胡 雷 張 瑞 毛 露 Dirk Hermann 陳艾東，

1 貴州省貴陽(yáng)市婦幼保健院 550003； 2 南京醫(yī)科大學(xué)； 3 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院； 4 西德腫瘤研究中心

程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)途徑干預(yù)，因其在實(shí)體腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中取得令人鼓舞的療效而獲得2018年生理學(xué)和醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)， PD-1抑制劑是第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的組織和組織學(xué)不可知的藥物類別。淋巴瘤是一組異質(zhì)性惡性腫瘤，在美國(guó)年發(fā)病率在80 000～136 000之間[1-2]。盡管它們?cè)诹馨徒M織中有共同的起源，但淋巴瘤的臨床過(guò)程和快速侵襲性方面，差異很大[3]。盡管與實(shí)體瘤相比，許多形式的非霍奇金淋巴瘤預(yù)后良好，但侵襲性亞型治療效果不好，許多患者經(jīng)歷復(fù)發(fā)，對(duì)挽救性化療的反應(yīng)往往很差，最終死于此階段。PD-1抑制劑最初作為實(shí)體瘤的治療出現(xiàn)，然而，很多證據(jù)表明其對(duì)包括非霍奇金淋巴瘤在內(nèi)的多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤有效[4-5]。本文系統(tǒng)闡述PD-1抑制劑對(duì)各種類型非霍奇金淋巴瘤的療效和不良反應(yīng)，綜合評(píng)判這些藥物在非霍奇金淋巴瘤治療中的作用，為臨床治療提供參考。

1 PD-1抑制劑的抗腫瘤作用

PD-1在調(diào)節(jié)針對(duì)感染和惡性腫瘤的免疫應(yīng)答中起重要作用。在急性病毒感染期間，幼稚抗原特異性CD8+T細(xì)胞被激活，增殖并分化成效應(yīng)CD8+T細(xì)胞，一旦感染被清除，其中大部分都會(huì)發(fā)生凋亡，盡管有些變成記憶細(xì)胞[6]。然而，在慢性感染中，T細(xì)胞失去了效應(yīng)功能。重要的是，這些耗竭的T細(xì)胞過(guò)表達(dá)PD-1，PD-1阻斷抗體可以恢復(fù)效應(yīng)功能[7]。類似于慢性感染，各種類型的人類癌癥使用PD-1來(lái)逃避免疫系統(tǒng)，并阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，導(dǎo)致以T細(xì)胞依賴性方式降低的免疫逃逸[8]。靶向該途徑的單克隆抗體現(xiàn)已被批準(zhǔn)用于治療多種惡性腫瘤。

2 PD-1作為非霍奇金淋巴瘤治療新靶點(diǎn)

2.1 慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(CLL/SLL) CLL細(xì)胞表達(dá)PD-1和PD-L1，臨床前數(shù)據(jù)顯示PD-1/PD-L1與抗PD-L1抗體相互作用的阻斷使免疫效應(yīng)功能正?；⒆柚剐∈竽Ｐ椭械腃LL發(fā)展[9]，為臨床研究奠定了基礎(chǔ)。 Pembrolizumab對(duì)25名患有復(fù)發(fā)或難治性CLL的受試者進(jìn)行了2期臨床試驗(yàn)，其中包括9名患有Richter轉(zhuǎn)化(RT)的受試者。在RT患者中，有1例CR(11%)，3例PR(33%)，3例病情穩(wěn)定(33%)，2例患有進(jìn)展性疾病，總有效率(ORR)為44%[10]。

2.2 濾泡性淋巴瘤(FL) 已報(bào)道在濾泡性淋巴瘤中對(duì)PD-1靶向治療的反應(yīng)，nivolumab治療復(fù)發(fā)或難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1期研究，包括10例復(fù)發(fā)性FL患者，這些患者接受過(guò)三次治療的中位數(shù)。 ORR為40%(4/10)[11]。 2期Checkmate-140試驗(yàn)，將尋求證實(shí)nivolumab單藥治療對(duì)于CD20抗體和烷化劑(NCT02038946)失敗的FL患者的療效。其他正在進(jìn)行的研究將評(píng)估新診斷和復(fù)發(fā)FL中的nivolumab組合。pembrolizumab聯(lián)合利妥昔單抗的2期研究的初步結(jié)果也顯示出有希望的結(jié)果(NCT02446457)。 27名患者中，15名患者的中期分析顯示ORR為80%，CR率為60%。在患有復(fù)發(fā)或難治性FL或DLBCL的患者的1期試驗(yàn)中，研究了PD-L1抑制劑atezolizumab與obinutuzumab的組合療法。3名FL患者的初步結(jié)果顯示1例PR(33%)[12]。 FL正在進(jìn)行2期擴(kuò)增隊(duì)列研究(NCT02631577)。

