張 申， 張 磊， 仲斌演， 王萬勝， 倪才方

20世紀(jì)80年代至今，臨床研究已證實(shí)經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）的安全性和有效性。目前絕大多數(shù)國內(nèi)外指南推薦TACE作為中期肝癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方法［1-3］。多年臨床實(shí)踐證明TACE治療本身存在一定局限性［4］。首先，由于大多數(shù)肝癌患者伴發(fā)肝硬化，TACE術(shù)后肝功能損傷比較常見；其次，栓塞后缺氧導(dǎo)致的各種生長因子水平升高［4-6］，提高了癌細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；最后，TACE遠(yuǎn)期療效還受到許多因素的影響，如腫瘤負(fù)荷、血供和肝功能等。這些問題會(huì)造成多次TACE效果不佳，甚至無效。因此，為確?；颊呖梢詮闹貜?fù)TACE中不斷獲益，2010年日本肝病學(xué)會(huì)（JSH）提出“TACE 失敗/抵抗（TACE-failure/refractoriness）”一詞及初步概念，隨后韓國、歐洲學(xué)者也相繼闡述不同的“TACE 失敗/抵抗”概念（以下簡稱“抵抗”）［7-8］。2014 年，JSH-肝癌研究組（LCSGJ）修訂“抵抗”內(nèi)容并沿用至今［9］：①即使更換了化療藥物或重新評(píng)估供血?jiǎng)用}，連續(xù)2次及以上TACE治療后1～3個(gè)月行CT/MRI檢查顯示，肝內(nèi)靶病灶與上一次TACE術(shù)前相比仍有50%以上殘存活性或出現(xiàn)新病灶；②出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移或血管侵犯；③術(shù)后腫瘤指標(biāo)持續(xù)升高（即使有短暫下降）。目前，JSH-LCSGJ提出的“抵抗”概念受到一些學(xué)者贊同，并且在多項(xiàng)臨床研究設(shè)計(jì)中將其作為判定TACE失敗的依據(jù)［10-11］，甚至已被相關(guān)指南提及［2，12］。 然而，筆者認(rèn)為有關(guān)“抵抗”的定義存在著諸多模糊及矛盾之處。近期Kudo等［13］報(bào)道的TACTICS臨床試驗(yàn)研究結(jié)果進(jìn)一步加深了筆者對(duì)“抵抗”的質(zhì)疑，該作者在研究設(shè)計(jì)中引入“抵抗”作為停止TACE的依據(jù)，可是又反復(fù)強(qiáng)調(diào)：由于腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移/多中心起源是HCC生物學(xué)特性，TACE治療后肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)病灶不能判定為疾病進(jìn)展，且可繼續(xù)TACE治療。TACTICS研究創(chuàng)新性地認(rèn)為肝內(nèi)新發(fā)病灶不算疾病進(jìn)展，那么連續(xù)2次TACE后仍出現(xiàn)新發(fā)病灶卻作為“抵抗”的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)是否前后矛盾呢？在沒有充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下，我們無法在肯定“抵抗”的同時(shí)又接受“肝內(nèi)新發(fā)病灶不算疾病進(jìn)展”這一新的認(rèn)知。事實(shí)上，“抵抗”中的許多內(nèi)容均與臨床實(shí)際存在著差異，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，甚至連JSH都推薦其為“低等級(jí)（weak recommendation）”［2］。 因此，非常有必要厘清“抵抗”的相關(guān)概念，對(duì)其進(jìn)行更為全面且深入的研究。以下就從“抵抗”的三方面進(jìn)行分析解讀。

1 連續(xù)2次及以上TACE后影像學(xué)上腫瘤反應(yīng)不佳

“抵抗”認(rèn)為，即使更換了化療藥物或重新評(píng)估供血?jiǎng)用}，連續(xù)2次及以上TACE治療后1～3個(gè)月行CT/MRI檢查顯示肝內(nèi)靶病灶與上一次TACE術(shù)前相比仍有50%以上殘存活性或出現(xiàn)新病灶，即判定為治療失敗。這一論述對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義，但是概念闡述仍不夠清晰，甚至存在諸多爭議。筆者將其分解成以下四方面進(jìn)行詳細(xì)論述。

