趙海雙，李永東

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010000； 2.內(nèi)蒙古包鋼醫(yī)院心血管內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014000)

冠心病是指由易患因素導(dǎo)致血管狹窄進(jìn)而引起心肌細(xì)胞缺血缺氧的疾病。目前冠心病的經(jīng)典治療藥物主要是硝酸酯類藥物，其作用機(jī)制為擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈以改善心肌細(xì)胞的缺血缺氧，但是經(jīng)典治療藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較大，患者的耐受性差[1]。而曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)是通過(guò)優(yōu)化心肌能量代謝來(lái)改善心肌細(xì)胞缺氧，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，TMZ的這一特點(diǎn)解決了經(jīng)典藥物對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響大的問(wèn)題。TMZ作為一種哌嗪類衍生物，通過(guò)抑制脂肪酸β氧化關(guān)鍵酶的活性減少線粒體脂肪酸氧化供能，間接強(qiáng)化葡萄糖的氧化供能，提高腺苷三磷酸的合成效率，從而能夠使心肌細(xì)胞在缺血和缺氧的條件下維持氧化供能，延緩腺苷三磷酸的下降速度，減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒，保持心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，確保心肌細(xì)胞在缺血缺氧條件下仍然發(fā)揮正常功能[2]。因此，TMZ在治療冠心病中具有重要的作用，現(xiàn)對(duì)TMZ治療冠心病的藥理機(jī)制及其應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TMZ在冠心病治療中的作用機(jī)制

1.1優(yōu)化心肌能量代謝 心肌細(xì)胞在正常狀態(tài)下可以利用三大營(yíng)養(yǎng)素代謝產(chǎn)能，但當(dāng)心肌細(xì)胞處于缺血、缺氧狀態(tài)時(shí)會(huì)更多地利用脂肪酸代謝產(chǎn)能，從而導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物的堆積，造成細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的紊亂，有學(xué)者提出，心肌細(xì)胞能量代謝受損是心肌損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)[3]。TMZ通過(guò)抑制脂肪酸代謝途徑的關(guān)鍵酶，使代謝途徑從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)向葡萄糖氧化，提高心肌細(xì)胞產(chǎn)能效率，維持細(xì)胞功能和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定[4-5]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在離體大鼠心臟缺血缺氧時(shí)，TMZ可使脂肪酸氧化途徑受抑制，間接使葡萄糖氧化途徑增強(qiáng)，從而維持了心臟在缺血、缺氧條件下的腺苷三磷酸水平[6]。Fragasso等[7]將12例心力衰竭患者分為兩組：對(duì)照組6例，給予常規(guī)藥物治療；試驗(yàn)組6例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合TMZ治療，90 d后試驗(yàn)組磷酸肌酸/腺苷三磷酸比值較對(duì)照組增加了33%。上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究均證實(shí)了TMZ能夠改善心肌能量代謝。

1.2保護(hù)內(nèi)皮功能 血管內(nèi)皮是血液和血管平滑肌之間的單層上皮細(xì)胞，內(nèi)皮功能受損會(huì)引起血小板大量積聚和炎癥細(xì)胞活化，最終形成血栓[8]。內(nèi)皮細(xì)胞可以釋放血管活性因子(如一氧化氮和內(nèi)皮素)，當(dāng)內(nèi)皮功能受損時(shí)，一氧化氮的釋放會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮素的釋放減少并最終形成血栓，因此保護(hù)內(nèi)皮功能可以有效抑制血栓形成[9]。TMZ通過(guò)抑制鈉泵促進(jìn)Ca2+釋放，從而增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，激活一氧化氮合酶，介導(dǎo)內(nèi)皮舒張因子的生成，保護(hù)內(nèi)皮功能[10]；TMZ還能通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞聚集和血小板聚集，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用[11]。

