許沖，李曉峰，徐亞偉，徐大春

(上海市第十人民醫(yī)院 a.心內(nèi)科，b.急診科，上海 200072)

隨著中國人口老齡化及城鎮(zhèn)化進程的加速，冠心病、高血壓、糖尿病、肥胖、腎臟病等慢性病的發(fā)病率呈上升趨勢，而醫(yī)療技術(shù)的提升使心臟疾病患者生存期延長，但目前臨床上仍無能夠顯著改善心力衰竭患者長期預(yù)后的藥物，導(dǎo)致我國心力衰竭患病率持續(xù)升高，中國住院心力衰竭患者的病死率為4.1%[1]。近20年來，盡管臨床普遍使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI)、β-腎上腺素能受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotension Ⅱ receptor blocker，ARB)和醛固酮受體拮抗劑等藥物作為慢性心力衰竭的基礎(chǔ)治療方案，但確診心力衰竭患者的5年內(nèi)病死率仍高于50%[2]。沙庫巴曲纈沙坦的出現(xiàn)開創(chuàng)了全球慢性心力衰竭治療的新篇章，其中具有代表性的PARADIGM-HF(Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure)研究證實，與依那普利組相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉使主要復(fù)合終點(心血管死亡和心力衰竭住院)風(fēng)險降低20%，使全因病死率風(fēng)險降低16%[3-5]。研究表明，沙庫巴曲纈沙坦有機會取代ACEI或ARB，作為治療紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能Ⅱ～Ⅲ級、有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的首選藥物[3]?，F(xiàn)就沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療中的臨床應(yīng)用予以綜述。

1 沙庫巴曲纈沙坦簡介

沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素Ⅱ型受體和腦啡肽酶雙重抑制劑(angiotensin Ⅱ receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，ARNI是血管緊張素Ⅰ型受體拮抗劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑前體藥AHU377按1∶1結(jié)合的復(fù)合制劑，纈沙坦阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，可以減少醛固酮的分泌，導(dǎo)致醛固酮的“保鈉、保水、排鉀”作用減弱，并且有減輕心力衰竭患者心臟后負(fù)荷的作用，還能夠降低交感神經(jīng)興奮性，減輕心力衰竭癥狀[6]；AHU377經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為LBQ657，抑制腦啡肽酶的活性，阻止利鈉肽降解，發(fā)揮強大的舒張血管、利尿、排鈉及降低交感神經(jīng)張力等作用[7]。血漿中AHU377、LBQ657、纈沙坦分別在服用0.5～1.1 h、1.8～3.5 h、1.6～4.9 h后達(dá)到峰濃度，其半衰期分別為4 h、18 h、14 h，因此每日需要給藥2次[8-9]。AHU377和LBQ657主要經(jīng)過腎臟排泄，纈沙坦則85%以上經(jīng)膽汁排泄，不超過10%經(jīng)腎臟排泄[10]。2014年10月，加拿大新版心力衰竭指南首次推薦將沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用于心力衰竭患者的臨床治療[11]；隨后歐洲和美國分別更新心力衰竭指南，均將沙庫巴曲纈沙坦作為HFrEF患者的Ⅰ類推薦，B級證據(jù)[12-13]；2018年最新中國心力衰竭指南也做出同樣的推薦[14]。由此可見，沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭治療方面的巨大潛力以及廣泛的應(yīng)用前景。

