劉浙波，陶波，徐林，夏豪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點實驗室，武漢430060)

心血管疾病是嚴(yán)重威脅人類健康的常見疾病，主要包括心力衰竭、心肌梗死、心律失常及心肌炎等，其中以心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能障礙為特征的心力衰竭是各類心血管疾病的終末階段，而心肌細(xì)胞分子水平變化是引起心肌結(jié)構(gòu)及功能障礙的主要原因[1-2]。蛋白激酶是將上游病理應(yīng)激信號與下游調(diào)節(jié)程序聯(lián)系起來的重要介質(zhì)，其參與調(diào)控心臟重構(gòu)中心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性。鈣離子(Ca2+)-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶(Ca2+-calmodulin-dependent protein kinase，CaMK)Ⅱ是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，其參與調(diào)控心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)等多種病理生理進程[3-4]。Koitabashi和Kass[1]研究指出，心力衰竭患者氧化型CaMKⅡ活性顯著增加，氧化型CaMKⅡ通過促進心肌細(xì)胞凋亡、炎癥介質(zhì)釋放及細(xì)胞內(nèi)鈣紊亂等方式影響心功能、誘導(dǎo)心律失常，導(dǎo)致心力衰竭患者心血管不良事件發(fā)生率顯著升高。糖代謝異常患者則通過O-連接糖基化方式促進CaMKⅡ磷酸化，引起心肌細(xì)胞功能障礙，并增加惡性心律失常風(fēng)險，且心肌梗死合并糖尿病患者心源性死亡風(fēng)險顯著升高[5]。隨著研究的深入，CaMKⅡ在不同心血管疾病模型中的作用及與之相關(guān)的多種活化調(diào)控方式也逐漸成為研究熱點，高特異性CaMKⅡ調(diào)控靶點治療有望成為心血管疾病治療的新策略?，F(xiàn)就CaMKⅡ翻譯后修飾(post-translational modification，PTMs)在心血管疾病中的作用予以綜述。

1 CaMKⅡ的結(jié)構(gòu)及功能

CaMKⅡ是一對六聚體環(huán)堆疊形成的全酶復(fù)合物，共12個單體，每個單體均包含N端催化區(qū)、中部調(diào)控區(qū)及C端連接區(qū)[6]。其包括α、β、γ和δ四種亞型，而心肌組織主要表達δ亞型。CaMKⅡδ又分為δB、δC亞型，δB亞型主要分布于胞質(zhì)，參與電壓門控離子通道及Ca2+動力學(xué)調(diào)控等興奮收縮偶聯(lián)過程，δC亞型包含核定位序列，主要參與興奮轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)[7]。然而，兩種剪接變體在其核質(zhì)分布方面并不具備完全排他性，因兩者存在于相同的十二聚體中，復(fù)合體中不同亞型的相對豐度將有利于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)定位。研究證實，CaMKⅡ是將神經(jīng)體液刺激與心臟重構(gòu)關(guān)聯(lián)的重要介質(zhì)，心臟疾病早期即伴隨CaMKⅡ活性升高，而晚期或終末期心力衰竭患者CaMKⅡ表達顯著上調(diào)[1,8]。CaMKⅡ過度激活將誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、炎癥、延遲后除極、肌質(zhì)網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運功能障礙等，并導(dǎo)致心臟收縮功能障礙、心律失常及心肌肥厚等心血管不良事件[9]。在心力衰竭初始階段，CaMKⅡ可磷酸化蘭尼堿受體(ryanodine receptors，RyRs)促進胞內(nèi)鈣紊亂、鈣滲漏及鈣火花頻率增加[8]。雖然RyRs活化位點包含蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)依賴性S2808位點和CaMKⅡ依賴性S2814位點，而在RyRs-S2814位點敲除的小鼠模型中壓力負(fù)荷引起的心肌細(xì)胞肥厚仍得到顯著改善[10]，進一步證明了CaMKⅡ在心臟重構(gòu)中的重要作用。另有證據(jù)顯示，有效干預(yù)CaMKⅡ信號通路可改善心臟重構(gòu)進展[11-12]，故特異性靶向CaMKⅡ有望成為心臟疾病或心力衰竭患者的有效治療策略。

