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      保腎通絡(luò)方對糖尿病腎?、蟆羝诨颊吲R床療效及足細胞損傷的影響

      2020-02-06 11:49:06孫雪艷趙文景劉志強沈存王悅芬王玉鋒王亞偉
      環(huán)球中醫(yī)藥 2020年1期
      關(guān)鍵詞:通絡(luò)尿蛋白腎病

      孫雪艷 趙文景 劉志強 沈存 王悅芬 王玉鋒 王亞偉

      糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)最常見、最難治療的微血管并發(fā)癥之一,也是引起終末期腎臟病(end stage renal disease,ESRD)首位原因[1-2]。研究顯示,DN已超過慢性腎小球腎炎,成為中國慢性腎臟病患者住院的第一位病因[3]。蛋白尿的進行性加重,最終導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化及進行性腎功能惡化甚至腎功能衰竭[4]。足細胞損傷是蛋白尿形成和DN進展的關(guān)鍵因素,因此針對足細胞損傷積極采取干預(yù)措施對延緩DN疾病進展至關(guān)重要。中醫(yī)藥在防治DN方面具有廣闊前景,但其作用機制及治療靶點尚需深入研究。本研究基于全國名老中醫(yī)張炳厚教授治療DN病的學術(shù)經(jīng)驗,開展了保腎通絡(luò)方對DN Ⅲ~Ⅳ期患者臨床療效及足細胞保護的隨機雙盲安慰劑對照研究,現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

      1 對象與方法

      1.1 對象

      本研究通過首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準,整個研究均符合《赫爾辛基宣言》中有關(guān)人體試驗的倫理要求及中國臨床試驗研究的相關(guān)法規(guī)。采用隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗設(shè)計方法,選取2015年1月至2017年6月首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腎病科門診及住院收治的DN Ⅲ~Ⅳ期患者94例,實驗過程中剔除6例(因中途停藥4 例,因尿路感染換服其他中藥湯劑2例),實際完成88 例,按照隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組,每組44例。治療組男29例,女15例,年齡(53.72±16.01)歲,病程(6.58±2.34)年,收縮壓(138.25±13.82)mmHg,舒張壓(75.14±8.12)mmHg,糖化血紅蛋白(8.4±0.5)%。對照組男31例,女13例,年齡(51.28±15.06)歲,病程(6.82±2.17)年,收縮壓(132.94±11.38)mmHg,舒張壓(78.97±7.67)mmHg,糖化血紅蛋白(8.3±0.4)%。2組一般資料包括性別、年齡、病程、收縮壓、舒張壓、糖化血紅蛋白等治療前比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0. 05) ,2組資料具有可比性。

      1.2 西醫(yī)診斷標準

      參照2010年中國2型糖尿病診療指南中診斷標準[5],診斷分期參照Mogensen診斷分期方法[6],DN分期屬于Ⅲ~Ⅳ期患者,即DN Ⅲ期: 排除尿路感染,并在接下來3次晨尿標本重復(fù)檢測尿白蛋白排泄率( urine albumin excretion rate,UAE)為20~200 μg/分鐘( 或30~300 mg/24小時),或ACR為30~300 mg/g。DN Ⅳ期: UAE>200 μg/分鐘(或300 mg/24小時) ,或ACR>300 mg/g; 或24小時尿蛋白定量>0.5 g,GFR下降且不低于15 mL/分鐘。

      1.3 中醫(yī)診斷標準

      參照2011年中華中醫(yī)藥學會編著的《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南》對消渴腎病的辨證標準,辨證為氣陰兩虛,兼有血瘀證。主癥:尿濁、神疲乏力、咽干口燥;次癥:頭暈多夢、氣短懶言、尿頻尿多、手足心熱、心悸不寧。舌脈:舌體瘦薄,質(zhì)紅或淡紅或淡黯,苔少而干,舌下靜脈迂曲或瘀點瘀斑,脈沉細無力或沉弦澀。主癥必備,次癥具備2項,同時結(jié)合舌脈可診斷。

      1.4 納入及排除標準

      凡符合西醫(yī)DN Ⅲ期或Ⅳ期診斷標準的患者,而且血肌酐<3 mg/dL,證屬中醫(yī)消渴腎病氣陰兩虛,腎絡(luò)瘀滯型,年齡在18~80歲之間,經(jīng)患者知情同意并簽署知情同意書后方可納入試驗。排除合并有心、腦、肝和血液系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及嚴重感染者,排除有近期應(yīng)用腎毒性藥物史者,排除原發(fā)性腎臟疾病等糖尿病腎病以外可引起尿蛋白陽性的患者。

      1.5 剔除及脫落病例標準

      不符合納入標準而被誤納入者;試驗過程中,受試者依從性差,未曾使用試驗用藥;泄盲病例;非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥,特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物,影響有效性和安全性判斷者;因其他各種原因療程未結(jié)束退出試驗、失訪或死亡的病例。

