潘美紅 胡 云 左建宏

1 南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南省衡陽(yáng)市 421001； 2 南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤所

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，病死率居女性生殖道惡性腫瘤的首位。2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，中國(guó)衛(wèi)計(jì)委2009—2011年3年統(tǒng)計(jì)顯示，卵巢癌的發(fā)病率52.1%，死亡率22.5%[1]，死亡率之高，這可能與發(fā)病隱匿，早期無(wú)明顯癥狀，卵巢癌種類(lèi)多，易腹腔種植轉(zhuǎn)移，卵巢癌對(duì)放療及化療不敏感，特別是復(fù)發(fā)及鉑類(lèi)耐藥患者相關(guān)。目前，在卵巢癌復(fù)發(fā)及鉑類(lèi)耐藥患者的治療上仍沒(méi)有好的治療方法。卵巢癌鉑類(lèi)敏感患者采用鉑類(lèi)+紫杉醇治療方案，鉑類(lèi)耐藥患者則采用脂質(zhì)體阿霉素、吉西他濱、拓?fù)涮婵档葐嗡幈M量延長(zhǎng)無(wú)鉑治療期，繼而再采用含鉑化療方案。上皮性卵巢癌公認(rèn)的三大發(fā)病機(jī)制是：高促性腺激素理論、“二元論”和干細(xì)胞假說(shuō)，上皮性卵巢癌的發(fā)病機(jī)制目前仍無(wú)定論，三大學(xué)說(shuō)之間互不矛盾、相輔相成[2]。只有從病因?qū)W角度徹底認(rèn)清上皮性卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，才有望實(shí)現(xiàn)上皮性卵巢癌的早期診斷和有效治療。

隨著對(duì)卵巢癌機(jī)制的研究不斷地深入，分子靶向治療新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)及靶向治療藥物研究逐步取得新的進(jìn)展，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性殺傷，最大限度地保護(hù)正常組織，從而將不良反應(yīng)最小化。在各個(gè)系統(tǒng)的腫瘤治療中，已有多種靶向治療藥物在臨床治療中取得了顯著的療效，例如伊馬替尼用于治療胃腸道間質(zhì)瘤，貝伐單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療用藥，索拉非尼治療晚期肝癌等。分子靶向治療在乳腺癌及肺癌有顯著的療效，但是，在卵巢癌的治療中，分子靶向治療起步晚且發(fā)展緩慢。近年來(lái)隨著卵巢癌的研究投入加大，卵巢癌靶向治療取得了許多的成果。臨床數(shù)據(jù)表明，分子靶向治療將成為卵巢癌治療中的一種重要手段，特別是在鉑類(lèi)耐藥及復(fù)發(fā)卵巢癌患者治療中有顯著的療效優(yōu)勢(shì)。本文回顧卵巢癌靶向治療藥物的研究進(jìn)展，進(jìn)行綜述分子靶向藥物在卵巢癌治療的前景。

1 抗血管生成藥物

血管生成，即血管的發(fā)育和生長(zhǎng)，不同的血管生長(zhǎng)機(jī)制分別是出芽和套疊式血管生成、血管擬態(tài)和血液可通過(guò)血管選定。血管生成失調(diào)可能導(dǎo)致多種血管生成疾病，并導(dǎo)致實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。在血管生成轉(zhuǎn)換過(guò)程中，促血管生成因子占主導(dǎo)地位，腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移依賴(lài)于腫瘤新生血管的形成，VEGF家族由VEGF(VEGF-A、VEGF-C、VEGF-B、VEGF-D和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子PLGF)組成。VEGF受體家族由三種蛋白質(zhì)—酪氨酸激酶組成[3]。目前，控制腫瘤血管生成最常用的方法是阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)通路。臨床前研究的結(jié)果表明，VEGF阻滯劑在各種類(lèi)型的人類(lèi)癌癥中具有顯著的治療效果，在腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)過(guò)程中起重要作用。

腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移依賴(lài)于腫瘤新生血管的形成，VEGF是能促進(jìn)血管生成的主要因子，腫瘤細(xì)胞增加VEGF的分泌，進(jìn)而增加血管的生成，增加血管的通透性，對(duì)實(shí)現(xiàn)腫瘤無(wú)限增長(zhǎng)起了十分重要的作用。貝伐單抗是一種重組人源化單克隆IgGI抗體，含有人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源抗體互補(bǔ)的決定區(qū)，能夠選擇性與VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性，從而阻斷VEGF介導(dǎo)的腫瘤血管生成路徑抑制血管生成，起到延緩腫瘤生長(zhǎng)的作用[4]。

