邱胤達(dá)，施泓亦，姜程曦，劉志國,2，李校堃,2*

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，浙江 溫州 325035；2. 溫州醫(yī)科大學(xué)病毒與診療研究院， 浙江 溫州 325035）

病毒是一種寄生在活細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行生長繁殖的非細(xì)胞形態(tài)的微生物，全世界已發(fā)現(xiàn)的病毒超過3 000種，其中約1/3 的病毒感染人后會(huì)引發(fā)疾病，嚴(yán)重危害人類健康和生命安全[1-3]。冠狀病毒是一個(gè)大型病毒家族，因在電鏡下該病毒形態(tài)類似王冠而得名，在系統(tǒng)分類上屬冠狀病毒科（Coronaviridae）冠狀病毒屬（Coronavirus）[4]。21 世紀(jì)以來，新型冠狀病毒（先前從未在人體中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒新毒株）引起的新發(fā)和烈性傳染病不斷出現(xiàn)，如2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）病毒和2012 年中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）病毒引發(fā)的傳染病分別在中國和中東地區(qū)流行，造成的死亡率分別高達(dá)約10%和36%[5-6]。當(dāng)前，由冠狀病毒感染引發(fā)的傳染性疾病已經(jīng)成為全球備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。

2019 年12 月以來，我國湖北省武漢市發(fā)現(xiàn)多起不明原因的肺炎病例。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)立即派出工作組和專家組趕赴武漢，按照屬地管理原則，與湖北省、武漢市共同研究落實(shí)疫情防控措施。2020年1 月8 日初步確認(rèn)了此次肺炎疫情是由一種新型冠狀病毒感染引起，1 月12 日世界衛(wèi)生組織（WHO）正式將引發(fā)武漢肺炎疫情的新型冠狀病毒命名為“2019-nCoV”[7]。2020 年 2 月 11 日 WHO 將 新 型冠狀病毒感染引起的疾病命名為“COVID-19”，當(dāng)天國際病毒分類委員會(huì)將新型冠狀病毒再次命名為SARS-CoV-2[8]。多位中國專家認(rèn)為新病毒是一種天然病毒，不同于所有其他SARS 樣或SARS 相關(guān)冠狀病毒，將新病毒命名為SARS-CoV-2 不僅會(huì)對(duì)病毒學(xué)知識(shí)不足的人群產(chǎn)生誤導(dǎo)，也與疾病名稱COVID-19不一致，因此呼吁將病毒命名為“2019 年人冠狀病毒”（HCoV-19）[9]。截至 2020 年 2 月 2 日，國內(nèi)確診的COVID-19 患者為14 423 例，死亡病例為304例，病毒傳播速度和確診病例人數(shù)均已超過2003 年的SARS 事件。由于對(duì)COVID-19 的治療至今仍缺乏特效藥物，國內(nèi)外醫(yī)藥界科學(xué)家們已經(jīng)紛紛投入到抗COVID-19 新藥的研發(fā)中。本文搜集整理了新型冠狀病毒及其感染肺炎疫情的有關(guān)特征，并針對(duì)目前COVID-19 主要治療藥物的研發(fā)進(jìn)展情況進(jìn)行總結(jié)和展望。

1 新型冠狀病毒的來源

自COVID-19 疫情暴發(fā)后，探索病毒的起源及其從天然宿主到中間宿主再到人類的傳播路徑，是科研人員需要解決的重要問題之一。高福研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)早期發(fā)現(xiàn)的3 名新型冠狀病毒肺炎患者樣本全基因組測序，從感染者氣道上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種以前未知的β 冠狀病毒屬（β-coronavirus）病毒，將其命名為2019-nCoV[8,10]。該病毒歸屬于Sarbe病毒亞屬、正冠狀病毒亞科，雖然與先前報(bào)道的SARS 和MERS 病毒均屬于冠狀病毒，但其形成了另外一簇的進(jìn)化分枝，因此被認(rèn)為是可以感染人類的冠狀病毒科中的第7 個(gè)新成員[11]。自發(fā)現(xiàn)SARSCoV-2 以來，科研工作者對(duì)該病毒的來源進(jìn)行了多方面的調(diào)查研究。郝沛研究團(tuán)隊(duì)率先采用遺傳進(jìn)化分析方法，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 所屬的β 冠狀病毒屬在進(jìn)化樹的位置上，與SARS 和類SARS 病毒的類群相鄰，而且這些病毒的共同祖先是和一個(gè)寄生于果蝠的HKU9-1 類似的冠狀病毒，因此推測SARSCoV-2 的自然宿主可能是蝙蝠[12]。