      1.6 治療方法

      兩組患者均給予控制飲食、糖尿病健康宣教、適當運動、控制血糖、控制血壓及降脂等基礎(chǔ)治療,治療組予保腎通絡(luò)方顆粒,20 g /次,2次/天,對照組予保腎通絡(luò)方安慰劑顆粒,20 g/次,2次/天,療程均為3個月。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上加服保腎通絡(luò)方顆粒及其安慰劑,藥物由首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院制劑室提供,20 g/袋。保腎通絡(luò)方處方組成:生黃芪20 g、熟地黃20 g、菟絲子15 g、水蛭3 g、鬼箭羽15 g、劉寄奴15 g、丹參10 g、蒼術(shù)10 g。

      1.7 觀察指標

      1.7.1 臨床療效指標 治療前、治療后第1、2、3月分別對24小時尿蛋白定量、血白蛋白、血肌酐、尿素氮進行檢測,由首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院臨床檢驗中心采用全自動生化分析儀完成。

      1.7.2 安全性指標 治療前和治療后第3月分別采用全自動生化分析儀對谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)進行檢測,采用血常規(guī)檢測儀對血常規(guī)進行檢測,采用血凝分析儀檢測D-二聚體、纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)IB),由首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院臨床檢驗中心完成。

      1.7.3 足細胞損傷指標 治療前和治療后第3月分別用ELISA 法測定患者尿液中足細胞相關(guān)蛋白Podocin、Nephrin和Podocalyxin的排泄量,由北京洛奇生物研究所檢測。

      1.8 統(tǒng)計學處理

      2 結(jié)果

      2.1 兩組DNⅢ~Ⅳ期患者治療前后24小時尿蛋白定量、血白蛋白的比較

      治療組患者治療后第3個月與本組治療前相比較,24小時尿蛋白定量明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);對照組患者治療后第3月與本組治療前相比較,24小時尿蛋白定量升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組治療后第3月血白蛋白與本組治療前比較,差異無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05),但治療組具有上升趨勢。見表1。

      2.2 兩組DNⅢ~Ⅳ期患者治療前后腎功能情況

      治療組血肌酐、尿素氮相對穩(wěn)定,治療前后差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);對照組血肌酐、尿素氮呈上升趨勢,且治療第2、3月血肌酐升高較治療前具有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01),對照組治療后第3月尿素氮較治療前升高,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

      表1 兩組DNⅢ~Ⅳ期患者治療前后24小時 尿蛋白定量、血白蛋白的比較(44例,

      注: 與本組治療前比較,aP<0.01。

      表2 兩組DNⅢ~Ⅳ期患者治療前后 腎功能情況(44例,

      注: 與本組治療前比較,aP<0.05,bP<0.01。

      2.3 兩組DN Ⅲ~Ⅳ期患者治療前后尿液中足細胞相關(guān)蛋白的排泄情況

      治療組患者治療后第3月尿液中Podocin排泄量與治療前相比較下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組患者治療后第3月尿液中Nephrin、Podocalyxin排泄量與治療前相比較明顯下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。具體見表3。

      表3 兩組DN Ⅲ~Ⅳ期患者治療前后尿液中足細胞 相關(guān)蛋白的排泄情況比較(44例,

      注: 與本組治療前比較,aP<0.05,bP<0.01,與對照組比較:cP<0.05,dP<0.01。

      2.4 安全性指標

      本研究期間,兩組患者治療前后肝功能情況(ALT、AST)、血常規(guī)、D-二聚體等安全性指標未見異常改變。 其中治療組治療第3月FIB(4.04±0.85)較治療前(5.88±1.01)下降,具有明顯統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

      3 討論

      DN在中醫(yī)學中歸屬于“水腫”“消渴”“腰痛”“虛勞”“關(guān)格”等范疇。古代醫(yī)家認為DN的主要病機為陰虛為本、燥熱為標?,F(xiàn)代大多數(shù)中醫(yī)學家結(jié)合臨床經(jīng)驗,認為糖尿病日久損及腎臟,病機以氣陰兩虛為本,兼夾水濕、濁毒、瘀血等病邪,發(fā)展至DN。DN病程漫長,纏綿難愈,根據(jù)葉天士“久病入絡(luò)”理論,患病日久而致腎絡(luò)損傷,腎臟虛損,腎用失職,氣化不利,氣血運行不暢,血行遲滯而成瘀,致腎絡(luò)痹阻不通。瘀既是致病因素,又是病理產(chǎn)物,貫穿DN的始終?,F(xiàn)代醫(yī)學從腎臟病理角度已證實了腎絡(luò)瘀滯的存在,如腎小球硬化、間質(zhì)纖維化、腎小球及小動脈內(nèi)微血栓形成等均可認為是腎絡(luò)瘀滯的表現(xiàn),所以很多醫(yī)家已形成共識,活血化瘀應(yīng)貫穿腎病治療的始終。