2 CaMKⅡ的活化與PTMs

CaMKⅡ激活可分為經(jīng)典的Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性活化及非Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴的自身磷酸化。經(jīng)典的Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性活化是因胞內(nèi)Ca2+與CaMK形成復(fù)合物并與CaMKⅡ C端連接區(qū)結(jié)合，解除了對N端催化區(qū)的抑制，進而活化CaMKⅡ；非Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴的自身磷酸化是因內(nèi)皮素1、去甲腎上腺素等激素或氧化應(yīng)激條件通過調(diào)控區(qū)Thr287自身磷酸化及甲硫氨酸(Met281/282)氧化促進CaMKⅡ活化，主要機制可能包括：①氧化應(yīng)激使磷酸酶失活增加，促進CaMKⅡ-Thr287自身磷酸化；②甲硫氨酸Met281/282氧化抑制了C端連接區(qū)對N端催化區(qū)的阻斷作用[13]。兩種方式的CaMKⅡ激活均在心血管疾病中發(fā)揮重要作用。

細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)取決于蛋白質(zhì)合成、降解之間的動態(tài)平衡，包括蛋白質(zhì)翻譯、折疊、運輸和蛋白質(zhì)復(fù)合物形成；PTMs通過改變靶蛋白結(jié)構(gòu)和功能來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的高效機制，PTMs可以刺激或抑制活性靶蛋白，從而顯著影響下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[14]。PTMs的調(diào)節(jié)方式主要包括：①直接介導(dǎo)靶蛋白磷酸化、O-或N-連接糖基化、乙酰化等過程；②通過pH、離子濃度等化學(xué)介質(zhì)間接調(diào)控；③裂解或降解靶蛋白，或與其他蛋白質(zhì)相互作用構(gòu)建信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物等[15]。CaMKⅡ作為蛋白激酶同樣接受PTMs調(diào)控，主要包括氧化應(yīng)激、亞硝基化、O-連接糖基化等方式。

2.1CaMKⅡ與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激參與多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展，這些應(yīng)激反應(yīng)將導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜、蛋白質(zhì)和DNA損傷，同時也會通過表達特定反應(yīng)信號或直接調(diào)控其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進行適應(yīng)性調(diào)節(jié)(即氧化還原信號轉(zhuǎn)導(dǎo))[16]。研究已證實，活性氧類會誘發(fā)PTMs對甲硫氨酸殘基的動態(tài)調(diào)節(jié)[17]。體外研究表明，血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素1主要通過氧化應(yīng)激活化CaMKⅡ，這一途徑主要依賴于CaMKⅡ甲硫氨酸(Met281/282)位點氧化，在引發(fā)其自身磷酸化的同時抑制調(diào)控亞基與催化亞基結(jié)合，并成為氧化應(yīng)激影響可興奮細(xì)胞(如心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞)的重要病理生理步驟[15]。不適當(dāng)?shù)难芫o張素Ⅱ慢性刺激在活化CaMKⅡ的同時，還可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞p38促分裂原活化的蛋白激酶信號通路引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡[18]，而血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡在表達CaMKⅡ氧化抗性突變體心肌細(xì)胞模型中被顯著抑制[17]。循環(huán)系統(tǒng)中醛固酮水平升高也可促進CaMKⅡ甲硫氨酸位點氧化，加劇心臟病理性重構(gòu)及心功能不全[19]。此外，氧化型CaMKⅡ還可調(diào)控L型鈣通道、鈉通道等，影響心肌細(xì)胞膜電位、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險[3-4]。心力衰竭時氧化應(yīng)激反應(yīng)過度應(yīng)答同時伴隨線粒體活性氧類形成，這一過程促進了氧化型CaMKⅡ形成，并構(gòu)成了心臟重構(gòu)、心功能失調(diào)及心律失常的重要基礎(chǔ)[20]。Luo等[21]研究發(fā)現(xiàn)，CaMKⅡ氧化抗性突變體(MM281/282VV)表型可顯著減少心肌梗死合并糖尿病小鼠心肌細(xì)胞凋亡，改善心功能。