石正麗研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)了SARS-CoV-2 進(jìn)入細(xì)胞的受體與SARS 一樣，均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2），并與一種蝙蝠的冠狀病毒的序列一致性高達(dá)96%，為SARS-CoV-2 可能來源于蝙蝠宿主論提供了有力的科學(xué)依據(jù)[10]。雖然大量證據(jù)表明蝙蝠可能是SARS-CoV-2 的原始宿主，但尚不清楚任何有助于轉(zhuǎn)移給人類的中間宿主的身份。朱懷球研究團(tuán)隊(duì)基于深度學(xué)習(xí)算法開發(fā)的病毒宿主預(yù)測（VHP）方法，發(fā)現(xiàn)水貂病毒的傳染性模式更接近SARS-CoV-2，從而推測SARS-CoV-2 可能在水貂體內(nèi)大量擴(kuò)增，使之更易于傳播給人類，認(rèn)為水貂可能是將病毒從蝙蝠傳播給人的中間宿主[13]。隨著COVID-19 疫情的進(jìn)一步發(fā)展，SARS-CoV-2 的病毒起源問題一直備受關(guān)注。美國著名病毒進(jìn)化學(xué)家Andersen 從病毒結(jié)構(gòu)性和功能性2 個(gè)角度進(jìn)行分析，認(rèn)為SARS-CoV-2 病毒是自然進(jìn)化的產(chǎn)物，而非實(shí)驗(yàn)室制造[14]。我國科學(xué)家通過對(duì)四大洲12 個(gè)國家的93 個(gè)新型冠狀病毒樣本全基因組數(shù)據(jù)解析發(fā)現(xiàn)：武漢華南海鮮市場的新型冠狀病毒是從其他地方傳入的[15]。Science雜志專職作家Cohen 通過分析 41名COVID-19 患者臨床病例后認(rèn)為，武漢華南海鮮市場可能不是新型冠狀病毒的傳播源頭[16]。目前，關(guān)于SARS-CoV-2 溯源工作仍在進(jìn)行中，科學(xué)家和醫(yī)學(xué)界均尚無定論。

管軼和胡艷玲聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，從廣東等地截獲的走私穿山甲中的冠狀病毒與SARS-CoV-2 的多個(gè)譜系相似度在85.5% ～ 92.4%之間，推測穿山甲可能是新型冠狀病毒的中間宿主[17]。沈永義和肖立華科研團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過對(duì)蝙蝠 Bat-Cov-RaTG13冠狀病毒、穿山甲相關(guān)冠狀病毒和SARS-CoV-2 序列進(jìn)行進(jìn)化樹分析發(fā)現(xiàn)，Bat-Cov-RaTG13 冠狀病毒與SARS-CoV-2 序列一致性高達(dá)96%；而分離自穿山甲的病毒株與感染人的SARS-CoV-2 病毒株序列相似度高達(dá)99%。據(jù)此認(rèn)為穿山甲是新型冠狀病毒潛在的中間宿主，而SARS-CoV-2 可能進(jìn)化于穿山甲相關(guān)冠狀病毒和蝙蝠B(yǎng)at-Cov-RaTG13 冠狀病毒[18]。最近，我國學(xué)者周燁真等[19]運(yùn)用生物信息學(xué)技術(shù)分析后認(rèn)為，SARS-CoV-2 病毒可能出現(xiàn)在2019 年11 月左右，與基因序列最為相似的蝙蝠B(yǎng)at-Cov-RaTG13 冠狀病毒不存在時(shí)間進(jìn)化關(guān)系，不太可能由Bat-Cov-RaTG13 演化而來。目前，科學(xué)家們?nèi)匀焕^續(xù)對(duì)SARS-CoV-2 的來源和中間宿主開展進(jìn)一步的研究。

