侯俊名，宿華威

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外七科，哈爾濱 150000)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病之一[1]。多種因素(如飲酒、暴飲暴食、高脂血癥和膽石癥)可導(dǎo)致AP患者胰腺組織消化異常激活而引起炎癥反應(yīng)，如出血、水腫和壞死等[2]。幾乎在所有國(guó)家，AP均會(huì)造成大量服務(wù)資源負(fù)擔(dān)和醫(yī)院費(fèi)用[3-4]。作為臨床上常見(jiàn)的急腹癥，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是AP中最危重的一種類型，約占AP總數(shù)的10%[5]。我國(guó)《急性胰腺炎診治指南(2014)》指出，SAP的診斷要點(diǎn)是具備AP的臨床特征表現(xiàn)和生化指標(biāo)變化，且必須存在持續(xù)性器官功能衰竭(持續(xù)時(shí)間≥48 h)[6]。與輕度AP的低病死率相反，SAP的病死率較高，SAP伴有壞死胰腺組織和多器官衰竭以及局部或全身并發(fā)癥，病死率可達(dá)到30%或以上[7]。雖然在綜合護(hù)理、影像技術(shù)和介入治療等方面已有很大程度的提升，但AP的發(fā)病率和病死率仍較高[8]。應(yīng)用傳統(tǒng)方式治療SAP，對(duì)疾病發(fā)展起關(guān)鍵作用的炎癥介質(zhì)容易被忽視，且預(yù)后不理想[9]。近年來(lái)，連續(xù)血液凈化(continuous blood purification，CBP)技術(shù)在SAP治療中顯示出有益效果，且臨床試驗(yàn)報(bào)道顯示，CBP的早期應(yīng)用有助于快速減輕SAP患者的炎癥反應(yīng)，并減少相關(guān)的系統(tǒng)性并發(fā)癥[10]。目前，CBP的臨床應(yīng)用效果已經(jīng)得到相對(duì)廣泛的認(rèn)可[11]?，F(xiàn)就CBP在SAP中的作用予以綜述。

1 SAP的發(fā)病機(jī)制

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展，針對(duì)SAP的發(fā)生機(jī)制也進(jìn)行了許多廣泛研究，其中最常見(jiàn)的SAP發(fā)病特征為細(xì)胞因子的激活、胰腺壞死、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。近50%的死亡發(fā)生在第一周的早期，由于大量的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致多器官衰竭，而另50%的死亡發(fā)生在疾病的晚期，由于感染或壞死導(dǎo)致多器官衰竭而引起感染性并發(fā)癥[12]。

SAP的發(fā)病機(jī)制具體是指伴隨胰酶被激活，而胰蛋白酶可激活其他的胰酶并消化周圍的組織，導(dǎo)致胰腺自身消化[13]。腺體內(nèi)胰腺酶不適宜的活化會(huì)導(dǎo)致組織和微血管損傷、促炎介質(zhì)的釋放以及局部炎癥，如果這些介質(zhì)的釋放過(guò)度，引起炎癥系統(tǒng)激活，發(fā)生促炎反應(yīng)，則患者會(huì)發(fā)生SIRS，如果SIRS發(fā)展未得到控制，可能導(dǎo)致早期多器官功能衰竭(如肺臟、心血管、腎臟和肝臟功能)[14]。隨著病情的進(jìn)展，大量的炎癥細(xì)胞因子會(huì)破壞腸黏膜，促使腸道細(xì)菌易位，并進(jìn)一步引起炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰腺及周圍組織損傷，進(jìn)而誘發(fā)膿毒癥[15-16]，進(jìn)一步發(fā)展為膿毒性休克。如果存在長(zhǎng)時(shí)間的抗炎反應(yīng)，則很容易引起免疫抑制[17]，使后期感染加重。

隨著對(duì)SAP發(fā)病機(jī)制的深入研究，治療方案也由過(guò)去的手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)榫C合治療。SAP治療的關(guān)鍵在于快速清除細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，而CBP技術(shù)的臨床應(yīng)用成為一種重要且有效的治療手段。CBP是一種在傳統(tǒng)血液透析基礎(chǔ)上，連續(xù)、緩慢地清除機(jī)體內(nèi)毒素、炎癥因子等物質(zhì)的血液凈化技術(shù)，不僅可在短時(shí)間內(nèi)有效緩解機(jī)體的炎癥反應(yīng)，維持機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，還可以代替靜脈輸液方式，輸入治療所需的液體且不受限制，因此可以完全控制無(wú)尿患者的營(yíng)養(yǎng)。CBP包括連續(xù)腎臟代替治療、連續(xù)靜脈血液過(guò)濾以及連續(xù)性血液透析過(guò)濾等。CBP較傳統(tǒng)的間歇性血液透析可更少地影響血流動(dòng)力學(xué)，且允許逐漸校正液體平衡、電解質(zhì)和滲透壓，減輕臟器運(yùn)轉(zhuǎn)壓力[18-19]。