2.2CaMKⅡ與亞硝基化 一氧化氮合酶催化L-精氨酸產(chǎn)生一氧化氮(nitric oxide，NO)是S-亞硝基硫醇形成的重要步驟，天然形式的NO被進一步加工生成亞硝酸根離子或三氧化二氮后催化蛋白質(zhì)半胱氨酸硫醇?xì)埢鶄?cè)端形成S-亞硝基硫醇[22]。S-亞硝基化可能會促進或抑制目標(biāo)蛋白質(zhì)的活性，現(xiàn)已被證實的目標(biāo)蛋白包括不同類型的離子通道、跨膜蛋白質(zhì)以及各類轉(zhuǎn)錄因子[22]。體外心肌細(xì)胞實驗表明，β腎上腺素能受體刺激可調(diào)控NO的產(chǎn)生，進而促進CaMKⅡ自身磷酸化，而給予L-NG-硝基精氨酸甲酯(NO合成抑制劑)可顯著減少心臟舒張期鈣火花頻率；相反，添加NO供體亞硝基谷胱甘肽則增加了鈣火花的速率，從而導(dǎo)致心律失常、心臟收縮功能障礙等，這可能與CaMKⅡ自身磷酸化引起的RyRs過度開放有關(guān)[23]。雖然S-亞硝基化誘導(dǎo)心肌細(xì)胞中CaMKⅡ活性的確切機制仍不清楚，但研究證實，C290是CaMKⅡ S-亞硝基化位點之一[23]。

2.3CaMKⅡ與O-連接糖基化 糖代謝異常是促進CaMKⅡ活化的重要原因，而O-連接糖基化在此過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，O-連接糖基化可通過己糖胺生物合成途徑增強CaMKⅡ活性，且O-連接糖基化誘導(dǎo)的CaMKⅡ自身磷酸化效應(yīng)并不受細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度影響[15]。同時，糖代謝異常誘導(dǎo)的CaMKⅡ活化增加了肌質(zhì)網(wǎng)自發(fā)性火花頻率，并導(dǎo)致心律失常和心肌細(xì)胞功能障礙，而特異性阻斷O-連接糖基化或CaMKⅡ活性可減少糖代謝異常引起的CaMKⅡ信號通路過度激活[5]。此外，心肌梗死合并糖尿病小鼠模型的氧化應(yīng)激及CaMKⅡ活性均增強，而CaMKⅡ抑制劑autocamtide-2相關(guān)抑制肽及間歇性有氧運動均有助于降低CaMKⅡ活性及致心律失常性鈣滲漏，并改善心肌梗死后心臟功能[24]，其機制可能與糖代謝異常引起的高氧化應(yīng)激或O-連接糖基化調(diào)控有關(guān)。O-連接糖基化與CaMKⅡ功能在代謝疾病中的機制目前尚未完全闡明，不同的修飾是否會導(dǎo)致CaMKⅡ在不同細(xì)胞器中的活化并調(diào)節(jié)對某些靶標(biāo)的親和力，未來值得深入探討。

2.4CaMKⅡ與PKA信號通路 PKA由異聚體蘇氨酸/絲氨酸激酶組成，包含2個調(diào)節(jié)亞基及催化亞基。調(diào)節(jié)亞基又分為PKARⅠ、PKARⅡ兩種亞型，當(dāng)兩分子環(huán)腺苷酸與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合時，PKA通過發(fā)生構(gòu)象變化釋放催化亞基，并促進底物磷酸化改變[25]。此外，調(diào)節(jié)亞基還含有N端二聚化對接結(jié)構(gòu)域，N端二聚化對接結(jié)構(gòu)域通過與A-激酶錨定蛋白結(jié)合實現(xiàn)PKA區(qū)域性、特異性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[15]。研究已證實，PKA信號通路與CaMKⅡ密切相關(guān)[25]，且CaMKⅡ可以通過調(diào)控磷酸二酯酶4D影響基礎(chǔ)和應(yīng)激狀態(tài)下 PKA活性[26]。Pereira等[27]研究指出，PKA和CaMKⅡ信號通路之間存在廣泛的交互效應(yīng)，且互為補充；同時他們還發(fā)現(xiàn)，β腎上腺素能受體刺激可活化交換蛋白Epac，引起CaMKⅡ依賴性RyRs磷酸化增加，從而導(dǎo)致心律失常性肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放；此外，Epac亞型還可通過促進PKA依賴性RyRs S2808位點磷酸化，調(diào)控肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放。PKA和CaMKⅡ信號通路對心臟基因組調(diào)控及表達同樣具有重要作用，如對組蛋白去乙?；讣易宄蓡T組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase,HDAC)5的表達調(diào)控，β腎上腺素能受體刺激和(或)CaMKⅡ活化均可促進HDAC5核轉(zhuǎn)位，相較于CaMKⅡ/蛋白激酶D信號通路，PKA信號通路在應(yīng)激狀態(tài)下的作用更為顯著[28]。

