陳麗，呂江濤，郝麗娟

(重慶市婦幼保健院生殖內(nèi)分泌科，重慶 401147)

一、病歷資料

患者，22歲女性，因“停經(jīng)15+6周，惡心、嘔吐1+月，加重伴頭暈、乏力8 d”為主訴入院，門診查尿酮體：3+，考慮妊娠劇吐，于2019年2月20日10時(shí)30分收入我科。末次月經(jīng)：2018年11月1日。本次為初次妊娠，否認(rèn)甲亢及其他基礎(chǔ)疾病病史，孕前基礎(chǔ)體重59 kg，孕6周出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐等早孕反應(yīng)。檢查甲狀腺功能、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)及甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)，均正常；人絨毛膜促性腺激素(HCG)>225 000 U/L。心電圖結(jié)果：心率90次/min，竇性心律不齊。1+月(孕9+周左右)前出現(xiàn)明顯惡心、嘔吐，進(jìn)食差，尿量及體重?zé)o明顯改變，無(wú)發(fā)熱、心慌、頭暈、乏力、腹痛、腹脹、腹瀉、陰道流血、肛門墜脹等不適，門診予以口服營(yíng)養(yǎng)液等對(duì)癥支持治療。8 d前惡心、嘔吐加重，進(jìn)食即吐，伴心慌、頭暈、乏力，無(wú)多汗、胸悶、氣促、呼吸困難、腹瀉等。體重迅速減輕4 kg左右。入我科后予以補(bǔ)充水電解質(zhì)，維生素B6及甲氧氯普胺(山西汾河制藥)止吐等對(duì)癥支持治療，經(jīng)積極補(bǔ)液治療后，患者嘔吐、乏力、心慌等癥狀無(wú)明顯改善，心率仍波動(dòng)在130次/min左右。

入院查體：體溫36.3℃，脈搏140次/min，呼吸20次/min，血壓98/70 mmHg。雙眼不突，手指無(wú)顫動(dòng)，雙側(cè)甲狀腺無(wú)腫大。

入院查血常規(guī)：白細(xì)胞9.3×109個(gè)/L、血小板334×109個(gè)/L↑、血紅蛋白129 g/L、紅細(xì)胞比積34.9%、中性粒細(xì)胞百分率84.5%↑；凝血功能：血漿纖維蛋白原測(cè)定7.2 g/L↑、D-二聚體0.81 mg/L、纖維蛋白原當(dāng)量(FEU)↑；肝腎功及電解質(zhì)：白蛋白38 g/L↓(正常值40～55 g/L)、總膽紅素49.1 μmol/L↑(正常值0～23 μmol/L)、直接膽紅素32.5 μmol/L↑(正常值0～6.8 μmol/L)、總膽汁酸17 μmol/L↑(正常值0～10 μmol/L)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶753 U/L↑(正常值7～40 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶473 U/L↑(正常值13～35 U/L)、肌酐127 μmol/L↑(正常值41～73 μmol/L)、鉀2 mmol/L↓(正常值3.5～5.3 mmol/L)、鈉124 mmol/L↓(正常值137～147 mmol/L)、氯67 mmol/L↓(正常值99～110 mmol/L)、二氧化碳39 mmol/L↑(正常值23～29 mmol/L)；隨機(jī)血糖：9.1 mmol/L；甲狀腺功能(甲功)：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)16.56 pmol/L↑(正常值2.63～5.71 pmol/L)、FT4 50.61 pmol/L↑(正常值9.74～17.15 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH)0 mU/L↓(正常值0.27～3.80 mU/L)、TPOAb體及TGAb均陰性；肝炎標(biāo)志物均陰性。心電圖：竇性心動(dòng)過(guò)速(心率126次/min)，QTc延長(zhǎng)；心臟彩超：每搏輸出量降低，每分輸出量正常；心率增快；左室順應(yīng)性降低。肝膽超聲提示：泥沙樣結(jié)石可能，無(wú)明顯膽管梗阻、膽管擴(kuò)張表現(xiàn)。