1.1 更換化療藥物

目前臨床上常用的幾類化療藥物對(duì)HCC療效并無顯著差異［14］，指南也未推薦哪種為一線化療藥物［2，12］，因此適時(shí)更換化療藥物似乎是合理的。 單中心回顧性研究表明，接受常規(guī)TACE治療的肝癌患者改用鉑類化合物作為表柔比星耐藥（療效不佳）后的二線治療，其3個(gè)月腫瘤客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR）為 11.8%［15］。 另一應(yīng)用載藥微球治療HCC回顧性報(bào)道中也證實(shí)順鉑對(duì)表柔比星抵抗患者的療效［16］。然而由于以上研究缺乏對(duì)照組，且證據(jù)等級(jí)較低，無法有力證明更換化療藥物的有效性。事實(shí)上在TACE治療中，化療藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用有限。首先是因?yàn)镠CC對(duì)化療藥物不敏感或容易耐藥［17］，加之腫瘤內(nèi)組織間液滲透壓較腫瘤血管內(nèi)壓高，栓塞后缺氧導(dǎo)致腫瘤化療抵抗能力變強(qiáng)；其次，化療藥物需嚴(yán)格依照腫瘤周期給藥且有規(guī)定療程，而目前臨床上多以“按需TACE”（ondemand TACE）方案為主［18］；最后，因?yàn)榛熕幘哂杏H水性，當(dāng)混有化療藥物的碘油乳劑注射至腫瘤血管后會(huì)快速進(jìn)入體循環(huán)，所以常規(guī)TACE認(rèn)為的腫瘤內(nèi)部存在高濃度化療藥，值得進(jìn)一步探索證實(shí)。目前meta分析及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究均未表明額外化療藥物會(huì)增加栓塞療效［14，19］。數(shù)十年來肝癌栓塞技術(shù)不斷發(fā)展，也說明TACE治療的研究重點(diǎn)不單在藥物應(yīng)用［18，20］。

1.2 重新評(píng)估供血?jiǎng)用}

典型肝癌一般是富血供腫瘤，依據(jù)其大小和位置可由多支肝內(nèi)動(dòng)脈供血，甚至局部由肝外動(dòng)脈供血，當(dāng)主要供血?jiǎng)用}栓塞后其隱藏的側(cè)支可開放，使得部分腫瘤存活［20］。因此，為使腫瘤完全栓塞，建議“每次TACE術(shù)前重新評(píng)估供血?jiǎng)用}”是非常合理的。

1.3 肝內(nèi)殘存靶病灶活性連續(xù)2次超過50%

有研究表明初始TACE靶腫瘤未完全壞死的患者接受第2次TACE后，仍有40%以上患者有明顯療效［21］，且首次TACE后病灶即明顯壞死的患者與需要2次栓塞才達(dá)到病灶明顯壞死的患者生存期無明顯差異，因此“評(píng)價(jià)TACE對(duì)靶腫瘤的療效應(yīng)至少在治療2次以后”［18］的建議，是比較合理的。無效的重復(fù)TACE不僅增加肝臟損傷，還可能造成機(jī)體免疫力進(jìn)一步下降及腫瘤組織表型改變（如肝-膽管細(xì)胞表型）， 從而引起腫瘤惡性度增加［22］。TACE術(shù)后肝內(nèi)殘存靶病灶測(cè)量，對(duì)于手術(shù)療效評(píng)估及后續(xù)治療方案制定是至關(guān)重要的，無論是改良實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）、肝癌療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECICL）還是歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（EASL）標(biāo)準(zhǔn)，均十分明確靶病灶單/雙徑測(cè)量及靶病灶個(gè)數(shù)。但JSH和“抵抗”均未明確推薦TACE術(shù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，使實(shí)際操作陷入困境——如何精確測(cè)量“殘存50%活性區(qū)域”以避免過度判斷“抵抗”？另外，HCC具有極高的異質(zhì)性［23］，不僅不同的結(jié)節(jié)存在極高的異質(zhì)性，同一腫瘤結(jié)節(jié)不同部位也存在極高的異質(zhì)性，這導(dǎo)致不同結(jié)節(jié)或同一結(jié)節(jié)不同部位對(duì)TACE會(huì)產(chǎn)生不同反應(yīng)。因此在評(píng)判“抵抗”與否時(shí)，是否也可能存在“一刀切”的武斷？

