫(yī)藥以其多成分調(diào)控多靶點(diǎn)為優(yōu)勢，同時(shí)因其具體有效成分不明，在臨床的不良反應(yīng)及使用禁忌證上仍然需要進(jìn)一步研究與明確；2）目前中醫(yī)藥干預(yù)心血管炎癥反應(yīng)以“瘀熱”辨證為主，然而具體辨證分型仍不明確；3）中醫(yī)藥干預(yù)心血管炎癥機(jī)制研究仍較為單一，炎癥反應(yīng)過程中涉及的信號通道、炎性細(xì)胞、免疫反應(yīng)眾多，仍待研究與發(fā)現(xiàn)。