2.5其他PTMs方式 β-抑制蛋白是另一組可與CaMKⅡ相互作用的蛋白質(zhì)[29]。在與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，β-抑制蛋白作為銜接分子參與調(diào)控多種心血管疾病相關(guān)靶蛋白，如環(huán)腺苷酸、磷酸二酯酶、胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2及CaMK Ⅱ δ等[30-31]。Noma等[32]在心力衰竭模型中發(fā)現(xiàn)，激動β1腎上腺素能受體及血管緊張素Ⅱ1A型受體可促進β-抑制蛋白介導(dǎo)的胞外信號調(diào)節(jié)激酶活化，發(fā)揮心臟保護作用。然而，β-抑制蛋白介導(dǎo)的CaMKⅡδ活化會使心血管不良事件增加[33]。β-抑制蛋白對心臟穩(wěn)態(tài)的這種選擇性作用，使得未來的研究方向?qū)?cè)重于“偏向配體”的研究，“偏向配體”研究將有助于消除因選擇性活化帶來的心血管不良事件。

鈣蛋白酶可有效降解細(xì)胞損傷時釋放的膜相關(guān)底物。體外原代神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)觀察到，鈣蛋白酶介導(dǎo)的核CaMKⅣ水解可直接影響CaMK依賴性基因轉(zhuǎn)錄，從而防止過度的核轉(zhuǎn)錄反應(yīng)[34]。目前尚無研究證實蛋白水解對心臟CaMKⅡ活性的介導(dǎo)作用，但仍有大量未知的CaMKⅡ調(diào)控機制未被發(fā)掘。雖然長期以來CaMKⅣ被認(rèn)為僅表達于神經(jīng)組織，但已有研究證實，這種特殊的CaMK亞型對于控制內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶活性具有重要作用[35]，這一發(fā)現(xiàn)揭示了更深層次的CaMK依賴性血壓調(diào)控機制。Framingham100K心臟研究項目中進行的全因組分析指出，血管壁僵硬度與人類CaMKⅣ基因變體之間有重要聯(lián)系[36]，這為其他CaMK家庭成員在心血管健康和疾病進展中的作用開辟了新研究方向。

3 CaMKⅡ與心血管疾病

3.1CaMKⅡ與急性冠狀動脈綜合征及缺血再灌注損傷 急性冠狀動脈綜合征主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)等。AMI具有較高的發(fā)病率、病死率，早期開通病變血管是治療AMI的有效手段。然而，因心肌缺血再灌注帶來的心肌損傷會使AMI患者不良心血管事件發(fā)生率顯著增加。AMI及缺血再灌注損傷的主要機制包括細(xì)胞凋亡、壞死及過度炎癥反應(yīng)。細(xì)胞凋亡或程序性細(xì)胞死亡是器官有序發(fā)育的重要生理機制，但同時也會引起細(xì)胞過度損耗影響心肌收縮而成為心肌重構(gòu)重要的病理生理學(xué)標(biāo)志。CaMKⅡ的促凋亡作用最早被發(fā)現(xiàn)于非心源性腫瘤細(xì)胞中[37]，隨后基于β腎上腺素能受體過度活化的心源性CaMKⅡ促凋亡途徑被不斷證實。不同亞型CaMKⅡ在心肌細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著不同作用，Peng等[38]研究發(fā)現(xiàn)，僅CaMKⅡδC具有促凋亡作用，而CaMKⅡδB發(fā)揮抗凋亡作用。Ling等[39]通過對小鼠心肌缺血再灌注模型進行研究發(fā)現(xiàn)，CaMKⅡδC敲除可顯著抑制再灌注誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌功能。與凋亡不同，壞死往往被認(rèn)為是由缺氧、炎癥等觸發(fā)的非ATP依賴性細(xì)胞死亡過程，這種壞死性調(diào)節(jié)又被稱為壞死性凋亡，是細(xì)胞調(diào)控的重要組成部分。缺血再灌注損傷可通過促進CaMKⅡ或受體相互作用蛋白3活化等方式促進壞死性凋亡，有效阻斷CaMKⅡ激活則顯著抑制壞死性凋亡[37]。

