申 潔,黃 蓉,王時光,唐群力,范 晴
手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)是一種由腸道病毒感染引起的常見傳染病,主要發(fā)生在5 歲以下兒童。2000 年國外首次報告HFMD 與Beau's 線和(或)甲脫落有關(guān)[1]。Beau's 線表現(xiàn)為指(趾)甲板出現(xiàn)橫向凹陷的溝線,甲脫落表現(xiàn)為甲板出現(xiàn)橫向斷裂,遠端松動但仍然連接與近端甲板上。2000 年—2009 年幾乎沒有關(guān)于兩者關(guān)聯(lián)的報道,近年來HFMD 相關(guān)性Beau's 線和(或)甲脫落這種后期的并發(fā)癥越來越引起學(xué)者的關(guān)注[2-4],但其發(fā)生的相關(guān)因素不明確。故筆者對此進行前瞻性分析,以期明確HFMD 后并發(fā)Beau's 線和(或)甲脫落發(fā)生的相關(guān)因素。
收集上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院皮膚科2015 年8月—2017 年8 月臨床HFMD 疑似患者,對其咽拭子標本進行病毒核酸檢測發(fā)現(xiàn)腸道病毒陽性患者,符合中國《手足口病診療指南(2010 年版)》中規(guī)定的HFMD 臨床確診標準。Beau's 線認定:指(趾)甲板出現(xiàn)橫向凹陷的溝線;甲脫落的認定:甲板出現(xiàn)橫向斷裂,遠端松動但仍然連接與近端甲板上。排除標準:①引起甲病相關(guān)的其他局部和系統(tǒng)性疾病,如甲周濕疹、甲扁平苔蘚等;②近期有指部、甲及甲周外傷史、有咬甲癖等情況者。本研究通過上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會的審批,所有患者簽署知情同意書。
1.2.1 記錄患者的基本情況 ①一般情況:年齡、性別、地域分布、基礎(chǔ)疾病史等;②臨床癥狀:體溫、起病時間、發(fā)熱情況等臨床癥狀;③皮損情況:皮損發(fā)生部位,發(fā)疹時間等。
1.2.2 實驗室檢查 采集患者的咽拭子標本,采用瑞士Roche 公司Roche High Pure Viml RNA Kit 試劑盒提取標本病毒核酸,達安生物科技有限公司腸道病毒71 型(EV-A71)、柯薩奇病毒A16 型(CV-Al6)、柯薩奇病毒A6 型(CV-A6)、腸道病毒通用型(EV),熒光測定試劑盒配制反應(yīng)體系,實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)儀(ABI,steponePlus)進行核酸擴增反應(yīng),PCR 檢測 EV-A71、CV-Al6、CV-A6 和其他腸道病毒。
1.2.3 隨訪 按照《手足口病治療指南》進行治療,并在痊愈后第2、3、6個月,由皮膚科醫(yī)生通過復(fù)診、電話等方式進行隨訪,記錄甲損害癥狀、出現(xiàn)日期、持續(xù)時間、受累甲的數(shù)量及用藥史。
采用SPSS19.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用t檢驗;計數(shù)資料采用卡方檢驗和Fisher 確切概率法。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
共收集到HFMD 患者580 例,均由皮膚科醫(yī)生完成最終確診。580 例患者中,有30 例在隨訪過程中脫落(脫落率5.17%),失訪的主要原因為電話無法接通或電話號碼為空號等。550 例HFMD 患者中,男312例,女238 例,男女比例1.3﹕1,年齡3 個月~25 歲,平均發(fā)病年齡(3.45±1.55)歲,主要的發(fā)病年齡6個月~6 歲,占90.5%。所有患者經(jīng)過對癥支持治療,均痊愈。對550 例患者進行PCR 核酸擴增檢測分析,其中EV-A71 105 例,占19.09%;CV-Al6 155 例,占28.18%;CV-A6 127 例,占23.09%;其他腸道病毒163 例,占29.64%。
550 例HFMD 患者中,68 例出現(xiàn)甲損害(圖1),發(fā)生率為12.36%(68/550)。68 例患者中男39 例,女29 例,男女比例1.34﹕1,平均發(fā)病年齡(3.23±1.68)歲,主要發(fā)生在6 個月~6 歲,達到整個甲損害患者占90.4%,年齡6 個月~25 歲。其中表現(xiàn)為Beau's 線者18 例(26.47%),Beau's 線并發(fā)甲脫落30 例(44.12%),甲脫落20 例(29.41%)。HFMD 后的1 ~2 周和2 ~3周出現(xiàn)Beau's 線和(或)脫甲率最高。觀察到Beau's線寬度在1 ~2 mm(圖1)。受累病甲僅位于指甲者36 例,指(趾)甲同時發(fā)生者20 例,僅位于趾甲者12 例,甲受累1 ~20 個,平均受累4 個。
圖1 手足口病患者甲Beau's線和(或)甲脫落臨床表現(xiàn)
有甲損害和無甲損害兩組患者在性別、年齡、年齡分布、地域分布、是否發(fā)熱、病程、甲周是否有皮損、用藥方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義;在病毒型別方面的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義,脫甲多見于CV-A6 感染者(P<0.05)(表1)。手足口病確診患者中,EV-A71、CV-Al6、CV-A6、其他腸道病毒手足口病均可發(fā)生甲損害,CV-A6 型發(fā)生率最高,為36.22%,不同型別手足口病脫甲發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=89.327,P<0.05),(表2)。