根據(jù)上述甲功、肝腎功、電解質(zhì)結(jié)果，考慮嚴(yán)重肝功能受損、電解質(zhì)紊亂及甲功異常，請(qǐng)ICU醫(yī)師會(huì)診后考慮“重癥妊娠相關(guān)甲亢伴嚴(yán)重肝損害及電解質(zhì)紊亂”，立即轉(zhuǎn)入ICU治療。抗甲亢治療，每4 h口服丙硫氧嘧啶(精華制藥)200 mg；控制心率，口服美托洛爾(四川瑞康制藥)25 mg，每日3次；對(duì)癥處理，靜脈輸注多烯磷脂酰膽堿保肝降酶、維生素C抗氧化、維生素B6止吐及補(bǔ)鉀等。經(jīng)上述處理后，于下午18點(diǎn)左右，患者訴心慌、頭暈、全身乏力較前明顯緩解，精神好，飲水后無(wú)惡心、嘔吐，未訴其他不適。心率逐漸降至102～115次/min左右。2月21日患者出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，無(wú)惡心、嘔吐、皮膚鞏膜黃染、腹痛、腹瀉及心慌、乏力等不適，心率波動(dòng)在108～110次/min。復(fù)查肝、腎功及電解質(zhì)：除白蛋白(25 g/L)較前降低和膽汁酸(73.6 μmol/L)較前升高以外，轉(zhuǎn)氨酶及電解質(zhì)均較前好轉(zhuǎn)。繼續(xù)按照之前的方案治療，并補(bǔ)充白蛋白糾正低蛋白血癥。2月22日患者無(wú)明顯自訴癥狀，精神食欲正常，心率波動(dòng)在100～108次/min，復(fù)查肝功提示轉(zhuǎn)氨酶較前明顯下降，但膽汁酸異常升高，故調(diào)整為每6 h口服丙硫氧嘧啶100 mg，加用靜脈輸注思美泰(雅培，意大利)降膽汁酸治療，其余繼續(xù)前方案治療。經(jīng)上述治療4 d后轉(zhuǎn)回我科繼續(xù)鞏固治療2 d。2月27日復(fù)查甲功除TSH為0 mU/L以外，F(xiàn)T3、FT4均正常。肝功基本恢復(fù)正常。心率維持在80～90次/min左右，故予以辦理出院，并建議綜合醫(yī)院內(nèi)分泌科隨訪甲功。

患者出院后于2019年3月5日外院內(nèi)分泌科復(fù)查甲功，結(jié)果示FT3正常(5.14 pmol/L)、FT4降低(5.79 pmol/L)、TSH正常(0.24 mU/L)、TPOAb體及TGAb均陰性、促甲狀腺激素受體抗體降低(<0.3 IU/L)；肝功能正常，故予以停用丙硫氧嘧啶，停藥后患者未訴不適。10 d后再次復(fù)查甲功：FT3降低(5.03 pmol/L)、FT4降低(5.66 pmol/L)、TSH上升(6.54 mU/L)，考慮“藥物性甲減”，予以優(yōu)甲樂(lè)(默克，德國(guó))50 μg，每天口服，一周后復(fù)查甲功正常，并繼續(xù)維持優(yōu)甲樂(lè)治療至足月。追蹤隨訪患者孕期產(chǎn)檢各項(xiàng)指標(biāo)正常，胎兒系統(tǒng)彩超及心臟彩超未提示胎兒畸形及發(fā)育異常，于2019年8月9日因“催引產(chǎn)失敗”剖宮產(chǎn)一女嬰，重3 300 g，阿氏(Apgar)評(píng)分10-10-10分，新生兒未發(fā)現(xiàn)異常。

二、討論

妊娠惡心、嘔吐是妊娠早期婦女的常見(jiàn)癥狀，影響大約70%～85%的妊娠早期婦女[1]，一般癥狀比較輕微，于妊娠中期自行緩解。而妊娠劇吐是指持續(xù)劇烈頻繁的惡心嘔吐，并可能導(dǎo)致脫水、酮尿、體重較孕前下降5%以上，多伴有體液電解質(zhì)失衡和新陳代謝障礙，并需排除其他引起惡心、嘔吐的疾病。研究已證實(shí)，妊娠劇吐與血清高人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平有關(guān)[2]。由于HCG與TSH分子結(jié)構(gòu)相似，可產(chǎn)生類TSH效應(yīng)，刺激T4分泌，并且負(fù)反饋性抑制TSH分泌[3]。研究表明，孕早期由于血HCG水平迅速升高，導(dǎo)致TSH降低及T4升高，臨床上稱為妊娠一過(guò)性甲狀腺功能亢進(jìn)(GTT)，在妊娠劇吐患者中常見(jiàn)，又稱妊娠劇吐合并一過(guò)性甲狀腺功能亢進(jìn)(TTHHG)[4-5]。TTHG患者的甲狀腺功能一般在孕14～20周自行恢復(fù)正常，無(wú)需治療，而出現(xiàn)嚴(yán)重的甲亢表現(xiàn)及合并嚴(yán)重肝損害的病例較少見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，約30%～60%的妊娠劇吐患者可出現(xiàn)一過(guò)性甲亢[6-7]，臨床上常表現(xiàn)為持續(xù)嚴(yán)重的惡心、嘔吐伴體重下降5%以上、脫水及酮癥，而無(wú)甲狀腺查體的陽(yáng)性體征，僅少數(shù)患者由于劇烈嘔吐與脫水致血清HCG水平異常升高，最終誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢的發(fā)生[8]。本例患者即是由于嚴(yán)重嘔吐誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢的典型病例。