2 沙庫巴曲纈沙坦在心力衰竭中的臨床應(yīng)用

2.1用藥人群的選擇 臨床上對于沙庫巴曲纈沙坦適用人群的選擇，不同的臨床研究有各自的納入標(biāo)準(zhǔn)，PARADIGM-HF研究中主要納入標(biāo)準(zhǔn)包括： NYHA心功能 Ⅱ～Ⅳ 級；左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%[腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)≥150 pg/mL或N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)≥600 pg/mL或者過去12個月內(nèi)住院治療BNP≥100 pg/mL或NT-proBNP≥400 pg/mL]；收縮壓≥100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)；血鉀≤5.2 mmol/L；使用ACEI/ARB類藥物(劑量等同于10 mg/d的依那普利)、醛固酮及β受體阻滯劑治療≥4周的心力衰竭患者[4]。以上試驗主要針對慢性穩(wěn)定性HFrEF患者，基于此項研究，2016年歐洲心力衰竭指南推薦將沙庫巴曲纈沙坦作為ACEI/ARB類藥物治療效果不佳患者的替代治療[12]。但對于未服用ACEI/ARB類藥物的患者能否應(yīng)用，并無相關(guān)報道。在2017年美國心力衰竭指南中，除了針對使用ACEI/ARB療效不佳人群使用沙庫巴曲纈沙坦替代外，并不反對對未使用ACEI/ARB患者直接用沙庫巴曲纈沙坦治療[13]。相對于歐美指南，2018年中國心力衰竭指南進一步擴大了適用人群，對于未使用過ACEI/ARB的HFrEF患者，若血壓能夠耐受，可慎重使用[14]。綜上所述，無論是歐美還是中國指南都推薦NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級的HFrEF患者可以使用沙庫巴曲纈沙坦。但是美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)規(guī)定，NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級的HFrEF患者，血鉀≤5.2 mmol/L且無ACEI/ARB使用禁忌證者均可應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦[15]。導(dǎo)致這種差異的主要原因是PARADIGM-HF研究雖然入選的是NYHA心功能 Ⅱ～Ⅳ 級的HFrEF患者，但其中95%以上是NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級的HFrEF患者[5]，因此，對于NYHA心功能Ⅳ級的HFrEF患者，指南并未推薦。

PARADIGM-HF研究入選標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，很大程度上限制了沙庫巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用范圍。Pellicori等[16]研究表明，在社區(qū)慢性HFrEF患者中，根據(jù)PARADIGM-HF入選標(biāo)準(zhǔn)，只有21%的患者符合要求，但忽略前期的藥物治療后，應(yīng)用人群可增加至60%。另一項研究中，Perez等[17]對210例NYHA心功能 Ⅱ～Ⅳ級出院患者進行隨訪發(fā)現(xiàn)，在符合FDA入選標(biāo)準(zhǔn)的人群中，不符合PARADIGM-HF入組標(biāo)準(zhǔn)的患者病情較重(心功能分級較高、收縮壓較低、NT-proBNP水平較高、eGFR較低)，且不能使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療。因此，在臨床實踐過程中，根據(jù)FDA標(biāo)準(zhǔn)使用沙庫巴曲纈沙坦時，更應(yīng)關(guān)注療效的安全性。

PARADIGM-HF研究雖然證實了沙庫巴曲纈沙坦在慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者中的療效和安全性，但對于急性失代償期HFrEF患者尚未涉及。因此，PIONEER-HF(comParison of Sacubitril/Valsartan versus Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized from an Acute Heart Failure Episode)研究納入了881例急性失代償期心力衰竭住院患者(射血分?jǐn)?shù)≤40%，NT-proBNP≥1 600 pg/mL或BNP≥400 pg/mL)，當(dāng)患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后，被隨機分配到沙庫巴曲纈沙坦組(200 mg，每日2次)和依那普利組(10 mg，每日2次)，結(jié)果表明，沙庫巴曲纈沙坦組降低NT-proBNP的效果優(yōu)于依那普利組(P<0.001)；在8周時沙庫巴曲纈沙坦組出現(xiàn)嚴(yán)重臨床事件(死亡、心力衰竭再入院、左心室輔助裝置植入或列入移植名單)的概率也低于依那普利組(P<0.001)，因此，急性失代償心力衰竭患者在血流動力學(xué)穩(wěn)定后也可以使用沙庫巴曲纈沙坦[18]。上述研究表明，沙庫巴曲纈沙坦在急慢性HFrEF患者中的療效顯著，但對于射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者并未提及。PARAMOUNT(Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion)研究納入了301例射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者，結(jié)果表明，與纈沙坦組相比，在治療12周后沙庫巴曲纈沙坦組患者的NT-proBNP水平顯著降低；在治療36周后沙庫巴曲纈沙坦組患者的左心房容積顯著降低，NYHA心功能分級也得到了更好的改善[19]。但該研究的樣本量較小，主要研究終點也未涉及病死率及再住院率等指標(biāo)，因此需要進一步研究證實。相信PARAGON-HF(Prospective Comparison of ARNI With ARB Global Outcomes in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction)[20-22]研究結(jié)果將會給出答案。