2 傳播途徑和臨床癥狀

根據(jù)目前的證據(jù)，可以確定新型冠狀病毒可以持續(xù)性人傳人。SARS-CoV-2 感染引發(fā)的肺炎最主要的傳播途徑有接觸傳播和飛沫傳播2 種，特別在家庭成員、病人與醫(yī)護(hù)人員之間，尤其在醫(yī)護(hù)人員的防護(hù)措施不到位的時(shí)候往往出現(xiàn)集群性的傳播。病毒的潛伏期一般為3 ～ 7 天，最長不超過14 天，但也有潛伏期達(dá)到24 天的個(gè)例[20]。易感人群普遍以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、腹瀉等癥狀，甚至無明顯的臨床癥狀[21]。老年人及具有慢性疾病或免疫力低的人群很容易被感染，并有較高的幾率發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒、凝血功能障礙以及死亡等嚴(yán)重后果[7,22]。也有部分感染病例為兒童和嬰幼兒，目前發(fā)現(xiàn)的最小患者不足1 月周齡。

此外，值得警惕的是COVID-19 通常還具有無癥狀高效傳播、治愈后還可以排出病毒、戴口罩難以防護(hù)等特點(diǎn)，明顯增加了臨床的診斷難度和病毒傳播速度[23]。包括武漢和深圳等地醫(yī)院的醫(yī)生在臨床上還觀察到部分COVID-19 患者首發(fā)癥狀僅為腹瀉，進(jìn)一步對(duì)這些患者的大便和肛拭子進(jìn)行檢測也發(fā)現(xiàn)了病毒核酸，因此推測新型冠狀病毒除了密切接觸和飛沫傳播途徑外，還存在一定的糞-口傳播途徑[24]。最近，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》，增加了“在相對(duì)封閉的環(huán)境中長時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能”[25]。

3 防控及治療措施

早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療、早隔離是目前控制傳染源、阻斷傳播途徑、管好易感人群的有效措施。易感人群應(yīng)盡量避免去人群密集的公共場所，并佩戴口罩以減少接觸病原風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)注意保持家庭和工作場所開窗通風(fēng)，環(huán)境清潔。另外，注意手衛(wèi)生也可以防止病毒的交叉感染。由于病毒普遍具有較高的基因組重組和突變率，可以感染人與多種動(dòng)物[26]。因此，易感人群也應(yīng)避免在未加防護(hù)的情況下接觸野生或養(yǎng)殖動(dòng)物。對(duì)于已確診病例，一般患者一線臨床上使用的藥物以抗病毒藥物為主，包括生物藥物α-干擾素（霧化吸入）和化藥洛匹那韋/利托那韋、磷酸氯喹、阿比多爾（口服）以及利巴韋林（靜脈輸注）。對(duì)于重型、危重型患者也會(huì)根據(jù)病情程度，酌情短期（3 ～ 5 天）使用糖皮質(zhì)激素和血必凈（1日2 次）。也可根據(jù)病情使用腸道微生物調(diào)節(jié)劑等，以維持腸道微生態(tài)平衡，預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染?？傊壳皩?duì)新型冠狀病毒SARS-CoV-2 的特性了解還不夠，臨床尚無特效治療藥物。

4 藥物研發(fā)進(jìn)展

一般而言，防治病毒感染主要依靠疫苗和藥物，由于本次新型冠狀病毒SARS-CoV-2 感染的肺炎傳播性強(qiáng)、傳染速度快、致死率高，針對(duì)性的疫苗與藥物研發(fā)顯得尤為迫切。當(dāng)前，為應(yīng)對(duì)新型冠狀病毒COVID-19 疫情，我國科研人員正在全力奮戰(zhàn)推動(dòng)藥物研發(fā)，全球大量科研機(jī)構(gòu)和制藥公司也相繼投入資金和人員進(jìn)行相關(guān)疫苗和抗病毒藥物的研究與開發(fā)。

4.1 SARS-CoV-2 及受體ACE2 結(jié)構(gòu)研究

本次疫情發(fā)生后的極短時(shí)間內(nèi)，我國科研人員通過對(duì)SARS-CoV-2 病毒外層包被蛋白-刺突糖蛋白（spike-蛋白，又稱S-蛋白，冠狀病毒依靠其刺突蛋白與宿主細(xì)胞表面受體結(jié)合而入侵細(xì)胞）結(jié)構(gòu)進(jìn)行模擬計(jì)算，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 的S-蛋白宿主受體互作區(qū)（RBD 區(qū)）與SARS 病毒的RBD 區(qū)結(jié)構(gòu)具有73.5%的相同序列。雖然與SARS 相比，SARS-CoV-2 中S-蛋白R(shí)BD 的4 個(gè)用于與宿主細(xì)胞ACE2 蛋白結(jié)合的關(guān)鍵氨基酸發(fā)生了改變，但與ACE2 蛋白仍然具備很強(qiáng)的結(jié)合自由能（－50.6 kcal · mol-1）[12]。美國得克薩斯大學(xué)和美國國家衛(wèi)生研究院的研究人員根據(jù)我國研究人員先前提供的病毒基因組序列，在原子尺度上重建了SARS-CoV-2表面S-蛋白的3D 構(gòu)造[27]。近期，國內(nèi)多支研究團(tuán)隊(duì)先后解析了ACE2全長蛋白與SARS-CoV-2病毒S-蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，明確了ACE2的全貌及ACE2 與SARS-CoV-2 病毒S-蛋白R(shí)BD的相互作用模式和位點(diǎn)，闡明了SARS-CoV-2 病毒S-蛋白介導(dǎo)細(xì)胞侵染的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及分子機(jī)制，為設(shè)計(jì)針對(duì)S-蛋白或ACE2 蛋白的藥物和抗體提供了前期實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)[28-30]。