既往研究指出，CaMKⅡ主要通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣超載、線粒體內(nèi)膜鈣單項轉(zhuǎn)運體電流等過程影響線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔，并最終導(dǎo)致內(nèi)膜去極化及細(xì)胞死亡[40]。因此，通過調(diào)節(jié)CaMKⅡ活性有望改善心臟重構(gòu)中的凋亡進展。研究顯示，CaMKⅡ可激活T細(xì)胞，并在T細(xì)胞記憶功能中發(fā)揮重要作用；且CaMKⅡ還可調(diào)控免疫系統(tǒng)巨噬細(xì)胞相關(guān)炎癥因子釋放及樹突功能[41-42]。同時，炎癥信號可通過Toll樣受體活化、白細(xì)胞介素-10釋放等反饋式激活CaMKⅡ形成協(xié)同作用[41]。心血管中的CaMKⅡ信號通路功能多樣，并可參與心肌缺血、再灌注損傷等多種病理生理過程，影響炎癥反應(yīng)、心臟功能等。研究指出，在急性炎癥反應(yīng)(如缺血再灌注損傷)中，活化的CaMKⅡ主要通過解除IκB激酶對核因子κB的抑制作用促進炎癥反應(yīng)[35]。心肌梗死慢性病程中涉及不同階段炎癥反應(yīng)及炎癥細(xì)胞類型，CaMKⅡ則通過參與炎癥趨化物釋放、單核細(xì)胞募集等方式促進心臟慢性炎癥發(fā)展[41]。此外，CaMKⅡ在血管相關(guān)炎癥反應(yīng)中也具有重要作用，Westra等[43]研究發(fā)現(xiàn)，抑制CaMKⅡ活性將導(dǎo)致巨噬細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子-1α表達水平下降，同時下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達，抑制血管生成。Banumathi等[44]同樣指出，視網(wǎng)膜血管生成高度依賴于CaMKⅡ，CaMKⅡ抑制劑KN-93可顯著抑制視網(wǎng)膜血管生成。因此，通過抑制CaMKⅡ活性治療心肌梗死時，可能因CaMKⅡ依賴性血管生成障礙而加重局部心肌組織缺血缺氧，影響預(yù)后。

3.2CaMKII與心力衰竭 心力衰竭是心肌肥厚、心肌梗死及心肌炎等心臟疾病的終末階段。CaMKⅡ可通過細(xì)胞內(nèi)鈣紊亂、線粒體功能障礙、心肌纖維化及炎癥等多種機制促進心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。細(xì)胞內(nèi)鈣紊亂、肌質(zhì)網(wǎng)鈣容量下降是心功能障礙的重要原因，Westenbrink等[45]研究發(fā)現(xiàn)，CaMKⅡδ轉(zhuǎn)基因小鼠肌質(zhì)網(wǎng)鈣容量顯著下降，而受磷蛋白敲除則顯著逆轉(zhuǎn)CaMKⅡδ引發(fā)的鈣滲漏，并改善肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+重攝取及心臟功能。此外，RyR2-S2814位點敲除小鼠可引發(fā)心肌舒縮障礙，而CaMKⅡ沉默逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象[10]。因此，由CaMKⅡ介導(dǎo)的鈣循環(huán)紊亂是心功能障礙的重要原因。

CaMKⅡ還可通過興奮轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)調(diào)控HDAC4、HDAC5，促進心肌纖維化及心臟重構(gòu)，研究表明，CaMKⅡ介導(dǎo)的HDAC4、HDAC5信號通路主要通過促進肌細(xì)胞增強因子2及下游基質(zhì)金屬蛋白酶9轉(zhuǎn)錄增加，發(fā)揮促纖維化作用[46]。線粒體功能障礙是心功能不全的誘因，研究證實，CaMKⅡ可通過調(diào)控解偶聯(lián)蛋白3影響線粒體功能，有效抑制CaMKⅡ活性可改善線粒體功能障礙引起的心功能異常[45]。心肌細(xì)胞凋亡也是心力衰竭的重要特征，有效抑制CaMKⅡ活性有望阻斷凋亡、纖維化、細(xì)胞內(nèi)鈣紊亂等多種心力衰竭誘因。

