朱文婷，白秋江

（泰康仙林鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210046）

急性髓性白血?。ˋML）為惡性髓性造血干細胞疾病，主要特征為髓系細胞的異常增生和分化，這會導致造血功能低下的未成熟造血前體細胞的蓄積，并可能導致嚴重的感染、貧血或出血癥狀［1］。FLT3是一種跨膜酪氨酸激酶，可調(diào)節(jié)白血病母細胞存活和分化，約30%AML患者的基因存在FLT3跨膜區(qū)內(nèi)部串聯(lián)重復（ITD）或FLT3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（TKD）突變［2］。接受傳統(tǒng)化療的FLT3未突變患者3年存活率為45%～55%，而接受同樣治療的攜帶ITD型突變FLT3患者3年存活率不到20%。之前已有數(shù)種FLT3的小分子酪氨酸激酶抑制劑用于治療攜帶FLT3突變基因及有復發(fā)的或難治性AML患者，無論單獨使用還是與去甲基化藥物或強化治療方案聯(lián)合用藥均可改善AML患者的預后［3］。但由于FLT3的激酶位點突變或配體代償性表達上調(diào)等原因，多數(shù)FLT3抑制劑單獨給藥的治療效果缺乏持續(xù)性，多數(shù)只能持續(xù)3～6個月［4］。

近年來，又涌現(xiàn)出多種FLT3抑制劑［5-7］，但還未有被批準用于治療攜有FLT3突變的復發(fā)或難治性AML患者的FLT3靶向藥物。美國食品藥物管理局（FDA）于2018年11月28日批準了吉列替尼（Gilteritinib）用于治療FLT3突變及復發(fā)或難治性AML成人患者的新藥上市申請，使該藥成為FDA批準用于治療此類疾病的首個也是唯一FLT3靶向制劑。在此對吉列替尼的作用機制、藥物代謝動力學特征及臨床試驗暴露的不良反應(yīng)等進行介紹。

1 藥物作用機制

FLT3是一種通常表達于造血干細胞或前體細胞的跨膜配體激活的受體酪氨酸激酶，其激活可促進細胞的存活、增殖和分化，ITD和TKD型突變可導致FLT3過度激活，并導致造血干細胞的惡性增殖［8-9］。我國中華醫(yī)學會血液學分會《成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜毎籽。┲袊\療指南（2017年版）》和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)都將FLT3-ITD基因突變檢查作為AML分型和危險度分組的基礎(chǔ)［10-11］。

吉列替尼為格列吡嗪衍生物，臨床前試驗結(jié)果表明，其對ITD和TKD型激活突變FLT3具有良好的選擇性抑制作用，并抑制相關(guān)突變癌細胞的增殖和存活［12］。細胞試驗顯示，吉列替尼對野生型FLT3的半數(shù)抑制濃度（IC50）為5 nmol／L，對ITD型突變FLT3的IC50僅為0．7～1．8 nmol／L；酶譜試驗證明，其對受體酪氨酸激酶Axl也有抑制作用（IC50為41 nmol／L），而Axl可調(diào)節(jié)FLT3的激活，即吉列替尼可直接或間接抑制突變型FLT3的激活。

2 藥物臨床療效

2．1 藥物代謝動力學

治療復發(fā)或難治性AML時，患者空腹口服120 mg吉列替尼，達峰時間為4～6 h，高脂飲食可降低藥物的吸收，并推遲達峰時間。每日1次給藥，在20～450 mg劑量范圍內(nèi)，吉列替尼的體內(nèi)暴露量（Cmax和AUC24）與劑量成正比，穩(wěn)態(tài)峰值血藥濃度為（374±190）ng／mL，維持服藥15 d即可達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。吉列替尼的蛋白結(jié)合率為94%，半衰期為113 h，主要由CYP3A4代謝，約60%吉列替尼以原藥或代謝產(chǎn)物隨糞便排泄，16%隨尿液排泄。

2．2 臨床試驗及評價

吉列替尼部分臨床試驗信息見表1。Ⅰ期合并Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，吉列替尼具有良好的安全性，80 mg／d的劑量服用8 d以上可抑制90%以上的FLT3磷酸化，而其耐受劑量為300 mg／d。對復發(fā)或難治性AML患者的FLT3具有良好的持續(xù)性抑制作用，且之前使用其他酪氨酸激酶抑制劑的患者約37%表現(xiàn)出總響應(yīng)，提示不同的FLT3抑制劑可克服其他FLT3抑制劑造成的藥物耐受現(xiàn)象［7，13］。

雖然藥物的Ⅲ期臨床試驗還未結(jié)束，但根據(jù)FDA批準文件中提前發(fā)布的結(jié)果顯示，共138例攜帶FLT3的ITD、D835或I836突變的復發(fā)型AML患者接受120 mg／d的吉列替尼口服治療，其中29例受試者平均在服藥4．6月后完全緩解或有部分血液學恢復的完全緩解，約占所有受試者的21%。

3 藥物安全性

3．1 藥物不良反應(yīng)