2.3 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)和其他B細(xì)胞NHL 初步試驗(yàn)顯示PD-1抑制劑對(duì)DLBCL的療效有限。 11例患有復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的患者被納入nivolumab單藥治療的1期研究，以及10名患有其他B細(xì)胞淋巴瘤的患者。在DLBCL患者中，ORR為36%。第二組患者接受nivolumab與抗-CTLA-4抗體ipilimumab的組合，包括15名患有B細(xì)胞NHL的患者(10 DLBCL，5FL)。觀察到三個(gè)部分反應(yīng)(20%)。正在進(jìn)行的進(jìn)一步研究包括CheckMate[13]，該研究已招募了161名患有復(fù)發(fā)或難治性DLBCL的患者接受nivolumab單藥治療。評(píng)估nivolumab與化學(xué)療法或其他新型靶向療法組合的1期和2期研究也在進(jìn)行中。有趣的是，最近的研究表明DLBCL患者PD-L1的差異表達(dá)。與EBV相關(guān)或具有活化B細(xì)胞(ABC)表型的區(qū)域的腫瘤，具有比其對(duì)應(yīng)物更高的PD-L1表達(dá)。還顯示DLBCL中的PD-L1表達(dá)與較差的總體存活率相關(guān)，表明PD-L1表達(dá)是不良的預(yù)后標(biāo)志物。然而，這些觀察結(jié)果發(fā)生在未接受PD-1抑制劑治療的患者身上。因此，這些患者的結(jié)果是否隨著針對(duì)PD-1的藥物引入其治療方案而改變，仍有待觀察[12-13]。

2.4 T細(xì)胞淋巴瘤 T細(xì)胞淋巴瘤(TCLs)占所有NHL的15%，但由于其侵襲性過(guò)程，頻繁的復(fù)發(fā)和有限的靶向選擇，預(yù)后明顯更差。對(duì)一線化療的總體反應(yīng)率通常在50%的范圍內(nèi)，復(fù)發(fā)作為經(jīng)驗(yàn)法則。與其B細(xì)胞對(duì)應(yīng)物一樣，TCL可能與EBV相關(guān)，并且許多過(guò)表達(dá)PD-1107-109。鑒于PD-1和PD-L1均可在T細(xì)胞表面表達(dá)，靶向PD-1途徑在該組淋巴瘤治療中很有開(kāi)發(fā)潛力。共有23例患有復(fù)發(fā)/難治性TCL的患者被納入血液系統(tǒng)惡性腫瘤中nivolumab的1期研究：13例蕈樣真菌病(MF)、5例外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)、2例Sezary綜合征、3例其他非CTCL(皮膚T細(xì)胞淋巴瘤)， 87%的患者接受過(guò)2次或更多次治療。這組患有TCL的患者的ORR為17%，MF患者中有2例PR(15%)，PTCL患者中有2例PR(40%)。在24例復(fù)發(fā)/難治性MF和Sezary綜合征患者中，pembrolizumab的2期研究的初步結(jié)果顯示，1例CR和8例PR的ORR為38%。 6例患者的皮膚病改善率達(dá)到90%或更高，但有6例患有Sezary綜合征的患者，治療后出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的光敏性皮炎[13-14]。在侵襲性TCL中研究了PD-1抑制劑，包括NK/T細(xì)胞淋巴瘤和HTLV相關(guān)的T細(xì)胞白血病/淋巴瘤。有希望的是，回顧性病例系列的7例復(fù)發(fā)或難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者接受pembrolizumab治療，治療7個(gè)周期后報(bào)告為100%ORR。 nivolumab在復(fù)發(fā)/難治性PTCL和HTLV相關(guān)T細(xì)胞白血病/淋巴瘤中的2期研究正在進(jìn)行中。 PD-L1抑制劑durvalumab和avelumab也在TCL中進(jìn)行研究，作為單一藥劑和與現(xiàn)有治療組合[15]。