2 CBP在SAP中的作用

2.1消除細(xì)胞因子及介質(zhì)，減輕全身炎癥反應(yīng) 在循環(huán)系統(tǒng)中，SAP可誘導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β水平升高，并進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-6和IL-8的產(chǎn)生，這些促炎細(xì)胞因子水平升高使炎癥反應(yīng)加重[20-21]。AP和隨后的局部細(xì)胞因子釋放誘導(dǎo)的高細(xì)胞因子血癥以及體液介質(zhì)級(jí)聯(lián)的激活最終導(dǎo)致SAP。而姚紅兵等[22]通過(guò)測(cè)定CBP治療前后血清細(xì)胞因子水平變化發(fā)現(xiàn)，CBP治療72 h后細(xì)胞因子水平顯著降低，且SIRS和器官衰竭在大多數(shù)情況下均表現(xiàn)出緩解。另有研究發(fā)現(xiàn)，CBP可有效去除各種體液調(diào)節(jié)劑，進(jìn)而防止SIRS發(fā)展為MODS，并報(bào)告了CBP在SAP患者中的療效[23]。此外，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在SAP導(dǎo)致的多器官衰竭的發(fā)生中具有重要影響，而E-選擇素是炎癥過(guò)程中內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附的早期介質(zhì)。E-選擇素是內(nèi)皮細(xì)胞特有的，且?guī)缀跏莾?nèi)皮細(xì)胞唯一可誘導(dǎo)的，因此是內(nèi)皮細(xì)胞活化的標(biāo)志物，在SAP患者血清中E-選擇素水平較高[24]。有研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞是TNF-α的一個(gè)重要靶點(diǎn)，可以通過(guò)CBP去除這些細(xì)胞因子，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞[25]。CBP治療可降低細(xì)胞因子水平，間接改善內(nèi)皮功能。

2.2減弱腸屏障破壞，抑制腸道菌群移位 正常生理狀態(tài)下，腸黏膜形成有效屏障，防止有害腸道細(xì)菌、毒素和炎癥細(xì)胞因子轉(zhuǎn)移到全身循環(huán)和淋巴管中。因SAP導(dǎo)致的腸上皮通透性增加致腸屏障功能被破壞，使炎癥反應(yīng)持續(xù)性刺激，導(dǎo)致SIRS和MODS，因此腸被認(rèn)為是SIRS和MODS的“重要器官”以及炎癥介質(zhì)的“放大器”[26]。Shen等[27]的研究納入符合SAP診斷標(biāo)準(zhǔn)的45例SAP患者，并通過(guò)CBP治療(24 h)過(guò)程中檢測(cè)到的腸黏膜屏障功能評(píng)估標(biāo)志物，觀察細(xì)胞骨架蛋白F-肌動(dòng)蛋白和緊密連接蛋白claudin-1的分布和表達(dá)；此外，還測(cè)定了CBP期間Rho激酶信使RNA表達(dá)和血清TNF-α水平，結(jié)果顯示，CBP治療后血清二胺氧化酶、內(nèi)毒素、腸上皮單層的通透性指數(shù)均顯著降低，Rho激酶信使RNA的表達(dá)及血清TNF-α水平均降低，從而證明CBP在減輕腸黏膜損傷中發(fā)揮重要作用。另有研究報(bào)道了CBP對(duì)腸上皮通透性的治療效果，結(jié)果也同樣指出CBP對(duì)減少腸屏障破壞、降低腸道通透性有益[28]。