1.3保護(hù)線粒體 線粒體對(duì)細(xì)胞有重要的作用，是細(xì)胞氧化磷酸化的場(chǎng)所。細(xì)胞處于缺氧條件下時(shí)，其有氧氧化受到抑制、無(wú)氧酵解增強(qiáng)、能量產(chǎn)生不足，導(dǎo)致Na+泵功能障礙，Na+-H+、Na+-Ca2+交換增加，線粒體內(nèi)離子增多造成線粒體腫脹和功能障礙，甚至死亡。研究證明，TMZ能使線粒體鈣通道蛋白失活從而抑制線粒體內(nèi)Ca2+內(nèi)流，最終減輕Ca2+超載對(duì)線粒的損傷[12-13]。TMZ通過(guò)增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化相關(guān)酶的活性，減少氧自由基的產(chǎn)生，從而減輕氧自由基對(duì)線粒體的損害[14]。TMZ通過(guò)抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開(kāi)放，進(jìn)而減輕再灌注帶來(lái)的危害[15]。Minners等[16]觀察Langendorf系統(tǒng)灌流離體鼠心臟局部心肌缺血模型中TMZ對(duì)缺血預(yù)適應(yīng)的作用，結(jié)果顯示TMZ能減輕二硝基苯酚、環(huán)孢霉素A、腺苷和缺血對(duì)線粒體的有害作用，有保護(hù)線粒體的功能，減緩了由二硝基苯酚、環(huán)孢霉素A及腺苷引起的缺血區(qū)和梗死區(qū)的面積比值下降。

1.4抗氧化應(yīng)激 心肌細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)時(shí)會(huì)導(dǎo)致氧化代謝受損、氧自由基生成增多，同時(shí)內(nèi)皮功能受損、抵抗氧自由基的能力降低、體內(nèi)活性氧類的水平升高，從而形成氧化應(yīng)激狀態(tài)。過(guò)量的氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡或壞死[17]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了TMZ對(duì)吡柔比星導(dǎo)致的大鼠心肌自由基損傷的影響，結(jié)果表明TMZ對(duì)自由基損傷有保護(hù)作用[18]。TMZ能夠增強(qiáng)自由基清除酶的活性、抑制自由基對(duì)細(xì)胞膜的破壞進(jìn)而減少細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)的滲出，發(fā)揮心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[19]。

1.5調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn) 當(dāng)心肌細(xì)胞發(fā)生缺血再灌注時(shí)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞酸中毒、氧自由基過(guò)多、Ca2+超載等一系列不良反應(yīng)的發(fā)生，造成細(xì)胞內(nèi)外Na+、Ca2+、H+失衡，最終引起心電活動(dòng)紊亂。已有多項(xiàng)研究證實(shí)，TMZ對(duì)缺血再灌注時(shí)心肌細(xì)胞Na+、Ca2+超載和細(xì)胞內(nèi)酸中毒有一定的改善作用，從而減輕缺血再灌注損傷，起到心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[20-21]。El Banani等[2]觀察TMZ對(duì)離體鼠心臟缺血再灌注前后離子的作用，結(jié)果顯示TMZ能夠抑制再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)Na+的攝取，證實(shí)了TMZ能夠調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)從而減輕缺血再灌注損傷。

1.6抑制炎癥細(xì)胞聚集 心肌細(xì)胞在發(fā)生缺血、缺氧或再灌注損傷時(shí)會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞大量聚集，而白細(xì)胞聚集會(huì)很大限度地?fù)p傷心肌細(xì)胞。TMZ能夠抑制白細(xì)胞向缺血、缺氧區(qū)域的聚集，從而減少對(duì)心肌細(xì)胞的損傷[22-23]。一項(xiàng)以兔為再灌注模型的研究，在結(jié)扎前給予實(shí)驗(yàn)組注射TMZ 2.5 mg/kg，缺血治療后實(shí)驗(yàn)組缺血區(qū)白細(xì)胞數(shù)目顯著低于對(duì)照組，但供血正常區(qū)則無(wú)此差異，由此說(shuō)明TMZ能夠?qū)?xì)胞缺血部位的白細(xì)胞聚集起良好的抑制作用，從而減輕白細(xì)胞聚集對(duì)心肌細(xì)胞的損傷[24]。Williams等[25]將麻醉兔心臟行缺血再灌注處理，于缺血前10 min給予TMZ靜脈注射，觀察再灌注后中性粒細(xì)胞聚集和微血管血漿蛋白漏出情況，結(jié)果表明TMZ能夠減輕再灌注后中性粒細(xì)胞的聚集和血漿蛋白的漏出。