2.2用藥時機的選擇 關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦服用時機的選擇，不同的研究見解不一。在PARADIGM-HF研究中對于之前使用過ACEI類藥物的慢性穩(wěn)定的HFrEF患者，如果轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲纈沙坦，治療前應(yīng)停用ACEI類藥物至少36 h且不能與ARB類藥物合用；但對于之前使用過ARB類藥物的患者，可直接轉(zhuǎn)換為沙庫巴曲纈沙坦[23]。但急性失代償性心力衰竭患者何時使用沙庫巴曲纈沙坦缺乏循證依據(jù)。TRANSITION(Comparison of Pre-and Post-discharge Initiation of LCZ696 Therapy in HFrEF Patients After an Acute Decompensation Event)研究針對急性失代償期HErEF患者，在血流動力學(xué)穩(wěn)定后，分別比較了出院前和出院后沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)用的療效情況，該研究共納入1 002例患者，結(jié)果表明，出院前和出院后達(dá)到主要和次要終點的患者比例相當(dāng)，此外，不良事件導(dǎo)致的永久性停藥率在出院前及出院后也無明顯差異[24-25]。這說明急性失代償期HErEF患者在住院期間使用沙庫巴曲纈沙坦的安全性和耐受性較好。為了進一步探究住院前后使用沙庫巴曲纈沙坦的療效情況，TRANSITION研究公布了入選患者的NT-proBNP和高敏肌鈣蛋白T基礎(chǔ)水平至出院后10周期間的變化情況，結(jié)果表明，在出院前起始治療組中，NT-proBNP水平在出院時較基礎(chǔ)值降低28%，而出院后起始治療組因為住院期間并未給予沙庫巴曲纈沙坦治療，NT-proBNP水平較基礎(chǔ)值則無明顯變化[25]。既往有研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP降低與心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險降低相關(guān)[26]，說明住院早期應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦效果更好，這為住院HFrEF患者盡早使用沙庫巴曲纈沙坦提供了有力的證據(jù)，從而改善心力衰竭患者的預(yù)后。

2.3用藥劑量的選擇 根據(jù)PARADIGM-HF研究，沙庫巴曲纈沙坦說明書推薦起始劑量為100 mg，每日2次，前期接受治療的中、高劑量ACEI/ARB(相當(dāng)于依那普利≥10 mg，每日2次，或纈沙坦≥80 mg，每日2次)患者，換用沙庫巴曲纈沙坦可從100 mg，每日2次開始；對于之前接受過低劑量(相當(dāng)于依那普利<10 mg，每日2次，或纈沙坦<80 mg，每日2次)治療的患者，起始給予沙庫巴曲纈沙坦時可選擇50 mg，每日2次，并注意監(jiān)測血壓變化；對于前期未用過ACEI/ARB治療、年齡大(≥75歲)或者中度腎功能不全[eGFR為30～60 mL/(min·1.73 m2)]的患者，應(yīng)考慮起始劑量為50 mg，每日2次；而在重度腎功能不全[eGFR≤30 mL/(min·1.73 m2)]患者中缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù)，應(yīng)慎用[27]。臨床上根據(jù)患者耐受情況，劑量應(yīng)該每2～4周倍增1次，直至達(dá)到200 mg，每日2次的目標(biāo)維持劑量。臨床上根據(jù)上述指導(dǎo)進行治療，仍存在很多問題，如使用沙庫巴曲纈沙坦后患者的耐受性是否受倍增時間的影響等。TITRATION試驗對于心力衰竭患者應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦的倍增時間與耐受性進行了研究，結(jié)果表明，沙庫巴曲纈沙坦無論是在3周還是6周內(nèi)從50 mg(每日2次)倍增到200 mg(每日2次)，患者的耐受性均相同，且小劑量緩慢(6周)倍增提高了患者達(dá)到靶劑量的概率[28]。另外，沙庫巴曲纈沙坦臨床應(yīng)用過程中，由于許多患者因為年齡大，依從性差或者血壓偏低等情況，經(jīng)常達(dá)不到目標(biāo)維持量(200 mg，每日2次)。對于這些達(dá)不到目標(biāo)劑量的患者來說，沙庫巴曲纈沙坦能否改善預(yù)后目前仍無相關(guān)研究。但在一項PARADIGM-HF研究事后分析中發(fā)現(xiàn)，與依那普利相比，服用少于目標(biāo)劑量的患者仍可從中獲得更多益處[29]。因此，在臨床實際應(yīng)用中，對于達(dá)不到目標(biāo)劑量的患者，應(yīng)該在指南指導(dǎo)下進行個性化治療，逐漸達(dá)到患者的最大耐受劑量，從而獲得最大收益。