1.4 肝內(nèi)連續(xù)2次出現(xiàn)新發(fā)病灶

不可否認(rèn)，B期肝癌患者TACE術(shù)后出現(xiàn)新病灶很常見，因此很多學(xué)者認(rèn)為TACE引起的腫瘤細(xì)胞缺氧及細(xì)胞毒作用，會(huì)在短期內(nèi)引起酪氨酸激酶受體及細(xì)胞生長因子水平升高，這提高了腫瘤擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。眾所周知，肝癌多中心起源和肝內(nèi)高轉(zhuǎn)移率、高復(fù)發(fā)率是肝癌獨(dú)有的生物學(xué)特征［13，24］。HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是早期且很普遍的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接受外科切除或肝移植的早期肝癌患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率分別達(dá)到 40%和 10%［25-26］。 Okusaka 等［27］研究 149 例小肝癌（＜3 cm，單發(fā)病灶）患者術(shù)后病理標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)19%患者腫瘤結(jié)節(jié)邊緣均伴隨1～5 mm腫瘤衛(wèi)星灶。這些小衛(wèi)星灶難以靠影像檢查發(fā)現(xiàn)，且不能被定義為肝癌結(jié)節(jié)［1］。另一項(xiàng)對(duì)425例肝癌患者術(shù)后病理標(biāo)本（平均直徑50 mm）研究發(fā)現(xiàn)，51.3%腫瘤結(jié)節(jié)存在微血管侵犯，中低分化病灶占近90%［28］。腫瘤高負(fù)荷、癌細(xì)胞分化差、癌周圍轉(zhuǎn)移灶、腫瘤結(jié)節(jié)包膜缺失均為肝癌早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［25-26，29］。 中期肝癌患者本身并存以上高危因素，因此肝內(nèi)高復(fù)發(fā)率和高轉(zhuǎn)移率是必然的。此外，“按需TACE”治療肝內(nèi)新生病灶并未降低手術(shù)安全性和有效性。Kim等［8］回顧性分析264例接受“按需TACE”治療的肝癌患者肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展情況，隨訪期內(nèi)將肝內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)腫瘤或靶腫瘤總直徑增大 20%定義為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移定義為階段進(jìn)展（stage progression，SP）；患者隨訪期間 TACE治療平均 3次（1～13次），PD（-）SP（-）患者、PD（+）SP（-）患者生存期分別為36.6個(gè)月、35.8個(gè)月，沒有明顯差異，因此認(rèn)為重復(fù)TACE可有效地控制肝內(nèi)新發(fā)病灶。在BRISKTA［30］和 ORIENTAL［31］兩項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)照組和試驗(yàn)組均未將肝內(nèi)新發(fā)病灶作為停止TACE的依據(jù)，且對(duì)照組（僅按需TACE）仍顯示出對(duì)腫瘤良好的控制性。根據(jù)以上論述，新發(fā)腫瘤不應(yīng)判斷為TACE無效。

最后還需指出的是，該概念整體完全忽視了對(duì)腫瘤的縱向評(píng)價(jià)。TACE自問世以來扮演的均是局部治療且多為姑息治療的角色，若多次TACE后有效減輕了腫瘤負(fù)荷、降低了腫瘤分期，卻因?yàn)閭€(gè)別肝癌結(jié)節(jié)栓塞效果不佳，或因?yàn)樵谖粗委焻^(qū)域出現(xiàn)新發(fā)病灶而斷定TACE對(duì)整個(gè)肝臟的治療失敗，顯然是不合理的［7］。 近期肝癌降期（downstage）治療理念受到越來越多學(xué)者重視，TACE也被認(rèn)為是降期治療的重要方式之一［32］。

2 出現(xiàn)血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移

肝癌伴血管侵犯以門靜脈侵犯最為常見，發(fā)生率為10%～60%，自然病程僅2～6個(gè)月［33-34］。 目前對(duì)于伴血管侵犯的肝癌患者，不同指南推薦的治療方法存在一定差異，多數(shù)指南推薦靶向藥物作為一線治療手段，然而臨床實(shí)踐證明，單純應(yīng)用靶向藥物的療效并不理想［35］。BRIDGE全球肝癌調(diào)查發(fā)現(xiàn)，很多臨床醫(yī)師選擇TACE而非應(yīng)用靶向藥物作為晚期患者初始治療手段，以求盡快減輕腫瘤負(fù)荷［36］。無論是前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究還是meta分析結(jié)果均表明，TACE治療相比于保守治療，患者生存期明顯延長，且亞組分析表明TACE治療在門靜脈分支癌栓和主干癌栓中均有顯著效果［37-39］。多項(xiàng)回顧性研究證明TACE聯(lián)合索拉非尼治療門靜脈癌栓會(huì)使患者生存期顯著延長（11～18個(gè)月）［40-41］。 目前對(duì)于門靜脈癌栓有了更多治療方式選擇［33］，特別是放射性粒子（125I）治療具有非常良好的效果。但需要強(qiáng)調(diào)的是，這些患者整體療效的提高是建立在聯(lián)合TACE盡快控制肝內(nèi)病灶的基礎(chǔ)上。另外，對(duì)于癌栓累及肝靜脈和腔靜脈患者，TACE也顯示出良好效果［42］。