冠狀病毒基因組編碼的主要蛋白酶[（mainprotease，Mpro），又稱 3C 樣蛋白酶（3C-likeprotease，3CLpro）]和木瓜蛋白酶樣蛋白酶（papainlike protease，PLpro）是2 個(gè)參與多肽翻譯的蛋白酶，負(fù)責(zé)將宿主細(xì)胞內(nèi)的病毒RNA 翻譯成蛋白以產(chǎn)生新一代病毒[31]。RNA 依賴的RNA 聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）是除逆轉(zhuǎn)錄病毒外的其他RNA 病毒復(fù)制所必須的酶，由于這3 種蛋白酶對(duì)病毒復(fù)制和控制宿主細(xì)胞至關(guān)重要，因此也成為抗病毒藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)[32-33]。饒子和與楊海濤團(tuán)隊(duì)在疫情發(fā)生后快速表達(dá)了SARS-CoV-2 的Mpro蛋白并獲得了高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，為COVID-19 治療性抗體藥物、疫苗和抗病毒藥物的開發(fā)提供了關(guān)鍵的藥物靶點(diǎn)[34]。

4.2 疫苗

在中國科學(xué)院武漢病毒研究所最先確定SARSCoV-2 的全基因組序列并實(shí)現(xiàn)全球共享后不久，又成功分離到了病毒毒株，為相關(guān)疫苗研究單位提供了重要的資源支撐。隨后，包括中國疾控中心、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)與斯微（上海）生物科技有限公司、香港大學(xué)以及美國國立衛(wèi)生研 究 院（National Institutes of Health，NIH）、 美國強(qiáng)生公司等全球國家醫(yī)藥機(jī)構(gòu)和公司均啟動(dòng)了COVID-19 疫苗的研發(fā)工作。截至目前，在抗病毒疫苗研發(fā)方面，國內(nèi)已有滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗、減毒流感病毒載體疫苗在內(nèi)的5 條疫苗研發(fā)技術(shù)路線正同步開展。疫苗研發(fā)過程涉及病毒毒株分離、細(xì)胞株培養(yǎng)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和行政審批等多項(xiàng)程序，部分疫苗最快也需要在2020 年4 ～ 5 月才進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段[35]。

4.3 化學(xué)藥物

化學(xué)藥物以其見效快、治療效果好、藥理機(jī)制明確等優(yōu)點(diǎn)在防治病毒感染方面起到很大的作用[36]。饒子和與楊海濤團(tuán)隊(duì)綜合利用計(jì)算機(jī)虛擬篩選和酶學(xué)測試技術(shù)，重點(diǎn)針對(duì)已上市藥物和自建的多種實(shí)體“化合物數(shù)據(jù)庫”進(jìn)行藥物篩選，首次發(fā)現(xiàn)了包括HIV 治療藥物茚地那韋、沙奎那韋、洛匹那韋等在內(nèi)的30 種可能對(duì)COVID-19 有效的治療藥物，為肺炎感染患者臨床治療提供了用藥參考[34]。中國科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所聯(lián)合團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了3 種“老藥物”瑞德西韋、氯喹、利托那韋在細(xì)胞水平上可以有效抑制SARS-CoV-2活性[37]。德克薩斯A&M 大學(xué)劉文設(shè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表文章認(rèn)為，SARS-CoV-2 病毒的 3CLpro、PLpro 和RdRp 蛋白酶與SARS 病毒高度同源，以這些蛋白酶為靶點(diǎn)的多個(gè)抑制劑如瑞德西韋和3CLpro-1 等有潛力用于此次肺炎疫情的治療[38]。我國學(xué)者發(fā)現(xiàn)瑞德西韋和磷酸氯喹在猴腎細(xì)胞Vero E6 模型上可有效抑制SARS-CoV-2，半數(shù)有效濃度EC50分別為0.77和 1.13 μmol · L-1，表明 2 種藥物在細(xì)胞水平上均能有效抑制SARS-CoV-2 的感染[39]。