1.7維持細(xì)胞內(nèi)酸堿平衡 心肌細(xì)胞在缺氧條件下時(shí)有氧氧化受抑制、無(wú)氧代謝增強(qiáng)、酸性代謝產(chǎn)物聚集導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒，而細(xì)胞內(nèi)酸化會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞代謝。TMZ通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸/葡萄糖的代謝比例，促進(jìn)了葡萄糖的完全代謝從而減少酵解產(chǎn)物的產(chǎn)生，減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒，因此TMZ能夠提高細(xì)胞對(duì)酸的緩沖能力，有助于維持細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡[26]。Reymond等[27]研究了TMZ降低細(xì)胞內(nèi)酸中毒的可能機(jī)制，通過(guò)測(cè)定水1，2-二氯乙烷界面中單價(jià)與二價(jià)TMZ質(zhì)子形式的傳遞電位及中性TMZ的解離系數(shù)，發(fā)現(xiàn)TMZ離子親和力取決于其作用環(huán)境的pH值，在該研究的界面電位，TMZ親和力明顯增強(qiáng)，提示TMZ作用的理化機(jī)制可能是通過(guò)其質(zhì)子形式外流將酸中毒狀態(tài)的細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子帶出以減少細(xì)胞內(nèi)H+，從而減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒。

2 TMZ在冠心病中的應(yīng)用

2.1TMZ在穩(wěn)定型心絞痛中的應(yīng)用 在臨床中，穩(wěn)定型心絞痛患者的病情較其他類型相對(duì)平穩(wěn)，但如果不采取積極的治療措施，容易使患者病情惡化甚至發(fā)生心肌梗死。穩(wěn)定型心絞痛的治療重點(diǎn)是減少患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)和提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量[28]。隨著我國(guó)人口老齡化加劇及人們生活水平的提高，患有動(dòng)脈粥樣硬化的人群在不斷擴(kuò)大，導(dǎo)致臨床上患有穩(wěn)定型心絞痛的患者不斷增多。臨床上運(yùn)用硝酸甘油、阿司匹林等常規(guī)藥物對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行治療，能夠改善其心肌缺血并緩解其臨床癥狀，但是對(duì)于提高心肌代謝功能、改善患者預(yù)后仍有較大的局限性[29]。

TMZ可以優(yōu)化心肌細(xì)胞能量代謝、提高產(chǎn)能效率、維持心肌細(xì)胞在缺血缺氧時(shí)的功能和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，對(duì)心肌細(xì)胞缺血刺激有抵御作用。有研究通過(guò)對(duì)比TMZ與常規(guī)抗心絞痛藥物，證明了TMZ有更好的抗心絞痛療效，能夠減少心絞痛的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量[30]。白雪奎[31]的研究顯示，與常規(guī)藥物治療比較，常規(guī)藥物聯(lián)合TMZ治療可以減少1周內(nèi)患者發(fā)生心絞痛的次數(shù)，且總有效率明顯高于常規(guī)藥物治療[96.30%(26/27)比78.26%(18/23)](P<0.05)。另有一項(xiàng)薈萃分析表明，與經(jīng)典的抗心絞痛藥物及安慰劑相比，TMZ能夠降低患者心絞痛發(fā)生率，減少硝酸酯類藥物的用量，縮短患者發(fā)生心絞痛的持續(xù)時(shí)間[32]。通過(guò)對(duì)TMZ治療穩(wěn)定型心絞痛的效果及安全性進(jìn)行分析，結(jié)果表明TMZ在治療穩(wěn)定型心絞痛的效果及安全性方面優(yōu)于常規(guī)藥物治療[33]。