ICON7研究證明[5]，在標(biāo)準(zhǔn)化療中添加貝伐珠單抗可以提高卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存率，在疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的患者中效果最好，BEV聯(lián)合卡鉑+紫杉醇組總的生存期(OS)延長(zhǎng)4.8個(gè)月。貝伐珠單抗+標(biāo)準(zhǔn)化療延遲新診斷和復(fù)發(fā)性O(shè)C的進(jìn)展，提高新診斷OC的生存率，延長(zhǎng)患者的PFS。Stockler等[6]對(duì)361名鉑類(lèi)耐藥患者進(jìn)行Ⅲ期實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)證實(shí)，貝伐單抗可延長(zhǎng)鉑類(lèi)敏感，延長(zhǎng)鉑類(lèi)耐藥及復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的PFS。因此，貝伐珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療對(duì)晚期卵巢癌、鉑類(lèi)耐藥及復(fù)發(fā)性的卵巢癌有重要的意義。

2 表皮生長(zhǎng)因子抗體抑制劑

人表皮生長(zhǎng)因子受體(Human epidermal growth factor receptor,EGFR)是一個(gè)巨大的跨膜糖蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量約為180×103，具有配體誘導(dǎo)的酪氨酸蛋白激酶的活性，它是ErbB這個(gè)保守的受體家族的一個(gè)成員，這個(gè)家族其他成員有HER2/Neu/ErbB2、HER3/ErbB3、HER4/ErbB4。EGFR廣泛分布在許多正常和惡性上皮細(xì)胞中，其過(guò)度表達(dá)和自我激活可能與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，參與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成等。目前主要用于各種上皮性惡性腫瘤的研究，如頭頸部鱗癌、肺癌、乳腺癌及膀胱癌等。目前研究較多的是EGFR(HER1/ErbB1)和HER2兩個(gè)靶點(diǎn)。其中運(yùn)用于臨床研究的EGFR抑制劑有單克隆抗體(Monochonal antibody,mAb)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosince kinase inhibitor,TKI)兩種。

2.1 抗EGFR(HER1/ErbB1)藥物 在正常的卵巢上皮細(xì)胞中，EGFR呈低表達(dá)，但35%～70%的卵巢癌有HER1/EGFR的過(guò)度表達(dá)，并通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)通路使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)失控。EGFR表達(dá)量與卵巢癌的預(yù)后不良呈正相關(guān)，卵巢癌的發(fā)展和鉑類(lèi)耐藥中EGFR的配體起重要作用。

厄洛替尼(Erlotinib)是較早期研究的抗EGFR一類(lèi)小分子酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitor，TKI)，它除了抑制HER的胞內(nèi)域，從而阻斷信號(hào)的傳達(dá)細(xì)胞周期外，還受細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)激酶的調(diào)控，酪氨酸激酶抑制劑對(duì)細(xì)胞周期的作用點(diǎn)在G1-S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及促進(jìn)其凋亡，還有可增加化療、放療的療效。Hirte 等Ⅱ期研究表明厄洛替尼與卡鉑聯(lián)合應(yīng)用對(duì)鉑敏感的患者有效，但對(duì)鉑耐藥的患者無(wú)效，在鉑類(lèi)耐藥卵巢癌患者中客觀緩解率(ORR)7%[7]。Despierre 等研究者在納入835例卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究表明，EGFR拷貝數(shù)狀態(tài)與PFS和OS具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)性。EGFR表達(dá)陽(yáng)性的患者OS(46.1個(gè)月)較EGFR表達(dá)陰性的患者(67.0個(gè)月)更差(HR: 1.56;95%CI 1.01～2.40;P=0.044)。中位PFS為EGFR FISH陽(yáng)性患者9.6個(gè)月，EGFR FISH陰性患者16.1個(gè)月(HR:1.57;95%CI 1.11～2.22;P=0.010)。提示EGFR拷貝數(shù)的增加與較短的OS和PFS相關(guān)[8]。