部分醫(yī)藥企業(yè)也積極參與到抗COVID-19 新藥開發(fā)中，截至目前包括利巴韋林、洛匹那韋/利托那韋、瑞德西韋、法匹拉韋、磷酸氯喹在內(nèi)的多個(gè)藥物進(jìn)入臨床研究階段，下文將分別對(duì)上述藥物進(jìn)行簡要分析，以了解抗COVID-19 新藥研發(fā)的動(dòng)向與趨勢。

利巴韋林：一種由ICN 制藥公司開發(fā)的核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒活性。該藥物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后發(fā)生磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競爭性抑制劑，干擾病毒早期轉(zhuǎn)錄事件，并且阻礙核糖核蛋白的合成，從而抑制病毒的復(fù)制與傳播[40]。作為經(jīng)典抗病毒藥物，該藥在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》中被推薦為抗COVID-19 試用藥物，并在第六版診療方案中延續(xù)試用。

瑞德西韋：由Gilead 公司開發(fā)的另一種核苷酸類似物前藥，屬于第二代病毒RdRp 抑制劑。作為COVID-19 的潛在有效藥物，瑞德西韋曾在美國、法國新型冠狀病毒肺炎患者的治療中，發(fā)揮出較好的療效。在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益后，我國目前已經(jīng)在武漢10 家醫(yī)院啟動(dòng)了比較大規(guī)模的瑞德西韋Ⅲ期臨床試驗(yàn)[41]。

洛匹那韋/利托那韋：由Abbott 公司開發(fā)的HIV 一線治療藥物，可能通過抑制SARS-CoV-2 的Mpro 蛋白酶而發(fā)揮抗病毒作用。洛匹那韋是細(xì)胞色素CYP3A4 和P-糖蛋白的敏感底物，在血漿中具有較高的蛋白結(jié)合率。利托那韋作為CYP3A4、P-糖蛋白和CYP2D6 的底物，可抑制CYP3A 介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，有助于產(chǎn)生更高的洛匹那韋濃度[42]。值得一提的是，洛匹那韋/利托那韋也是此次疫情暴發(fā)后，從首版至第六版診療方案中，一直被推薦的抗病毒試用藥物。

阿比多爾：由Pharmstandard 公司生產(chǎn)的一種非核苷類抗病毒藥物，具有廣譜抗病毒活性，對(duì)各型流感病毒均有明顯抑制作用。阿比多爾抗病毒環(huán)節(jié)主要定位于病毒復(fù)制周期的早期——病毒與細(xì)胞相互作用階段[43-44]。李蘭娟團(tuán)隊(duì)在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阿比多爾在 10 ～ 30 μmol · L-1濃度下，與藥物空白組比較，能有效抑制SARS-CoV-2 達(dá)到60 倍，并且顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)[45]。目前，在最新發(fā)布的第六版診療方案中，阿比多爾被推薦為抗COVID-19 試用藥物。但是，盧洪洲團(tuán)隊(duì)近期對(duì)臨床收治的134 例確診COVID-19 患者的臨床資料回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾在改善臨床癥狀和加快病毒清除方面均未優(yōu)于對(duì)照組，認(rèn)為上述藥物的有效性仍有待臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)[46]。

法匹拉韋：一種由Toyama Chemical 公司研制的新型RdRp 抑制劑，可以通過阻斷病毒核酸復(fù)制的方法來抑制病毒增殖[47]。最近，深圳市第三人民醫(yī)院開展了法匹拉韋用于治療COVID-19 的初步臨床研究，結(jié)果表明服用法匹拉韋后，發(fā)熱患者2 天內(nèi)退熱率達(dá)72%，3 天內(nèi)肺部影像學(xué)好轉(zhuǎn)率為38%，6 天內(nèi)肺部影像學(xué)好轉(zhuǎn)率為70%，并且尚未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用[48]。法匹拉韋治療COVID-19 的臨床試驗(yàn)?zāi)壳耙言谌珖嗉遗R床中心啟動(dòng)，治療效果還需等待進(jìn)一步的試驗(yàn)驗(yàn)證。