2.3預(yù)防并發(fā)癥，提高存活率 呼吸系統(tǒng)是AP最常見(jiàn)的受影響的器官系統(tǒng)之一，10%～25%的SAP病例會(huì)出現(xiàn)急性肺損傷(acute lung injury，ALI)[29]。ALI常伴有急性呼吸窘迫綜合征，而急性呼吸窘迫綜合征是SAP患者死亡的主要原因，其作用機(jī)制是胰腺腺泡細(xì)胞損傷后，血管內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活化，釋放大量細(xì)胞因子和化學(xué)因子，導(dǎo)致肺微血管床的滲透性增加，滲出物滲入肺泡腔，對(duì)肺毛細(xì)血管和肺泡上皮細(xì)胞造成損害[30]。Guo等[31]研究中對(duì)照組接受常規(guī)治療，研究組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行早期血液凈化，然后評(píng)估呼吸指數(shù)、血液生化(肌酐、血尿素氮、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和乳酸水平)、炎癥標(biāo)志物和預(yù)后(MODS以及急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià))，治療前和治療后72 h結(jié)果對(duì)比發(fā)現(xiàn)，早期血液凈化治療可改善SAP并發(fā)ALI患者的呼吸功能和炎癥標(biāo)志物，并降低了MODS和急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

腹腔室綜合征(abdominal compartment syndrome，ACS)被定義為持續(xù)腹腔內(nèi)壓力(intra-abdominal pressure，IAP)>20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，且與器官功能障礙或衰竭的發(fā)展相關(guān)[32]，是最嚴(yán)重的AP形式。研究表明，11%～30%的SAP患者有ACS，病死率為30%～60%[33]。病理生理學(xué)認(rèn)為，ACS與胰腺炎癥直接相關(guān)，胰腺炎癥引發(fā)急性胰腺周圍積液聚集、毛細(xì)血管滲漏綜合征和麻痹性腸梗阻的級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致IAP升高[34]。Xu等[35]的研究將SAP患者分為兩組，一組給予常規(guī)治療，另一組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上增加CBP治療，治療7 h后，觀察生化指標(biāo)和IAP，兩組患者的IAP均有所改善，但CBP組IAP下降速度顯著快于常規(guī)組，表明CBP可以快速并有效預(yù)防ACS的發(fā)生，有利于防止IAP升高引起膈肌上移而導(dǎo)致的呼吸紊亂、腹部器官血流量減少以及進(jìn)一步的循環(huán)障礙、器官衰竭等。

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是SAP的常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率約為10%[36]。Zhou等[37]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心研究表明，在重癥監(jiān)護(hù)病房治療的SAP病例中，約有70%發(fā)生AKI。當(dāng)AP導(dǎo)致AKI時(shí)，病死率上升5～10倍，可達(dá)70%[38]，SAP發(fā)生過(guò)程中出現(xiàn)的IAP會(huì)減少腹腔器官的血液供應(yīng)，導(dǎo)致腎臟灌注不足，這是SAP并發(fā)AKI的常見(jiàn)原因。此外，SAP發(fā)生時(shí)細(xì)胞因子水平較高，會(huì)進(jìn)入腎臟血液循環(huán)，導(dǎo)致血流灌注不足，也成為并發(fā)AKI的重要因素[39]。有AKI的患者具有更高的生物標(biāo)志物和細(xì)胞因子循環(huán)水平，這些生物標(biāo)志物和細(xì)胞因子的較高水平可能預(yù)示死亡和腎功能無(wú)法恢復(fù)[40]。連續(xù)性腎臟替代療法是治療AKI的一種選擇，與其他方法相比，它可以更好地清除有毒分子，穩(wěn)定酸堿平衡，清除血清炎癥介質(zhì)，恢復(fù)腎臟功能，抑制病情發(fā)展[41]。王順等[42]通過(guò)治療前后對(duì)比觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)CBP后血尿素氮、血肌酐和其他細(xì)胞因子水平均顯著降低，進(jìn)一步提示CBP治療SAP伴AKI是有效的。

