丁向前，鄒楊鴻，余化霖

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外二科，昆明 650032)

膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma，GBM)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中血管化程度較高的多形性、侵襲性腫瘤，發(fā)病率約占腦內(nèi)原發(fā)惡性腫瘤的50%[1]。目前，國內(nèi)外已在GBM的治療方面取得了很多重大突破，但GBM的相關(guān)病死率未見下降；此外，無論是傳統(tǒng)的手術(shù)、放療、化療等治療方法，還是新興的靶向療法和免疫療法，均對患者生活質(zhì)量具有一定的影響[2]。因此，人們對于有效性和耐受性更強的抗GBM療法的探索仍在繼續(xù)。腫瘤治療電場(tumor-treating fields，TTF)是在腫瘤的局部解剖區(qū)域交替放置非侵入式換能器陣列產(chǎn)生的低強度中頻交變電場。TTF可以選擇性地干擾細胞正常的有絲分裂，臨床前研究已經(jīng)證明TTF對多種腫瘤具有抗有絲分裂作用[3-4]。TTF可延長GBM患者的生存期，新診斷和復(fù)發(fā)的GBM患者在接受手術(shù)和放療輔助替莫唑胺治療后進行TTF治療獲得了美國食品藥品管理局的批準[5-8]。此外，由于TTF形式新穎、療效顯著且不良反應(yīng)少，2018年12月國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》中推薦其用于新發(fā)GBM(1級證據(jù))和復(fù)發(fā)高級別腦膠質(zhì)瘤(2級證據(jù))的治療[9]?，F(xiàn)就GBM的TTF進展予以綜述。

1 TTF的作用機制

1.1物理學(xué)原理 TTF通過作用于大量有絲分裂期細胞的帶電大分子和細胞器來發(fā)揮效應(yīng)，即通過使細胞成分結(jié)構(gòu)變化或錯位來改變細胞的生理狀態(tài)功能，最終破壞正常的有絲分裂；TTF對細胞的作用過程可以由兩個基本的物理原理進行概括：偶極校準和介電電泳[10]。偶極子由分子內(nèi)分離的正、負電荷組成，任何位于均勻交變電場中的帶電分子都會產(chǎn)生振蕩，以使分子自身方向平行對齊于所暴露的電場力矢量方向；負責(zé)有絲分裂、胞質(zhì)分裂的主要大分子及細胞器具有高度極性，可以通過局部施加電場干擾分子及細胞器的隨機運動，進而干擾正常功能[11-13]。正常有絲分裂需要在細胞分裂的不同階段對可極化或帶電結(jié)構(gòu)進行精確的空間和時間校準，尤其是微管蛋白和胞裂蛋白。非均勻電場可導(dǎo)致極性分子在介電電泳過程中向高場強密度區(qū)域遷移[10]。TTF可以基于患者頭顱的個體化形狀、應(yīng)用于患者頭皮的換能器陣列間距以及組織的介電特性等多個參數(shù)不均勻分布[14-15]。電場不會隨著陣列間距的增大而出現(xiàn)相應(yīng)的衰減，因此可以用于腦深部腫瘤的治療。同時，電場不像藥物一樣具有半衰期，因此可以進行持續(xù)治療。