吉非替尼(Gefitinib)也是抗EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。Pautier等研究者納入68例患者(26例耐藥/難治性和42例敏感)。耐藥/難治性疾病的ORR和疾病控制率分別為19.2%和69.2%，敏感疾病的ORR和疾病控制率分別為61.9%和81.0%。耐受性/難治性疾病的中位進(jìn)展時(shí)間和總體中位存活時(shí)間分別為6.1和16.9個(gè)月和9.2/25.7個(gè)月。表明吉非替尼與紫杉醇和卡鉑聯(lián)合使用，臨床療效顯著，但增加了血液學(xué)疾病風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2.2 抗HER2藥物 曲妥珠單抗(Trastuzamab,Herceptin)是一類(lèi)HER2特異性單克隆抗體。在HER2/neu陽(yáng)性乳腺癌患者治療中，療效顯著并且已批準(zhǔn)。但是在卵巢癌的治療中療效不顯著。Jhaveri等在曲妥珠單抗聯(lián)合鹽酸阿韋斯比霉素治療難治性HER2陽(yáng)性卵巢癌患者是安全且可耐受的，存在抗腫瘤療效[10]。

帕妥珠單抗(Pertuzumab)是一類(lèi)HER2特異性單克隆抗體。在her2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅱ期試驗(yàn)中，當(dāng)帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)合使用時(shí)顯示出了很好的療效，目前正在進(jìn)行Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)。但帕妥珠單抗在復(fù)發(fā)性卵巢癌評(píng)估中與鉑敏感和鉑耐藥疾病聯(lián)合化療時(shí)療效有限。Pautier等在抗鉑卵巢癌中，在低腫瘤HER3信使RNA表達(dá)的亞組中，結(jié)果顯示Popotecan-Pertuzumab無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為4.1個(gè)月(95%置信區(qū)間1.9～6.1)，紫杉醇-Pertuzumab無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為4.2個(gè)月(95%置信區(qū)間3.5～6.0)。在吉西他濱中加入Pertuzumab可以提高無(wú)進(jìn)展生存率[10]。HER3較低水平可能意味著可能受益于Pertuzumab的亞組患者。

3 聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑

在所有高級(jí)別漿液性卵巢癌(HGSOC)中，有多達(dá)50%的卵巢癌患者缺乏同源重組(HR)DNA修復(fù)途徑，即BRCA1/2突變。同源重組(HR)DNA修復(fù)涉及修復(fù)DNA雙鏈斷裂和功能，以限制遺傳不穩(wěn)定性，增加DNA的突變。(HR)DNA修復(fù)是雙股斷裂(DSB)后DNA高保真修復(fù)的關(guān)鍵。PARP選擇性的促進(jìn)HR缺陷(BRCA1/2突變)癌細(xì)胞的殺傷，抑制DNA替代修復(fù)途徑。在PARP抑制的作用下，缺乏功能的HR修復(fù)通路導(dǎo)致不可修復(fù)的單鏈斷裂、復(fù)制叉停頓、DNA(DSBs)積累和災(zāi)難性的有絲分裂失敗，殺死腫瘤細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤作用[11]。

目前，全球上市的PARP抑制劑包括奧拉帕利(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)和尼拉帕尼(Niraparib)3種。奧拉帕利最早在歐盟批準(zhǔn)上市，在2014年分別被歐洲和美國(guó)用于化療后BRCA突變鉑類(lèi)敏感和晚期復(fù)發(fā)的卵巢癌。Lheureux等[12]的研究表明，奧拉帕尼維持治療提高了高級(jí)別漿液性卵巢癌(HGSOC)患者的無(wú)進(jìn)展生存率，尤其是那些BRCA1/2突變的患者。BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者在進(jìn)行以鉑為基礎(chǔ)的化療后接受奧拉帕尼維持單藥治療，總體生存率更長(zhǎng)[13]。奧拉帕尼片維持治療對(duì)鉑敏感、復(fù)發(fā)卵巢癌和BRCA1/2突變患者無(wú)進(jìn)展生存率有顯著改善，對(duì)生活質(zhì)量無(wú)不利影響。除貧血外，奧拉帕尼的毒性較低且易于控制。