2.4不良反應(yīng)及療效監(jiān)測 沙庫巴曲纈沙坦是沙庫巴曲和纈沙坦的復(fù)合制劑，因此首先所有纈沙坦可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)均應(yīng)考慮到。在臨床上應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療過程中應(yīng)積極監(jiān)測血壓、血鉀、腎功能以及神經(jīng)源性水腫等指標(biāo)，如果發(fā)生低血壓、腎功能損害或高鉀血癥，應(yīng)進行原因評估，并進行藥物的調(diào)整。例如，減少其他非必需降血壓藥的劑量，調(diào)整利尿劑的劑量。在評估患者病情后，也可考慮減量或停用沙庫巴曲纈沙坦。如果出現(xiàn)神經(jīng)源性水腫應(yīng)立即停用沙庫巴曲纈沙坦。值得注意的是，前期沒用過ACEI/ARB治療、高齡或心功能Ⅳ級的患者，在用藥初始階段最好能夠住院進行觀察，因為這些患者對治療方案的調(diào)整可能會非常敏感，不良事件的發(fā)生率也相對較高。此外，有觀點認(rèn)為，長期使用沙庫巴曲纈沙坦可能會影響腦內(nèi)β淀粉酶的降解，從而增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險[30]，因此長期的隨訪和監(jiān)測是必要的。

目前臨床上主要采用心功能分級、6 min步行試驗距離以及NT-proBNP水平判斷沙庫巴曲纈沙坦治療后的效果及預(yù)后。一項PARADIGM-HF研究的事后分析提示，血尿酸水平與沙庫巴曲纈沙坦治療HFrEF患者的預(yù)后具有直接相關(guān)性，血尿酸水平越高預(yù)后越差[31]。此外，在另一項PARADIGM-HF研究的事后分析中提到，可溶性基質(zhì)裂解素2可以作為獨立的預(yù)測指標(biāo)[32]。因此，隨著臨床研究的深入，血尿酸、可溶性基質(zhì)裂解素2水平可作為沙庫巴曲纈沙坦療效的監(jiān)測指標(biāo)。

3 小 結(jié)

沙庫巴曲纈沙坦的規(guī)范應(yīng)用能使更多心力衰竭患者從中獲益，從而改善預(yù)后。但關(guān)于沙庫巴曲纈沙坦的臨床應(yīng)用仍存在很多不足：①在用藥人群選擇上，目前臨床研究主要針對HFrEF患者，射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者和射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭患者還有待進一步研究；②在用藥時間選擇上，雖然TRANSITION研究前期結(jié)果認(rèn)為患者出院前或出院后使用沙庫巴曲纈沙坦耐受性的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.099)[25]，但未涉及出院前后病死率及再住院率的比較；③在用藥劑量選擇上，臨床實踐中并不能完全按照說明書推薦的方案進行劑量逐漸倍增，需要根據(jù)臨床實際情況個性化改善倍增方式。相信隨著沙庫巴曲纈沙坦價格的降低，臨床應(yīng)用將更加廣泛。