表1 兩組患者基本臨床特征對比
表2 550例HFMD患者不同病原菌確診甲損害比較
電話隨訪68 例患者,甲均恢復(fù)正常,指甲受累患者恢復(fù)的時間短于趾甲受累者,手足口病發(fā)病至甲痊愈時間見表3。
表3 68例甲損害患者預(yù)后
HFMD 的病原主要是EV-A71、CV-A16、CV-A6和其他腸道病毒。EV71 于1969 年在美國首次確認,CV-A16 是早期發(fā)現(xiàn)的HFMD 病原體,近年部分地區(qū)CV-A6、CV-A10 有增多趨勢。HFMD 后并發(fā)的甲損害主要表現(xiàn)為部分或全部指(趾)甲出現(xiàn)Beau's 線和(或)脫甲,Beau's 線由Beau1846 年最早發(fā)現(xiàn)并報道[5],多在全身或局部因素影響甲母質(zhì)功能數(shù)天后發(fā)生,如嚴重系統(tǒng)性疾病、創(chuàng)傷、寒冷、雷諾病、藥物、某些突發(fā)疾病等,可能是由于甲母質(zhì)上皮功能暫時受限所致[6]。本研究發(fā)現(xiàn)HFMD 預(yù)后的1 ~2 周或2 ~3周出現(xiàn)Beau's 線和(或)脫甲率最高,占比分別為44.12%和36.76%。推測甲母質(zhì)上皮受HFMD 影響是一過性的,疾病過后甲母質(zhì)上皮恢復(fù)增生,產(chǎn)生大量甲板,從近端甲皺襞下增生向遠端緩慢生長,6 ~10 d 生長1 mm。如果觀察及時大概是3 周內(nèi)能夠觀察到甲近端有損害,也有患者觀察到Beau's 線或脫甲處距離甲根比較遠,說不清楚出現(xiàn)的時間,一般可以根據(jù)Beau's 線距離甲近端的長度來大致判斷疾病何時影響甲母質(zhì)上皮。Beau's 線的深度表示損傷的程度,最嚴重表現(xiàn)為甲板出現(xiàn)一橫向斷裂,完全斷開形成脫甲。本次研究68 例甲損害患者中表現(xiàn)為Beau's 線者占26.47%(18 例),Beau's 線并發(fā)甲脫落占44.12%(30例),甲脫落29.41%(20 例)。Beau's 線的寬度表示甲母質(zhì)受損傷的時間[7],筆者觀察到Beau's 線寬度在1 ~2 mm,正好與HFMD 1 ~2 周病程吻合。
HFMD 后Beau's 線和(或)甲脫落機制不明,發(fā)熱可以引起甲Beau's 線[7],但本次研究中未發(fā)熱患者也出現(xiàn)了HFMD 后甲損害。本研究對比兩組患者是否發(fā)熱及發(fā)熱用藥未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異;說明甲損害與發(fā)熱及退熱藥物無明顯關(guān)系。炎癥可以誘發(fā)甲Beau's 線[8],但皮損分布與甲損害的出現(xiàn)并無明顯相關(guān)性。18 例患者手足均有皮損,但指(趾)甲并未同時受累,25 例患者僅手或足部有皮損,但指(趾)甲均出現(xiàn)病變,兩組患者甲周皮損的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異,因此炎癥不能用來解釋所有患者的癥狀。本研究還對比兩組患者的性別、年齡、地域分布、病程相關(guān)因素未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)差異,說明HFMD 后脫甲與其性別、年齡、地域分布、病程這些臨床特征無明顯關(guān)聯(lián)。有研究推測Beau's 線和(或)甲脫落是由于感染HFMD 腸道病毒類型不同。臺灣的一項研究顯示,CV-A6 感染引起的脫甲發(fā)生率為37%,明顯高于非CV-A6 感染引起的脫甲率5%[9]。西班牙一個HFMD 相關(guān)的甲脫落報道了多種相關(guān)病毒,Valencia地區(qū)由CV-A10 和CV-A16 引起,馬德里由柯薩奇病毒B1 引起,Saragozza 地區(qū)由柯薩奇病毒B1、B2 引起[10,11]。李垣君等[12]在廣州地區(qū)甲脫落患者咽拭子中檢測到CV-A6、EV-A71 等多種腸道病毒,提示多種腸道病毒與甲脫落相關(guān)。一系列研究意味著不止一種病毒可能引起甲母質(zhì)損傷。本研究檢測68 例HFMD 后并發(fā)甲損害患者咽拭子標本,有甲損害和無甲損害兩組患者病毒類型的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。脫甲多見于CV-A6 感染者,因此對于CV-A6 型手足口病感染者,要警惕脫甲癥的發(fā)生,提前做好宣傳和防控工作,避免因脫甲癥的出現(xiàn)引起患者家屬的擔憂和醫(yī)生的誤診和過度醫(yī)療。
通過臨床觀察和分析,筆者認為HFMD 后的甲損害是該病的一個后期并發(fā)癥,臨床上表現(xiàn)為Beau's線和(或)甲脫落,無自覺癥狀,指(趾)甲均可受累,兒童和成人均可出現(xiàn)。其發(fā)病過程為近端的Beau's線逐漸向遠端發(fā)展,隨著甲生長,病甲漸脫離甲床,翹起,直至脫落。近端新生甲多較薄、軟,觸之柔韌,甲下緋紅。由于這一過程多癥狀輕微,筆者觀察患者甲的變化均是暫時性的,隨后均有自發(fā)再生長,對兒童的生長發(fā)育無明顯影響。