磷酸氯喹：病毒感染細(xì)胞要經(jīng)過病毒脫殼、釋放等過程，需要適宜的酸堿度（pH 值）。磷酸氯喹作為一種上市的抗瘧藥物，不僅能改變細(xì)胞的pH 值來阻斷病毒感染和細(xì)胞融合，還可以通過干擾冠狀病毒受體ACE2 糖基化而影響病毒和受體的結(jié)合[49-50]。先前已有128 例COVID-19 病例接受磷酸氯喹治療，其中93 例已轉(zhuǎn)陰，在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)初步顯示出一定療效，并且治療過程中未見與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，磷酸氯喹被正式納入抗COVID-19 治療[25]。由于磷酸氯喹在成人中的致死劑量為2 ～ 4 g，湖北省衛(wèi)健委通知各定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用該藥物過程中需進(jìn)行嚴(yán)密觀察該藥的不良反應(yīng)[51]。

4.4 中藥

我國是中草藥資源最豐富的國家，傳統(tǒng)中藥在治療病毒感染方面具有耐藥性低和多靶點(diǎn)作用機(jī)制等優(yōu)勢，具有廣闊的發(fā)展前景[52]。中藥應(yīng)用以復(fù)方為主，通過多成分、多靶點(diǎn)協(xié)同發(fā)揮作用，具有廣譜抗病毒、抗菌、調(diào)節(jié)免疫等整體綜合調(diào)節(jié)作用。應(yīng)用中藥治療SARS 和MERS 疾病時(shí)，往往具有早期干預(yù)、阻斷病程、減輕癥狀、副作用小和病死率低等多種優(yōu)勢，這些積極作用得到了政府和WHO的肯定[53]。針對(duì)此次COVID-19 疫情，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)中醫(yī)藥專家根據(jù)中醫(yī)辨證施治的原則，在確診患者臨床治療期的不同階段提供了不同的中藥處方和中成藥等用于選擇。例如在醫(yī)學(xué)觀察期乏力伴有發(fā)熱患者，可使用金花清感顆粒、連花清瘟膠囊（顆粒）、疏風(fēng)解毒膠囊（顆粒）和防風(fēng)通圣丸（顆粒）等中藥制劑；對(duì)乏力伴有胃腸不適患者可使用中成藥藿香正氣膠囊（丸、水、口服液）等。

5 結(jié)語與展望

目前，SARS-CoV-2 感染肺炎疫情一定程度上影響了全球經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展，給我國疫情防控工作帶來了巨大的挑戰(zhàn)和壓力。因此，在當(dāng)前新型冠狀病毒感染肺炎確診病例逐步攀升，疫情不斷擴(kuò)散的關(guān)鍵時(shí)刻，最短時(shí)間內(nèi)研發(fā)可用于抗COVID-19藥物已經(jīng)成為廣大醫(yī)藥科研工作者的重要任務(wù)。

國內(nèi)外多家科研機(jī)構(gòu)已經(jīng)積極投入到抗病毒疫苗的研發(fā)中，相關(guān)工作進(jìn)展較為順利?；瘜W(xué)藥物由于存在研發(fā)周期長、風(fēng)險(xiǎn)高、投資大等特點(diǎn)，借鑒SARS、MERS 的治療方案，從已上市藥物中尋找潛在藥物是重要策略之一。SARS-CoV-2 的Mpro 水解酶高分率晶體結(jié)構(gòu)的快速解析，以及ACE2 全長結(jié)構(gòu)、ACE2 與新冠病毒S-蛋白R(shí)BD 的相互作用模式和位點(diǎn)的確定，為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)及虛擬篩選提供了重要的理論基礎(chǔ)。SARS-CoV-2 與SARS 病毒的3 種蛋白酶3CLpro、PLpro 和RdRp 序列高度相似性，為開發(fā)選擇性或廣譜抗病毒藥物提供了重要的理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。總之，無論是新型冠狀病毒疫苗的研發(fā)，還是目前報(bào)道的多個(gè)在酶學(xué)或細(xì)胞上對(duì)SARS-CoV-2 有抑制潛力的候選藥物，仍需要通過人體臨床試驗(yàn)才能最終服務(wù)于患者。不過筆者相信憑借科研人員的努力，集中各方科技資源和科技界的智慧，有希望研發(fā)出針對(duì)新型冠狀病毒SARSCoV-2 的治療藥物。