Ⅲ期臨床試驗表明，主要藥物不良反應(yīng)有發(fā)熱性中性粒細胞減少癥、肌痛／關(guān)節(jié)痛、轉(zhuǎn)氨酶升高、疲勞／不適、發(fā)熱、非感染性腹瀉、呼吸困難、水腫、皮疹、肺炎、惡心、口炎、咳嗽、頭痛、低血壓、頭暈和嘔吐等。罕見的不良反應(yīng)包括房室間隔，吉列替尼可延長心室復極化（QT間隔），低鉀血癥或低鎂血癥可能增加QT延長風險，吉列替尼給藥前和期間應(yīng)糾正低鉀血癥或低鎂血癥；胎兒毒性，動物試驗顯示，吉列替尼可導致胎兒死亡及畸形；腦病綜合征，吉列替尼罕見導致可逆性腦病綜合征（PRES）。

表1 吉列替尼部分臨床試驗基本信息

3．2 藥物相互作用

其他藥物對吉列替尼的影響：骨髓基質(zhì)細胞的CYP3A4酶表達增加是導致FLT3抑制劑耐受的重要原因，而P糖蛋白也可影響藥物進入細胞［14-15］，因此應(yīng)避免吉列替尼與其他可影響CYP3A4或P-qp的藥物聯(lián)用。如必須聯(lián)用，應(yīng)密切監(jiān)測血藥濃度及藥物不良反應(yīng)。

對其他藥物的影響：吉列替尼的同時使用可能減低如氟西汀和舍曲林等靶向5HT2B受體或Sigma非特異性受體的藥物治療作用，非必要情況下應(yīng)避免這些藥物與吉列替尼同時使用。

3．3 特殊人群用藥

妊娠：藥物對女性妊娠的影響未知，但動物試驗結(jié)果顯示，給予至妊娠器官形成期大鼠0．4倍治療劑量的吉列替尼會導致胚胎-胎兒致死，抑制胎兒生長，有致畸胎性等。因此不推薦妊娠期婦女服用該藥物，在藥物臨床試驗的排除標準中也可見端倪（見表1）。

哺乳期人群：吉列替尼可進入乳汁，因此哺乳期女性在受試期間及其后60 d不可進行母乳喂養(yǎng)。

生育期人群：生育期女性／男性治療期間和吉列替尼末次服藥后分別至少6個月和4個月進行有效避孕。兒童：尚未確定在兒童患者中的安全性和有效性。老人：65歲或以上年齡患者和較年輕患者間未觀察到在有效性或安全性的總體差異。

4 可能導致藥物耐受的機制及解決方案

雖然目前還沒有關(guān)于吉列替尼產(chǎn)生耐藥性的報道，但其他FLT3抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機制值得借鑒和補充。腫瘤細胞對FLT3抑制劑產(chǎn)生耐藥性的機制包括：FLT3或其他調(diào)控FLT3活性的蛋白基因二次突變，且不同抑制劑可能導致不同且不重疊的FLT3二次突變；FLT3配體的大量表達，對抑制劑產(chǎn)生競爭性拮抗作用；FLT3通路下游的MAPK，PI3K，STAT5通過其他途徑的過度激活，并抑制細胞凋亡；CYP3A4酶活增加，加速藥物降解，使得藥物實際血藥濃度下降等［16-18］。

聯(lián)合用藥是降低腫瘤耐藥性并提升抗腫瘤效果的重要手段，吉列替尼已開展5項聯(lián)合用藥臨床試驗（項目編號分別為NCT03730012，NCT03625505，NCT02752035，NCT02495233，NCT02236013），其 中NCT03625505臨床試驗將BCL-2抑制劑Venetoclax與吉列替尼聯(lián)用。BCL-2是一種重要的凋亡抑制分子，有望拮抗PI3K和STAT5過度激活引起的凋亡抑制。FLT3抑制劑可增加FLT3在細胞膜的分布，并有望增加以FLT3為靶點的免疫療法的效果，目前已有以FLT3為靶點的CAR-T治療進入研究階段，兩者聯(lián)用也有可能成為新選擇［19-20］。NCT03730012臨床試驗直接將PD-1抗體Atezolizumab與吉列替尼聯(lián)用，通過增加淋巴細胞的細胞毒性直接或間接增強吉列替尼的療效。

5 結(jié)語

2017年，Rydapt獲批用于化學治療聯(lián)用于FLT3突變的AML患者治療，屬于第1代FLT3抑制劑，吉列替尼的獲批使其成為第2代FLT3抑制劑。吉列替尼可單獨給藥或聯(lián)合強化化學治療，并對之前使用過其他酪氨酸激酶抑制劑的患者也可表現(xiàn)出一定療效［7］，有可能將其用于對其他酪氨酸激酶抑制劑耐受患者的替代治療。隨著新的FLT3抑制劑的不斷涌現(xiàn)［6，21-22］，進一步證明了FLT3選擇性抑制劑可能成為治療復發(fā)或難治性AML的良好選擇。