2.2TMZ在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)中的應(yīng)用 ACS主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死，后兩者稱為急性心肌梗死。ACS是由于冠狀動(dòng)脈斑塊的破裂或糜爛促進(jìn)血小板聚集、血栓形成，最終導(dǎo)致ACS的發(fā)生。盡管使用常規(guī)硝酸酯類藥物和再灌注治療可以明顯改善ACS患者的急性缺血癥狀，但缺血心肌代謝紊亂、發(fā)生梗死的面積擴(kuò)大、心律失常等不良后果會(huì)嚴(yán)重影響ACS患者的預(yù)后，然而隨著TMZ的廣泛應(yīng)用，ACS患者的生活質(zhì)量及預(yù)后得到明顯改善[34-35]。

TMZ能夠減少血小板中環(huán)腺苷酸的水平進(jìn)而抑制血小板的聚集，因此TMZ能夠治療不穩(wěn)定型心絞痛。Acharya[36]研究表明，在常規(guī)藥物治療效果差的患者中應(yīng)用TMZ能夠明顯改善試驗(yàn)參數(shù)，試驗(yàn)結(jié)果表明，與用藥前相比，TMZ明顯減少了患者每周心絞痛的發(fā)作次數(shù)和硝酸甘油消耗量，延長(zhǎng)了誘發(fā)心絞痛發(fā)作時(shí)間和誘導(dǎo)引起的ST段壓低1 mm的時(shí)間，該研究表明在常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上TMZ能夠進(jìn)一步改善心絞痛癥狀。

目前ACS主要的治療方法為血管再灌注治療，但是再灌注治療帶來(lái)的缺血再灌注損傷嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，研究證實(shí)，減輕缺血再灌注損傷的主要方法是加強(qiáng)心肌保護(hù)[37]。TMZ可通過(guò)優(yōu)化心肌能量代謝維持腺苷三磷酸水平，通過(guò)調(diào)節(jié)Na+、H+、Ca2+平衡從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒、減輕細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+超載和抑制氧自由基的生成等途徑，保護(hù)心肌細(xì)胞[38]。李玉寅和秦雷[39]發(fā)現(xiàn)，使用TMZ組患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后心肌肌鈣蛋白I、肌酸激酶同工酶及高敏C反應(yīng)蛋白水平較對(duì)照組顯著降低，缺血事件的發(fā)生率為12.8%(50/390)，顯著低于對(duì)照組的33.3%(130/390)。張寧等[40]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，結(jié)果顯示圍手術(shù)期應(yīng)用TMZ可顯著降低患者術(shù)中心電圖缺血性改變與心絞痛的發(fā)生率，顯著改善術(shù)后30 d的左心室射血分?jǐn)?shù)，但未能顯著降低心肌肌鈣蛋白I升高超過(guò)2倍正常值上限的發(fā)生率。研究證明，TMZ對(duì)心肌具有保護(hù)作用，能夠預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)術(shù)中缺血事件的發(fā)生，改善患者術(shù)后的心臟功能。綜上所述，圍手術(shù)期應(yīng)用TMZ對(duì)減少缺血事件發(fā)生、保護(hù)心肌功能、改善預(yù)后有良好作用。

2.3TMZ在缺血性心肌病中的應(yīng)用 缺血性心肌病是冠心病的一種特殊類型或晚期階段，是指由冠狀動(dòng)脈狹窄引起的心肌長(zhǎng)期供血不足，心肌細(xì)胞缺血、缺氧發(fā)生營(yíng)養(yǎng)障礙最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)彌漫性、局限性纖維化，其臨床特點(diǎn)是心臟進(jìn)行性擴(kuò)大，最終導(dǎo)致患者發(fā)生心力衰竭和各種類型的心律失常。隨著冠心病發(fā)病率的日益升高，缺血性心肌病患者人群不斷擴(kuò)大，研究表明缺血性心肌病合并心力衰竭的患者，在給予常規(guī)藥物治療同時(shí)改善其心肌的氧供并增加心肌的能量供應(yīng)，可能對(duì)缺血性心肌病合并心力衰竭患者的預(yù)后具有一定的改善作用[41-44]。