1.2生物學(xué)效應(yīng) TTF的生物學(xué)效應(yīng)尚未闡明。微管蛋白二聚體是高極性偶極子，通常沿著施加TTF的方向排列。相關(guān)研究證明，有絲分裂中期，TTF能夠通過消除細胞質(zhì)內(nèi)微管蛋白亞基的正常隨機運動以破壞紡錘體微管的正常聚合過程(將導(dǎo)致中期停滯)，從而延長有絲分裂整體過程，最終造成細胞死亡[16-17]。在有絲分裂中期，TTF破壞了正常分裂細胞形成規(guī)則沙漏狀的過程，從而導(dǎo)致不均勻電場進一步發(fā)展，并在狹窄的分裂溝區(qū)域形成高強度場強。正常細胞分裂成2個子細胞時，負責(zé)正常生理定位的收縮蛋白——胞裂蛋白復(fù)合物會由于所施加的TTF的介電電泳作用而發(fā)生混亂，混亂恰好發(fā)生于分裂末期的末端，可導(dǎo)致嚴重的細胞質(zhì)空泡化和細胞死亡[17]；或?qū)е氯旧w異常分離，即子細胞的非整倍性，進而導(dǎo)致克隆形成潛力降低[18-20]。盡管胞裂蛋白具有比微管蛋白更大的偶極矩(2 711 D比1 660 D)，但由于微管蛋白具有更快組裝和拆卸的動力學(xué)特性，因此TTF對微管蛋白的作用效果更顯著[21]。TTF的上述效果最終導(dǎo)致依賴性或非依賴性的胱天蛋白酶細胞凋亡，并且還增加了免疫原性細胞死亡標(biāo)志物的表達[22]。上述生物學(xué)效應(yīng)對有絲分裂旺盛的瘤細胞的效果更明顯。迄今為止，還沒有相關(guān)的導(dǎo)致正常分裂組織中的遺傳改變或其他有絲分裂作用的不良事件報道，未來進一步的實驗將在健康和病理組織中更詳細的闡明。由于TTF的低毒性和有效性已得到證明，TTF與細胞毒性化療藥物聯(lián)合已經(jīng)在進行臨床前研究測試，試圖增加總體抗腫瘤效果。化療藥物包括微管抑制劑、核苷類似物、葉酸抗代謝物、烷化劑和免疫檢查點抑制劑，當(dāng)與TTF聯(lián)合時均會導(dǎo)致細胞毒性作用增強。相關(guān)文獻證明，紫杉醇類與TTF聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同作用，但具體的作用機制和實施方案還需進一步研究[19]。

2 TTF的儀器現(xiàn)狀

TTF經(jīng)由貼附于患者頭皮的非侵入式換能器陣列產(chǎn)生[13]。電場發(fā)生器Optune(NovoTTF系統(tǒng)，Novocure有限公司)可以連接一塊便攜式電池，便于長時間及家庭使用。GBM患者需要每3～4天剃1次頭發(fā)，以便使換能器陣列直接接觸頭部皮膚，達到最小表面電阻；鼓勵患者每日至少保持18 h的治療，可以根據(jù)患者個人需求進行短暫的治療間歇。研究發(fā)現(xiàn)，每日依從時間≥18 h比每日依從時間<18 h患者的中位總生存期顯著延長[23]。

由于接近胞質(zhì)分裂的TTF不均勻性可導(dǎo)致介電電泳并最終導(dǎo)致有絲分裂破壞，因此TTF與有絲分裂軸對齊至關(guān)重要，這就決定了最佳TTF施加方向依賴于不同空間定位上進行有絲分裂的靶細胞，可以通過兩對換能器陣列施加最大化的包含靶腫瘤所有細胞的正交或垂直TTF達到效果[24]。在GBM的治療中，可根據(jù)患者的顱腦磁共振成像數(shù)據(jù)個體化設(shè)置換能器陣列，將靶組織處的場強最大化，以達到最佳治療效果，可以通過使用一款允許治療醫(yī)師使用顱形態(tài)測量和腫瘤位置來輸出個性化配置的換能器陣列治療計劃軟件(Novo數(shù)據(jù)系統(tǒng)，Novocure有限公司)實現(xiàn)[25-26]。具體地說，就是使用真實計算機模擬向頭部施加電場，調(diào)整具體放置在不同位置、不同數(shù)量的換能器陣列，分析布局中所產(chǎn)生的每對電場的強度和角度。未來，可以進一步實現(xiàn)通過患者特定的組織結(jié)構(gòu)和邊界模型來增強電場劑量優(yōu)化，達到最優(yōu)化治療效果。TTF儀器成本一直受到大眾的關(guān)注，雖然許多患者已經(jīng)能夠通過臨床試驗獲批接受TTF，但Optune設(shè)備與許多新療法一樣也需要較高的費用。據(jù)估計，Optune每增加1個月的生存時間需花費的成本約為14.4萬元[27]。即使證實了TTF技術(shù)的有效性，但其高昂的成本也限制了臨床廣泛應(yīng)用。盡管來自供應(yīng)商和患者的要求迫切，但醫(yī)療資源是有限的，而且會被癌癥治療的成本削減[27]。綜上所述，低價TTF治療儀的研發(fā)迫在眉睫。