本例患者孕6周查甲功正常，既往無(wú)甲亢病史，門診醫(yī)生根據(jù)其嘔吐癥狀及酮尿表現(xiàn)，首先考慮妊娠劇吐收治入院。入院時(shí)心率高達(dá)140次/min，但無(wú)腹瀉、多汗、突眼、手顫等癥狀，考慮長(zhǎng)期嘔吐至血容量不足引起。故僅予以止吐、補(bǔ)充水電解質(zhì)及B族維生素等對(duì)癥支持治療，其心慌、乏力等癥狀無(wú)明顯改善。待其檢驗(yàn)結(jié)果提示明顯的甲亢及肝功能受損，立即轉(zhuǎn)入ICU行抗甲亢等治療，患者癥狀明顯緩解，心率逐漸下降，表明診斷正確及治療有效。推測(cè)患者系由于妊娠后出現(xiàn)持續(xù)嚴(yán)重的惡心、嘔吐癥狀，最終誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢。在臨床上，一般妊娠劇吐所致血容量不足引起的心率快，經(jīng)補(bǔ)液后予以補(bǔ)液后應(yīng)有所改善，本例患者經(jīng)積極補(bǔ)液后心率仍無(wú)明顯下降，此時(shí)應(yīng)考慮是否合并其他高代謝疾病。但是，區(qū)分妊娠期甲亢和THHG并不容易。據(jù)報(bào)道，妊娠期甲亢的發(fā)病率約1/500[8]，Graves’病是其主要病因，但往往是妊娠前即存在，嘔吐可能是未經(jīng)治療甲亢患者的一個(gè)重要臨床特征[9-10]。而妊娠劇吐所致甲亢一般較輕微，且呈一過(guò)性，很少發(fā)生嚴(yán)重的甲亢表現(xiàn)，故給我科醫(yī)師造成診斷誤差。但是，既往有甲亢病史、T3/T4比值大于20和有心悸癥狀者有助于診斷甲亢原因[11]，故在診治妊娠劇吐患者時(shí)應(yīng)做到仔細(xì)詢問(wèn)病史及查體，完善甲狀腺功能檢測(cè)。

甲亢對(duì)母胎均有一定影響，妊娠期甲亢與低出生體重胎兒、死胎和新生兒死亡率的增加密切相關(guān)。約1%～2%的妊娠期甲亢患者可能發(fā)生甲亢危象，且病死率高，若未及時(shí)治療，病死率可高達(dá)80%～100%[12]，故識(shí)別及治療妊娠期甲亢對(duì)改善母胎結(jié)局至關(guān)重要。然而對(duì)于GTT的治療尚存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為，THHG一般無(wú)需治療[13]，而另一些學(xué)者認(rèn)為，適宜的治療是必要的，當(dāng)一般治療持續(xù)1周以上而不能緩解嘔吐時(shí)，尤其是妊娠劇吐患者，應(yīng)該給予抗甲狀腺藥物(ATD)治療[9]。但ATD的使用劑量、何時(shí)停止及如何減量，尚未明確規(guī)定。本例患者因妊娠劇吐誘發(fā)重癥妊娠相關(guān)甲亢及嚴(yán)重肝損害，病情兇險(xiǎn)，若未及時(shí)診斷和治療，病情可能會(huì)迅速惡化，死亡率極高。該患者既往無(wú)甲狀腺疾病史，但甲狀腺激素和血清HCG水平皆明顯升高，發(fā)病過(guò)程和轉(zhuǎn)歸均符合THHG診斷，經(jīng)積極抗甲亢治療好轉(zhuǎn)，治療3 d后，心率降至90次/min左右，藥物減量。減量治療5 d后查甲功，提示FT3、FT4基本恢復(fù)正常，僅TSH為0 mU/L，此時(shí)并未停藥，繼續(xù)口服PTU治療1周后予以停藥。此時(shí)甲功檢查結(jié)果提示為甲減，由于妊娠期甲減可導(dǎo)致妊娠相關(guān)疾病及影響，再次予以優(yōu)甲樂(lè)補(bǔ)充甲狀腺素治療。