2.4改善內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)穩(wěn)態(tài) SAP患者由于全身毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致組織間隙水分過(guò)多、酸堿失衡以及離子紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致低血容量性休克和氧代謝障礙，這些均會(huì)嚴(yán)重影響多器官功能。CBP的優(yōu)點(diǎn)是可以實(shí)現(xiàn)連續(xù)不間斷的過(guò)濾和再吸收、維持患者液體量的平衡、持續(xù)性排除體內(nèi)產(chǎn)生的炎癥細(xì)胞因子、糾正酸堿失衡及水電解質(zhì)紊亂等，同時(shí)可以穩(wěn)定內(nèi)部環(huán)境并減輕器官的壓力，改善多器官功能及機(jī)體預(yù)后，保護(hù)器官免受再次傷害。李永寧等[43]報(bào)道指出，CBP能夠控制靜脈補(bǔ)液量的多少，且在SAP患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定時(shí)可有效調(diào)整機(jī)體循環(huán)血量，保證器官的有效灌注，改善患者預(yù)后。Liu等[44]通過(guò)回顧性研究分析了MODS患者CBP治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，在CBP治療后，MODS患者的水含量、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂均得到糾正，氮質(zhì)血癥被阻止，內(nèi)部環(huán)境得以維持；此外，血尿素氮和血肌酐水平顯著降低，血清鉀、鈉和氯化物維持正常，表明CBP對(duì)小分子具有更好的清除作用，有效糾正了電解質(zhì)失衡，38例患者經(jīng)CBP治療后基本生命體征均得到糾正，治療期間血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

2.5重建機(jī)體免疫 T細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)，SAP患者的T細(xì)胞水平降低，而經(jīng)CBP治療后T細(xì)胞水平顯著升高[45]，機(jī)體免疫功能得到修復(fù)。在SAP病情發(fā)展過(guò)程中，活化的T淋巴細(xì)胞會(huì)向輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)2分化，使Th2細(xì)胞比例升高，Th2細(xì)胞包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13等，這些抗炎因子水平過(guò)高可引起機(jī)體免疫抑制[46]，此時(shí)的機(jī)體狀態(tài)也被稱為免疫麻痹，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和自身?yè)p傷進(jìn)一步加重，降低了對(duì)抗外界打擊的能力。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CBP治療后，SAP患者細(xì)胞因子中IL-13/IL-1和IL-13/TNF-α的比例顯著降低，表明Th2細(xì)胞水平有降低的變化，有利于Th1/Th2的平衡[47]。Yekebas等[48]報(bào)道，豬AP模型經(jīng)CBP治療后其免疫抑制狀態(tài)得到了改善。同樣，Yu等[49]研究指出，CBP對(duì)改善單核細(xì)胞功能、平衡抗炎/促炎細(xì)胞因子的比例以及恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)具有有益作用。這些結(jié)果均證明CBP可有效改善機(jī)體免疫紊亂，重建機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)。

3 CBP可能出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥

在CBP治療中，可能會(huì)出現(xiàn)相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)，大多數(shù)情況涉及環(huán)氧乙烷消毒設(shè)備、纖維素膜和藥物，過(guò)敏反應(yīng)通常表現(xiàn)為急性事件，并伴有潮紅、瘙癢、血管性水腫、疼痛和呼吸急促等癥狀[50]。Chen和Flythe[51]報(bào)道，1例患者在CBP治療中出現(xiàn)急性低血壓等相關(guān)過(guò)敏反應(yīng)，并討論了可能的相關(guān)過(guò)敏原及處理辦法。另有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CBP治療的患者存在營(yíng)養(yǎng)不良的情況[52]。血液過(guò)濾本身就是一個(gè)丟失營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(尤其是蛋白)的過(guò)程。唐新亞等[53]研究指出，在接受CBP治療期間，濾過(guò)損失的蛋白較多，需要針對(duì)蛋白丟失的量進(jìn)行補(bǔ)充，以促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)。然而，CBP相關(guān)并發(fā)癥的報(bào)道較少，仍需通過(guò)更多的臨床試驗(yàn)研究闡明并發(fā)癥的防治原則。

4 小 結(jié)

各種因素導(dǎo)致的AP均有可能因病情加重而轉(zhuǎn)變?yōu)镾AP，且病情發(fā)展快、并發(fā)癥多，有較高的發(fā)病率和病死率。因此，迫切需要有效的治療手段以改變其病理生理狀態(tài)，挽救生命。CBP治療可有效減少人體炎癥細(xì)胞因子，穩(wěn)定內(nèi)部環(huán)境，改善器官功能，糾正機(jī)體免疫功能紊亂。CBP是SAP綜合治療的重要手段，有利于SAP患者早期康復(fù)，改善預(yù)后，提高存活率，增加疾病治愈率，同時(shí)減少患者住院治療的費(fèi)用，顯著縮短患者住院治療時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療資源。CBP用于SAP的治療可行且有效，但CBP形式的選擇和持續(xù)時(shí)間等尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步臨床研究明確。