3 GBM TTF的臨床應(yīng)用

GBM是成人最常見、最致命的原發(fā)性惡性腦腫瘤，發(fā)生率為(3.2～4.5)/10萬[28]。按現(xiàn)行標(biāo)準方案(最大面積切除、放療、同時輔助替莫唑胺化療)治療，GBM患者的中位生存期為16～17個月，5年生存率僅為9.8%[29]。無論初始治療效果如何，腫瘤的復(fù)發(fā)都是不可避免的，只是存在時間差異，而且對于復(fù)發(fā)性GBM尚無廣泛接受的治療標(biāo)準。TTF適用于局限性、未向遠處轉(zhuǎn)移的可以完全覆蓋整個瘤區(qū)的GBM患者，對于遠處轉(zhuǎn)移病灶也可進行多靶點部位治療。此外，大腦具有最少數(shù)量的非癌變分裂細胞，使得TTF具有潛在的安全性。

根據(jù)之前TTF在20例新診斷和復(fù)發(fā)GBM患者中的安全性和耐受性的初步研究結(jié)果，對237例具有任何既往復(fù)發(fā)病史的GBM患者進行盲法，進行隨機Ⅲ期臨床試驗(EF-11)，結(jié)果顯示，中位生存期分別為6.6個月、6.0個月(HR=0.86；P=0.27)；無進展生存期為2.2個月、2.1個月(P=0.16)；6個月無進展生存期為21.4%、15.1%(P=0.13)；TTF組與醫(yī)師選擇化療組的放射反應(yīng)率分別為14%、9.6%(P=0.19)；雖然上述結(jié)果差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但在受試者的生活質(zhì)量和安全性方面，TTF組在大多數(shù)分析情況下生活質(zhì)量更高，在認知和情緒功能方面具有最優(yōu)的效果，且TTF的嚴重不良反應(yīng)較少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(6%比16%，P=0.022)，而觀察到的最常見的不良反應(yīng)是換能器陣列放置部位的皮炎(16%)[18]。綜上，在治療復(fù)發(fā)性GBM方面TTF并不優(yōu)于醫(yī)師選擇化療，但它也并非劣效。由于EF-11試驗的良好效果，TTF被美國食品藥品管理局批準用于治療復(fù)發(fā)性GBM以及組織學(xué)或放射學(xué)確診的復(fù)發(fā)GBM標(biāo)準化療后的治療[30]。