3 PD-1治療的不良反應(yīng)

腫瘤學(xué)領(lǐng)域的綜合經(jīng)驗(yàn)表明，靶向PD-1或PD-L1的單克隆抗體具有良好的耐受性。實(shí)體瘤中已知的不良事件概況在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中也是一致的，包括自身免疫介導(dǎo)的甲狀腺功能減退癥、發(fā)熱、皮疹、腹瀉和中性粒細(xì)胞減少。報(bào)告的最常見(jiàn)不良事件是皮疹和胃腸道癥狀，影響19%～26%的患者。偶爾，患者可能有更嚴(yán)重的副作用，如自身免疫性心肌炎、肺炎、結(jié)腸炎、肝炎和垂體炎，盡管這些尚未在非霍奇金淋巴瘤中報(bào)道，可能是由于到目前為止治療的患者數(shù)量有限[15]。用PD-1拮抗劑作為單一療法治療的患者中有6%發(fā)生3/4級(jí)不良事件。然而，當(dāng)PD-1拮抗劑與CTLA-4拮抗劑ipilimumab[16]聯(lián)合使用時(shí)，不良事件的發(fā)生率顯著增加。大多數(shù)不良事件發(fā)生在治療的前12～14周，盡管它們可以在任何時(shí)間發(fā)生。除內(nèi)分泌病外，大多數(shù)報(bào)道的事件均在5周內(nèi)消退。

在移植環(huán)境中，已報(bào)道在異基因干細(xì)胞移植之前或之后接受PD-1抑制劑的患者中移植物抗宿主病(GVHD)的發(fā)生率增加[17]。對(duì)31例在異基因干細(xì)胞移植后接受PD-1抑制劑的患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17例(55%)發(fā)生了治療后出現(xiàn)的GVHD，其中9例為3/4級(jí)急性或嚴(yán)重慢性GVHD。這些患者中只有2例完全對(duì)GVHD治療有反應(yīng)，大多數(shù)患者需要多次全身治療GVHD。鑒于干細(xì)胞移植是經(jīng)常用于治療淋巴瘤的治療方式，這尤其令人擔(dān)憂。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定PD-1抑制劑在骨髓移植環(huán)境中的最佳時(shí)機(jī)和用途，以及與使用PD-1抑制劑相關(guān)的GVHD的最佳管理。

4 結(jié)論和展望

PD-1抑制劑代表了淋巴瘤和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一大進(jìn)步。雖然初始反應(yīng)率令人印象深刻，但單一藥物PD-1抑制的功效在每種淋巴瘤亞型之間廣泛不同，并且缺乏預(yù)測(cè)反應(yīng)或抗性的可靠生物標(biāo)志物。在最初的小試驗(yàn)中，侵襲性淋巴瘤如PTL、PCNSL和NK/T細(xì)胞淋巴瘤的高反應(yīng)肯定值得進(jìn)一步研究。然而，廣泛抑制PD-1途徑無(wú)法治愈大多數(shù)非霍奇金淋巴瘤患者。目前正在研究針對(duì)其他免疫檢查點(diǎn)和激活劑的藥物。例如，藥物靶向NK細(xì)胞上的殺傷免疫球蛋白受體(kir)，即所謂的“NK-檢查點(diǎn)抑制劑”[18-19]。另外，Toll樣受體激動(dòng)劑和樹(shù)突細(xì)胞疫苗試圖改善腫瘤抗原的呈遞，以增加T細(xì)胞和B細(xì)胞免疫應(yīng)答的幅度和特異性。正在進(jìn)行臨床前研究，使用腫瘤特異性蛋白質(zhì)作為合成肽疫苗與檢查點(diǎn)阻斷相結(jié)合，允許通過(guò)抗PD-1療法增強(qiáng)個(gè)性化癌癥特異性疫苗[19-21]。當(dāng)然任何癌癥治療的目標(biāo)都是治愈，PD-1拮抗劑是否有顯著的治愈率，還有待大樣本和多中心的系統(tǒng)觀察。