瑞卡帕尼(Rucaparib) 是一種口服的小分子PARP抑制劑。在美國(guó)，它第一次批準(zhǔn)作為一種單一療法，用于治療已接受兩次或多次化療的惡性BRCA突變(生殖系和/或體系)相關(guān)晚期卵巢癌患者。Coleman等[14]在一項(xiàng)納入564名卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，BRCA突變癌患者無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為16.6個(gè)月VS 5.4個(gè)月, (危險(xiǎn)比=0.23，P<0.000 1)。同源重組缺陷癌患者分別為13.6個(gè)月和5.4個(gè)月。在所有主要分析組中，Rucaparib顯著提高了鉑敏感卵巢癌患者的無(wú)進(jìn)展生存率，這些患者對(duì)基于鉑的化療有反應(yīng)。ARIEL3提供了進(jìn)一步的證據(jù)，證明在維持治療中使用多聚(adp-核糖)聚合酶抑制劑與安慰劑相比，可以被認(rèn)為是治療對(duì)鉑敏感卵巢癌患者的一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)。

尼拉帕尼(Niraparib)是一種PARP1/2抑制劑。臨床治療鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌其療效理想。Mirza等[15]在一項(xiàng)納入553名卵巢癌患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，結(jié)論指出，在鉑敏感、復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，無(wú)論是否存在gBRCA突變或HRD狀態(tài)，無(wú)論是否存在中度骨髓毒性，接受Niraparib治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期均明顯長(zhǎng)于安慰劑治療的患者。

4 免疫制劑

卵巢癌是免疫源性腫瘤，有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的卵巢癌患者與無(wú)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)者相比，5年生存率有明顯的改善，免疫系統(tǒng)在惡性腫瘤細(xì)胞中意義重大。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤免疫逃逸中免疫檢查點(diǎn)發(fā)揮著重要作用。以免疫檢查點(diǎn)分子細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、程序性死亡受體-1(PD-1)以及其配體程序性死亡配體-l(PD-L1)為靶點(diǎn)的抑制劑已被逐漸運(yùn)用到卵巢癌的治療中。

Ipilimumab是一種完全針對(duì)CTLA-4的人免疫球蛋白G1(IgG1)抗體，2011年美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)使用Ipilimumab治療晚期轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。Hodi等研究者通過(guò)兩步研究，第一步將Ipilimumab注射到11名之前接種過(guò)粒細(xì)胞—巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)改良輻照自體腫瘤細(xì)胞(如GVAX)的Ⅳ期卵巢癌患者。第二步其中的9名患者中有1人獲得了持久的疾病控制(超過(guò)4年)，3名患者獲得了疾病穩(wěn)定[15]。Tremelimumab是另一種進(jìn)展較晚的針對(duì)CTLA-4的人免疫球蛋白G2(IgG2)抗體，目前還沒(méi)有針對(duì)卵巢癌的臨床證據(jù)，但一些研究仍在進(jìn)行中。Nivolumab是第一個(gè)在卵巢癌中測(cè)試的抗PD-1，一種完全人源性的IgG4，可以防止PD-1與其配體之間的結(jié)合。

5 結(jié)語(yǔ)

卵巢癌靶向治療前景廣闊，越來(lái)越多的研究對(duì)卵巢癌發(fā)病、耐藥等分子機(jī)制進(jìn)行了詳盡的闡釋?zhuān)泊嬖谠S多尚未解決的問(wèn)題。目前的臨床試驗(yàn)僅證實(shí)了少數(shù)藥物有效，靶向偶聯(lián)藥物遞藥系統(tǒng)從給藥到發(fā)揮藥效的整個(gè)體內(nèi)過(guò)程面臨多重屏障，絕大部分研究均只致力于解決其中一種或幾種屏障。而腫瘤靶向治療的最終實(shí)現(xiàn)需要同時(shí)解決遞藥過(guò)程中所遇到的所有屏障。但是，這并不能阻擋卵巢癌靶向治療的研究和發(fā)展步伐。靶向治療在減少藥物對(duì)身體正常組織的毒副作用的同時(shí)，也增加了藥物對(duì)腫瘤組織產(chǎn)生更強(qiáng)的殺傷力。區(qū)別于傳統(tǒng)化療，分子靶向藥物治療的優(yōu)勢(shì)不在于提高ORR，而是基于其對(duì)正常組織的良好保護(hù)性，在長(zhǎng)期使用中實(shí)現(xiàn)PFS和OS的延長(zhǎng)。除新藥開(kāi)發(fā)外，在已有的臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行回顧性分析，通過(guò)不斷尋找合適的生物標(biāo)志物，將分子靶向藥物應(yīng)用于臨床使患者獲益最佳將具有重要臨床意義，在此基礎(chǔ)上可實(shí)現(xiàn)卵巢癌的個(gè)體化治療，這是目前研究欠缺之處，也是未來(lái)分子靶向治療的重要發(fā)展方向。