心肌細(xì)胞缺氧時(shí)交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，使心肌細(xì)胞脂肪酸氧化增多，線粒體還原當(dāng)量增加，丙酮酸氧化被抑制，糖酵解和有氧氧化脫偶聯(lián)，心肌細(xì)胞內(nèi)H+、Ca2+、Na+超載最終引起細(xì)胞損害[45]。TMZ可以通過(guò)其特有機(jī)制抑制脂肪酸氧化，減輕由于脂肪酸氧化過(guò)多而帶來(lái)的不良反應(yīng)，因此TMZ治療缺血性心肌病有更好的應(yīng)用前景。Napoli等[46]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合TMZ治療缺血性心肌病能使患者的心功能明顯改善，延緩患者的左心室重構(gòu)。王霞等[47]進(jìn)行了TMZ對(duì)缺血性心肌病患者心功能影響的研究，治療6個(gè)月后與對(duì)照組相比，TMZ組心臟射血分?jǐn)?shù)明顯升高、運(yùn)動(dòng)耐量明顯提高，心臟彩色多普勒超聲及腦鈉肽結(jié)果也較對(duì)照組明顯改善，研究結(jié)果表明TMZ能有效改善缺血性心肌病患者的心功能并顯著提高缺血性心肌病患者的運(yùn)動(dòng)耐量。曾兆雄和黃笑興[48]應(yīng)用TMZ聯(lián)合常規(guī)藥物治療缺血性心肌病而導(dǎo)致慢性心力衰竭(美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí))的患者，結(jié)果表明TMZ可以進(jìn)一步改善患者心臟超聲指標(biāo)、延長(zhǎng)患者6 min步行試驗(yàn)距離；在缺血性心肌病患者中，應(yīng)用TMZ可以明顯改善患者左心室重構(gòu)、心功能狀況和心肌缺血癥狀，提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量最終改善預(yù)后。

2.4TMZ在冠心病合并糖尿病中的應(yīng)用 隨著人們生活方式的改變和生活水平的提高，糖尿病、冠心病的發(fā)病率也在不斷升高，而對(duì)于冠心病合并糖尿病的患者而言，糖尿病所導(dǎo)致的代謝障礙和血管病變會(huì)進(jìn)一步加重冠心病[49]。由于糖尿病患者血糖利用障礙，相應(yīng)地脂肪酸的利用會(huì)增多，TMZ能夠降低心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的代謝，增加對(duì)葡萄糖的利用從而使冠心病合并糖尿病的患者更加適合應(yīng)用TMZ[50-51]。

糖尿病患者的血糖利用程度較低，TMZ能夠增加糖尿病患者的血糖利用程度，起到抗心絞痛和調(diào)節(jié)血糖的雙重作用。一項(xiàng)對(duì)2型糖尿病合并心絞痛患者的研究觀察發(fā)現(xiàn)，使用TMZ聯(lián)合常規(guī)抗心絞痛藥物治療6個(gè)月后，ST段下移量、心絞痛發(fā)作頻率及心臟Holter發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀ST段下移頻率較對(duì)照組明顯降低[52]。趙立等[53]通過(guò)對(duì)糖尿病伴冠心病患者常規(guī)治療組和TMZ組進(jìn)行相關(guān)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，TMZ進(jìn)一步減少了患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)，能夠更平穩(wěn)地控制患者的血糖水平。

3 小 結(jié)

隨著國(guó)內(nèi)外專家對(duì)TMZ研究的不斷深入，TMZ對(duì)冠心病的治療發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用，并且有著其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。TMZ是優(yōu)化心肌能量代謝藥物，在冠心病治療中有心肌保護(hù)和抗心絞痛的作用而且不影響血流動(dòng)力學(xué)。TMZ在治療穩(wěn)定型心絞痛、ACS、缺血性心肌病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)圍手術(shù)期等發(fā)揮著重要的作用，能夠明顯改善患者心肌缺血和心功能，提高冠心病患者的生活質(zhì)量，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，在治療過(guò)程中不良反應(yīng)少、患者耐受性好。目前在臨床上TMZ廣泛應(yīng)用于改善患者心絞痛癥狀，期望未來(lái)在心力衰竭、心肌病方面有更廣泛的應(yīng)用。