趙倩，關(guān)世奎，彭程

(解放軍聯(lián)勤保障部隊北戴河康復(fù)療養(yǎng)中心藥劑科，北戴河 066100)

1 病例介紹

患兒，女，9歲，體質(zhì)量20 kg，自述與乙型流感患兒密切接觸后，于2019年3月30日下午出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.2 ℃，自用小兒退熱栓，體溫未見明顯下降。2019年3月31日上午就診于我院內(nèi)科，體檢：體溫39.4 ℃，咳嗽，無痰，咽紅，扁桃體不大，既往有多次肺炎、支氣管炎住院史，先天性卵圓孔未閉行介入封堵術(shù)后4年，否認(rèn)食物、藥物過敏史，血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)4.01×109·L-1，淋巴細(xì)胞計數(shù)0.96×109·L-1，淋巴細(xì)胞比率23.9%；肺炎支原體抗體陽性1：160；外院鼻咽抽取物確診為乙型流感。使用磷酸奧司他韋顆粒(宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，商品名：可威，批號：0371903011，規(guī)格：每袋15 mg)45 mg，po，bid；同時使用阿奇霉素干混懸劑(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，商品名：維宏，批號：063180421，規(guī)格：每袋0.1 g)0.2 g，po，qd；布洛芬混懸液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，商品名：吉浩，批號：181224LB，規(guī)格：100 mL：2 g)7.5 mL，po，qd。用藥2 d后患兒逐漸出現(xiàn)吞咽時耳痛，并情緒激動易哭，耳痛時曾就診于耳科，電鏡檢查：耳道內(nèi)未見明顯異常，故未采取其他特殊處理措施。用藥3 d后，患兒已退熱，停用布洛芬混懸液。用藥5 d后(2019年4月5日)，抗病毒藥和抗支原體藥均達到療程，停用磷酸奧司他韋顆粒和阿奇霉素干混懸劑。第5天夜間患兒發(fā)生譫妄一次。停藥3 d后，患兒耳痛等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，未再發(fā)生譫妄。

2 討論

通過以下評價，判斷患兒發(fā)生耳痛、譫妄與服用磷酸奧司他韋的關(guān)聯(lián)性為很可能。①患兒服用磷酸奧司他韋2 d后逐漸出現(xiàn)以上癥狀，時間上合理，因為奧司他韋的半衰期為6～10 h，約5個半衰期后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，與48 h后出現(xiàn)不良反應(yīng)，時間相符；②耳痛和譫妄符合磷酸奧司他韋已知的不良反應(yīng)；③停藥3 d后，約7個半衰期，藥物作用完全消除，不良反應(yīng)逐漸消失；④未再次使用可疑藥品，也未再次出現(xiàn)不良反應(yīng)；⑤經(jīng)詢問，患兒既往支原體肺炎單獨使用阿奇霉素干混懸劑和布洛芬混懸液時，未曾出現(xiàn)類似癥狀，且阿奇霉素和布洛芬無以上不良反應(yīng)報道，所以判斷與并用藥品關(guān)系不大；患兒在已經(jīng)退熱后的服藥第5天夜間發(fā)生譫妄，此時病情已好轉(zhuǎn)，故判斷與病情進展無關(guān)；患兒服藥期間無其他治療，故判斷與其他治療措施無關(guān)。

查閱磷酸奧司他韋顆粒說明書，有耳痛、譫妄等不良反應(yīng)，但是國內(nèi)報道不多。筆者查到的有致老年女性精神異常[1]、兒童自我傷害[2]、小嬰兒頭部和肢體不自主抖動[3]等的報道。

奧司他韋是抗流感病毒的一線藥物，可使流感患者的病程縮短30%，病情嚴(yán)重程度減輕38%[4]，與未使用抗病毒藥物者相比，使用奧司他韋患者死亡風(fēng)險降低19%；若在發(fā)病48 h內(nèi)使用，病死率可降低50%(P=0.0001)[5]。

自2007年日本兩名青少年服用磷酸奧司他韋膠囊(達菲)墜樓死亡后，人們對磷酸奧司他韋的安全性極為關(guān)注。2007年6月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于修訂磷酸奧司他韋膠囊說明書的通知》要求：該品說明書[注意事項]項下增加以下內(nèi)容：自磷酸奧司他韋上市后，陸續(xù)收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關(guān)性還不清楚[6]。2008年4月原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《藥物警戒快訊》，稱羅氏制藥公司修改達菲說明書，在“精神方面的不良事件”為副標(biāo)題的信息和用藥指南加入“藥品上市后報告顯示，在服用達菲的流感患者中出現(xiàn)神經(jīng)錯亂、行為異常而導(dǎo)致傷害的不良反應(yīng)，以及一些致命的病例[7]。我國對該藥品的不良反應(yīng)報道主要是胃腸道癥狀、咳嗽、支氣管炎，疲勞及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(頭痛、失眠、眩暈)，曾有抽搐和精神障礙的報道，但不能確定與藥物的因果關(guān)系[8]。使用該藥物治療期間，應(yīng)對患者的精神錯亂、自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監(jiān)測，預(yù)防不良事件的發(fā)生。