肝癌全身轉(zhuǎn)移并不意味著失去肝內(nèi)局部治療機(jī)會(huì)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)肝癌患者是死于肝內(nèi)病灶進(jìn)展或肝衰竭，鮮有腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致其他臟器衰竭的報(bào)道。因此，對(duì)肝內(nèi)原發(fā)病灶的控制極其重要［43］。雖然各項(xiàng)指南均將出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移定義為晚期肝癌，但實(shí)際上肝癌細(xì)胞全身播散可能是早期的。一項(xiàng)納入47例接受肝移植患者的臨床研究中，移植前后均可在外周血中檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞且伴有較高異質(zhì)性［44］。Choi等［45］回顧性分析355例伴肝外轉(zhuǎn)移和門靜脈侵犯患者，分別行TACE聯(lián)合索拉非尼、單純索拉非尼治療，結(jié)果提示聯(lián)合組、單純治療組中位疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）分別為 2.7 個(gè)月、2.1 個(gè)月（P=0.011），總生存期（overall survival，OS）分別為 8.9 個(gè)月、5.9 個(gè)月（P=0.009）；亞組分析表明聯(lián)合治療在肝功能Child-Pugh A級(jí)、伴肝外轉(zhuǎn)移及門靜脈侵犯患者中均有顯著療效。另一項(xiàng)回顧性研究中，對(duì)伴肝外轉(zhuǎn)移患者分別行TACE、索拉菲尼治療，中位 OS 分別為 8.2 個(gè)月、4.6 個(gè)月（P＜0.001），TACE組明顯獲益［46］。目前關(guān)于TACE治療晚期肝癌伴肝外轉(zhuǎn)移患者的報(bào)道多為回顧性研究，未來還需RCT研究進(jìn)一步證實(shí)TACE在部分晚期肝癌患者中的有效性和安全性。

3 術(shù)后腫瘤指標(biāo)持續(xù)升高（即使有短暫下降）

甲胎蛋白（AFP）是當(dāng)前肝癌診斷和療效監(jiān)測(cè)常用的重要指標(biāo)。TACE術(shù)后該指標(biāo)升高一般提示肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展甚至擴(kuò)散，是影響患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［47］。但是肝內(nèi)疾病進(jìn)展并不是TACE禁忌證，且腫瘤指標(biāo)變化也不能完全取代影像學(xué)檢查準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤反應(yīng)［1］。單個(gè)腫瘤指標(biāo)變化與腫瘤形態(tài)學(xué)變化的關(guān)系也不完全相符，甚至相悖［48］。另外，由于肝癌結(jié)節(jié)具有極高的異質(zhì)性，表達(dá)的腫瘤指標(biāo)水平不同，因此需要聯(lián)合其他標(biāo)志物如血清甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）、維生素K缺乏或拮抗誘導(dǎo)蛋白（protein induced by vitamin K absence or antagonist，PIVKAⅡ）共同評(píng)估療效。對(duì)于術(shù)后腫瘤指標(biāo)持續(xù)升高且發(fā)現(xiàn)有肝外轉(zhuǎn)移患者，尤其是年輕且腫瘤負(fù)荷不大患者，仍有從TACE中繼續(xù)獲益的可能［49］。

綜上所述，JSH-LCSGJ提出的“抵抗”概念存在一定局限性?！暗挚埂钡奶岢鍪菫榱嗽诎l(fā)揮TACE治療優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，盡可能減少因反復(fù)或無效TACE造成的肝功能損傷、機(jī)體免疫力下降等并發(fā)癥，從而提高患者療效，改善長期預(yù)后。如何準(zhǔn)確定義“抵抗”和完善其內(nèi)涵，仍需更加全面和深入的研究，唯此才能最大限度地發(fā)揮TACE優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步提高肝癌治療效果。