3.3CaMKⅡ與心律失常 早后除極和延遲后除極是心律失常的使動因素，早后除極發(fā)生在動作電位復(fù)極2～3期，延遲后除極則發(fā)生在4期，當(dāng)除極電位達到膜電位閾值時則誘發(fā)心律失常[47]。因各種病理性因素(炎癥、組織損傷、氧化應(yīng)激等)誘導(dǎo)的CaMKⅡ活化將介導(dǎo)RyR2-S2814過度磷酸化，并顯著促進肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放引發(fā)鈣滲漏[1]。生理狀態(tài)下，肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵可將Ca2+轉(zhuǎn)運至肌質(zhì)網(wǎng)，而病理狀態(tài)下的鈣滲漏將觸發(fā)致心律失常性鈉鈣交換電流，引發(fā)延遲后除極和心律失常；此外，CaMKⅡ還可通過促進Nav1.5磷酸化增加晚鈉電流，晚鈉電流將引發(fā)心肌細(xì)胞胞質(zhì)鈉超載及繼發(fā)性鈣超載，而胞質(zhì)內(nèi)鈉鈣離子紊亂構(gòu)成了延遲后除極的基礎(chǔ)[48]。CaMKⅡ可增強內(nèi)向鈉電流及L型鈣電流，并弱化外向鉀電流，這一過程將使膜電位復(fù)極時間顯著延長，此時，因內(nèi)向電流(如早鈉電流)已從失活中恢復(fù)，故未完全復(fù)極的膜電位可再次激活相關(guān)離子通道，誘發(fā)早后除極引發(fā)心律失常[49]。

3.4CaMKⅡ與恰加斯心肌病 恰加斯心肌病是一種病死率較高的感染性疾病，目前缺乏有效治療手段，特別是對處于慢性病程階段的患者。有研究發(fā)現(xiàn)，CaMKⅡ信號通路可通過促進克氏錐蟲血紅素誘導(dǎo)性細(xì)胞增殖影響恰加斯心肌病進展，且恰加斯心肌病可不同程度通過CaMKⅡ信號通路影響心肌細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運[50]。有學(xué)者在布氏錐蟲相關(guān)心肌病中發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，布氏錐蟲可直接激活CaMKⅡ引起心律失常及肌質(zhì)網(wǎng)鈣滲漏；另外，CaMKⅡ還介導(dǎo)了布氏錐蟲相關(guān)心肌病中CC趨化因子配體2和CC趨化因子配體3的釋放，影響心肌功能[51]。因此，CaMKⅡ在恰加斯相關(guān)心肌病中的作用有待更多研究證實。

4 小 結(jié)

心肌細(xì)胞分子水平變化是對病理性應(yīng)激源的持續(xù)反應(yīng)，其特征在于心肌肌細(xì)胞肥大、凋亡、炎癥、離子電流改變及收縮功能受損并最終導(dǎo)致心力衰竭。病理性心臟重構(gòu)過程中均伴隨著不同程度的分子變化、蛋白激酶表達、酶活性和(或)亞細(xì)胞定位改變等不良適應(yīng)性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。CaMKⅡ?qū)儆诘鞍准っ讣易宄蓡T，作為重要的調(diào)節(jié)分子，其可識別不同類型的應(yīng)激源，并調(diào)控心臟病理生理下游信號途徑，在心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)中發(fā)揮重要作用。有效抑制CaMKⅡ活性將有助于改善心血管疾病患者預(yù)后及惡性心律失常風(fēng)險。深刻理解CaMKⅡ在不同狀態(tài)下的調(diào)節(jié)機制同樣有助于特異性CaMKⅡ靶點治療研發(fā)，在兼?zhèn)涓咧委熜Ч耐瑫r也避免了潛在的脫靶效應(yīng)。