那么本例是否存在抗甲亢治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)及用量過(guò)大的問(wèn)題？根據(jù)2017年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)最新的妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南[14]，THHG的治療包括支持療法及處理脫水，如果病情嚴(yán)重考慮住院治療，不推薦ATD。若一般治療無(wú)效，可給予短期小劑量ATD治療，但在癥狀緩解后應(yīng)及時(shí)停藥。由此病例可看出，由于婦產(chǎn)專科醫(yī)師缺乏對(duì)內(nèi)科內(nèi)分泌疾病診治經(jīng)驗(yàn)，導(dǎo)致ATD未能及時(shí)停用，最終導(dǎo)致患者出現(xiàn)甲減。值得注意的是，在甲亢癥狀控制、甲狀腺素恢復(fù)正常后應(yīng)及時(shí)停ATD，必要時(shí)可請(qǐng)內(nèi)科內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)助診治及調(diào)整用藥方案，做好隨訪。該指南還指出：常用的ATD甲巰咪唑(MMI)和丙基硫氧嘧啶(PTU)會(huì)對(duì)胎兒造成不同的嚴(yán)重后果，MMI主要是致胎兒發(fā)育畸形，如皮膚發(fā)育不全、鼻后孔和食管的閉鎖，顏面畸形等；美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)報(bào)告，PTU則可能引起肝臟損害。本例患者在進(jìn)行抗甲亢治療前，醫(yī)生已經(jīng)與患者及家屬充分溝通并告知大劑量PTU可能對(duì)胎兒的影響，患者及家屬簽字同意用藥并堅(jiān)持繼續(xù)妊娠?？紤]患者目前已孕15周多，已過(guò)藥物致畸敏感期，遵其意愿，在密切監(jiān)測(cè)胎兒宮內(nèi)情況下繼續(xù)妊娠，經(jīng)與其產(chǎn)科醫(yī)師及內(nèi)分泌科醫(yī)師合作，追蹤隨訪其整個(gè)孕期至生產(chǎn)，并未發(fā)現(xiàn)胎兒及新生兒發(fā)育異常?；毓室酝愃撇±?，均選擇引產(chǎn)終止妊娠，并未獲得活產(chǎn)。本例患者在出現(xiàn)嚴(yán)重甲亢表現(xiàn)時(shí)經(jīng)積極治療獲得良好的母胎結(jié)局，給我們以啟示：對(duì)于重癥妊娠相關(guān)甲亢應(yīng)及時(shí)治療，癥狀緩解后應(yīng)及時(shí)停藥，并做到密切隨訪，對(duì)獲得良好的母胎結(jié)局至關(guān)重要。

妊娠期肝功能異常原因較多，不同妊娠時(shí)期，原因亦不同。據(jù)報(bào)道[15]，妊娠早期主要是由妊娠劇吐造成，可能是由于長(zhǎng)期嘔吐不能進(jìn)食、酸堿失衡及代謝紊亂等因素造成。本例患者既往無(wú)肝臟疾病及肝炎病毒感染史，本次查肝膽彩超未見(jiàn)明顯器質(zhì)性病變，考慮其系由于長(zhǎng)期嘔吐導(dǎo)致胃酸大量丟失，加上攝入不足，機(jī)體出現(xiàn)酸堿失衡及嚴(yán)重低鉀血癥，進(jìn)一步加重嘔吐，形成惡性循環(huán)。該患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害及低蛋白血癥的可能是由于長(zhǎng)期能量攝入不足及妊娠期消耗過(guò)多，機(jī)體靠分解脂肪及蛋白質(zhì)進(jìn)行能量供給，血清白蛋白降低明顯；其次，妊娠劇吐患者本身體內(nèi)存在過(guò)高的雌激素及HCG，加重肝臟負(fù)擔(dān)，引起轉(zhuǎn)氨酶異常升高；另外，膽紅素及膽汁酸異常升高可能與機(jī)體膽紅素排泄下降與營(yíng)養(yǎng)失調(diào)有關(guān)。因此，我們?cè)诳辜卓和瑫r(shí)予以保肝、降膽汁酸治療獲得了良好效果。妊娠劇吐可能與妊娠期肝功能異常有關(guān)，積極治療、密切監(jiān)測(cè)及隨訪肝功有助于提高臨床診療效果，保障母胎安全。由此病例總結(jié)經(jīng)驗(yàn)：某些常見(jiàn)癥狀并不是特有癥狀，尤其是在妊娠期間；其次是對(duì)于GTT一般不需治療，在出現(xiàn)嚴(yán)重甲亢表現(xiàn)時(shí)應(yīng)積極抗甲亢治療，同時(shí)兼顧其他相關(guān)并發(fā)癥的診治，以改善母胎結(jié)局，但需注意及時(shí)停藥及密切隨訪。