      保腎通絡(luò)方由黃芪、熟地、菟絲子、劉寄奴、鬼箭羽等藥物組成,是在國家級名老中醫(yī)、首都國醫(yī)名師張炳厚教授“通補”與“澀補”相結(jié)合的學術(shù)思想指導(dǎo)下創(chuàng)制的。張炳厚教授認為腎之病癥以虛證為多,治療當以補益為主,尤重滋補腎陰,喜用熟地[7-8]?!侗静菡吩啤笆斓?,補五臟之真陰……凡諸真陰虧損者,非熟地不可”,故熟地為補腎保腎之要藥。《湯液本草》云:“黃芪,補腎臟元氣,可知黃芪為補腎氣之要藥?!惫砑鹦晕犊嗪?,《本經(jīng)逢原》謂其“專散惡血”,可知其專入血分、陰分,苦則堅陰,寒則入血,既可破瘀行血,活血通經(jīng),除DN之“血瘀”,又可清解陰分之燥熱、瘀熱,除DN之“糖毒”[9]。菟絲子性溫味辛甘, 張炳厚教授認為:“非辛溫無以通絡(luò)脈,非澀精無以固臟真?!陛私z子辛以發(fā)散,溫以升陽,具有辛潤溫陽之功[10],又味甘而有滋補肝腎、澀精縮尿,因此一藥而通澀并具,張老稱其“善于溫澀”,為腎病之妙藥。劉寄奴“味苦微溫,多能破瘀通經(jīng)”,《本草經(jīng)疏》云:“其味苦,其氣溫,揉之有香氣,故應(yīng)兼辛。苦能降下,辛溫通行……善走之性,又在血分。”《本草新編》云:“性善走,迅入膀胱,專能逐水,凡白濁之癥,用數(shù)錢同車前、茯苓利水之藥服之立時通決,是走而不守可知……以之治白濁,實得神效。”由此可知劉寄奴性溫味苦微辛,活血通經(jīng)而使下焦得通,除水飲而消白濁,為張老“通補”法的代表藥物。全方通補并用,通澀互施,以通入脈,以澀固精,使瘀血得除,絡(luò)脈得通而腎臟得補,精微得固。

      蛋白尿是DN最常見的臨床表現(xiàn),與DN的嚴重程度及病情進展密切相關(guān)。微量白蛋白尿如果不積極干預(yù),會逐漸發(fā)展為明顯蛋白尿,甚至大量蛋白尿,最終將導(dǎo)致腎功能衰竭[11]。DN蛋白尿發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)是腎小球濾過屏障結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變,而足細胞是腎小球濾過膜的最后一道屏障。因此,足細胞損傷是DN發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[12]。足細胞損傷主要表現(xiàn)為足細胞密度和數(shù)量減少、足細胞肥大變性、足突融合和消失、足細胞相關(guān)蛋白(包括:Nephrin、Podocin、Podocalyxin等)表達和排泄異常[13-16]。Nephrin、Podocin、Podocalyxin是維持足細胞及SD正常功能的重要成分,常被作為足細胞損傷的標志蛋白之一。

      黃芪為保腎通絡(luò)方中的君藥,具有補氣固表、利水消腫、托毒生肌之功效?,F(xiàn)代藥理研究表明黃芪有抗炎、調(diào)節(jié)固有免疫、抗纖維化、抗病毒、擴張血管、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、調(diào)節(jié)血糖、血脂、蛋白質(zhì)及核酸代謝等作用。較多研究提示黃芪的主要成分黃芪甲苷對DN具有足細胞保護作用[17-18]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)保腎通絡(luò)方具有抑制DN大鼠尿Nephrin、Podocin的排泄[19]。

      本研究結(jié)果表明,保腎通絡(luò)方具有明顯降低DN Ⅲ~Ⅳ期患者尿蛋白、穩(wěn)定腎功能的作用,對于升高血白蛋白具有一定的作用。治療前后及與對照組比較,中藥組具有明顯減少尿液中足細胞相關(guān)蛋白(Nephrin、Podocin、Podocalyxin)排泄的作用,表明保腎通絡(luò)方對DN具有足細胞保護的重要作用。因此,本試驗通過隨機、安慰劑對照的研究方法,發(fā)現(xiàn)保腎通絡(luò)方對于DN III~IV期患者可能通過保護足細胞發(fā)揮其減少尿蛋白、穩(wěn)定腎功能的作用。但是本研究只是初步證實保腎通絡(luò)方具有足細胞保護作用,有待于進一步的深入研究挖掘該方對于DN足細胞保護作用的潛在機制。

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