一項國際隨機Ⅲ期臨床試驗(EF-14)納入新診斷的695例GBM患者，其中TTF聯(lián)合替莫唑胺組466例，單獨替莫唑胺組229例，研究結(jié)果顯示，與單用替莫唑胺組相比，TTF聯(lián)合替莫唑胺組無進展生存期顯著改善(7.1個月比4.0個月；HR=0.62；P=0.001)，總生存期延長(20.5個月比15.6個月；HR=0.64，P=0.004)，2年生存率增高[43%(95%CI36%～50%)比29%(95%CI21%～38%)]；在接受替莫唑胺和TTF聯(lián)合治療的新診斷GBM患者中，12個月的治療期間生活質(zhì)量保持穩(wěn)定，不低于單用替莫唑胺組，且未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性或不良反應(yīng)[31]。由此得出，TTF治療的患者具有顯著的無進展生存期和總生存期。因此，TTF聯(lián)合替莫唑胺被美國食品藥品管理局批準用于治療新診斷的GBM，以及組織學(xué)確診的GBM患者進行最大減瘤手術(shù)和完成放療聯(lián)合標(biāo)準化療后的治療[9]。對于新診斷的GBM患者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦(2A類)Optune聯(lián)合替莫唑胺作為術(shù)后輔助治療選擇，采用標(biāo)準腦放療聯(lián)合替莫唑胺治療[10]。由于TTF療效顯著、不良反應(yīng)少，國家衛(wèi)生健康委員會新發(fā)布的2018版《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》中推薦其用于新發(fā)的GBM(1級證據(jù))[32]。

正在進行的TTF治療GBM的相關(guān)研究包括TTF治療后基因反應(yīng)特征、通過高分辨率磁共振成像評估TTF治療后反應(yīng)、靶向開顱術(shù)聯(lián)合增強TTF的可能性、TTF與貝伐單抗聯(lián)合用于復(fù)發(fā)性GBM、TTF聯(lián)合立體定向放療等。由于大多數(shù)接受TTF治療的GBM患者腫瘤進展導(dǎo)致最終死亡，因此需要繼續(xù)進行研究以試圖提高TTF的療效?？赡艿姆较虬▽ψ钸m強度和頻率的探索以及陣列布局的進一步優(yōu)化。未來的另一個方向是TTF在不明確界定邊界或區(qū)域腫瘤中的應(yīng)用。通過患者的循環(huán)系統(tǒng)施加交變電場的模式，并確定這種模式的具體功效和安全性，將是一項重大的突破。但大樣本量的臨床試驗尚需要進一步研究。

4 TTF的毒性研究

正如應(yīng)用機制和區(qū)域性質(zhì)所預(yù)期的，TTF無相關(guān)的嚴重系統(tǒng)性毒性。有關(guān)TTF最常見的不良反應(yīng)是在換能器陣列放置的部位引起輕至中度的接觸性或過敏性皮炎；而在新診斷和復(fù)發(fā)的接受TTF治療的GBM患者中，過敏性和接觸性皮炎的發(fā)生率分別為43%和16%[33]。在復(fù)發(fā)的GBM患者中，皮膚病學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生的時間一般在2～6周，治療措施取決于不良反應(yīng)的類型，但一般包括局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇乳膏、局部應(yīng)用或口服抗生素以及用黏合劑或壓力分離受影響的表面皮膚[31]。目前，進行的臨床試驗均未報道治療患者數(shù)年內(nèi)與TTF相關(guān)的其他重大不良反應(yīng)，TTF的長期影響可能在未來進行報道。研究發(fā)現(xiàn)，患者能夠較好地耐受TTF治療[34]。

5 小 結(jié)

TTF是一種新興的非侵入性膠質(zhì)瘤治療方法，TTF通過對膠質(zhì)瘤細胞提供連續(xù)(每天超過18 h)低強度中頻交變電場，達到破壞有絲分裂或選擇性地殺死快速分裂癌細胞的目的。與全身化療不同，TTF僅在局部進行，可最大限度地降低系統(tǒng)性不良反應(yīng)的風(fēng)險。臨床前工作表明， TTF可以與某些細胞毒性劑聯(lián)合或協(xié)同發(fā)揮抑制膠質(zhì)瘤的作用，并且可與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合增強免疫原性細胞的死亡。理論上，TTF治療可以起到連接化療間期患者從化療相關(guān)毒性中恢復(fù)的橋梁作用。TTF的局部區(qū)域施加及低毒性特點突出了其在關(guān)鍵器官中實現(xiàn)腫瘤控制和反應(yīng)控制的潛力，且無其他區(qū)域療法所見的劑量毒性。