蔣彪，宋文麗，蔣曉春，奉鐳，陳擁軍

(遂寧市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 遂寧629000)

胃癌是目前第四大常見惡性腫瘤，也是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，我國每年胃癌新發(fā)病例約67.9 萬，同期死亡人數(shù)高達(dá)49.8 萬［1］。胃癌的診斷主要依賴于內(nèi)鏡、影像學(xué)檢查和血清腫瘤標(biāo)志物等，治療方式有內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、腹腔鏡胃切除術(shù)、改良胃癌根治性切除術(shù)A 和B、標(biāo)準(zhǔn)胃癌根治性切除術(shù)、擴(kuò)大胃癌根治性切除術(shù)、化療、放療、多方式治療(包括新輔助和輔助化療、免疫化療、高溫化療)和臨終處理等。但其治療效果欠佳，進(jìn)展期5 年生存率低于30%［2］，其中腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和對化療藥物的耐藥是導(dǎo)致胃癌高死亡率的主要原因［3］。因此，亟需了解胃癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制。在胃癌發(fā)生、發(fā)展的分子機(jī)制中，基因扮演重要角色，目前已發(fā)現(xiàn)了許多胃癌的相關(guān)基因:它們有的以癌基因形式存在于細(xì)胞基因組中，編碼細(xì)胞生長所需的一些蛋白質(zhì)，經(jīng)點(diǎn)突變、易位和擴(kuò)增等方式被激活，參與細(xì)胞的癌變;有的以抑癌基因形式在控制細(xì)胞生長、增殖及分化過程中起負(fù)調(diào)節(jié)作用;有的通過改變癌細(xì)胞的耐藥性、促進(jìn)癌細(xì)胞免疫逃逸等方式影響胃癌的生物學(xué)進(jìn)程。隨著腫瘤精準(zhǔn)治療的興起，胃癌基因的研究已成為研究熱點(diǎn)?，F(xiàn)就胃癌相關(guān)基因的研究新進(jìn)展予以綜述。

1 原癌基因

原癌基因是指存在于生物正常細(xì)胞基因組中的癌基因，其處于低表達(dá)或不表達(dá)狀態(tài)，表達(dá)產(chǎn)物有細(xì)胞外生長因子、跨膜生長因子、細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子等，它們對維持細(xì)胞的正常生理功能、調(diào)控細(xì)胞生長和分化起重要作用。但在某些條件下，如病毒感染、化學(xué)致癌物、炎癥刺激、輻射作用等，原癌基因可被異常激活，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生癌變，其活化機(jī)制主要有獲得強(qiáng)啟動(dòng)子與增強(qiáng)子、染色體易位、基因擴(kuò)增、點(diǎn)突變4 種。

1.1 轉(zhuǎn)導(dǎo)素β1 X 連鎖受體蛋白1(transducin betalike 1 X-linked receptor 1，TBL1XR1) TBL1XR1 基因位于染色體3q26.32，由18 個(gè)外顯子組成，其在細(xì)胞的增殖、凋亡和炎癥進(jìn)程中起重要作用［4］。研究發(fā)現(xiàn)，TBL1XR1 在食管癌、宮頸癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨肉瘤和肝細(xì)胞癌等多種惡性腫瘤中有異常表達(dá)［5-6］。在胃癌中，TBL1XR1 呈過表達(dá)，如Liu 等［7］收集了334 例胃癌組織、30 例相應(yīng)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和20 例癌旁組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TBL1XR1 的表達(dá)水平與胃癌局部浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后密切相關(guān);TBL1XR1 還可通過激活血管內(nèi)皮生長因子C 促進(jìn)胃癌的淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Zhou 等［8］揭示了TBL1XR1 可通過激活胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 通路促進(jìn)胃癌的發(fā)生、發(fā)展，利用“短發(fā)夾RNA”減少TBL1XR1 基因的表達(dá)，對胃癌細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化有抑制作用，使用特異的胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 抑制劑(U0126)抑制胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 通路，可顯著減弱TBL1XR1 的促腫瘤作用。因此，TBL1XR1 有望成為胃癌診治的新靶點(diǎn)。

1.2 溴結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain-containing protein 4，BRD4) BRD4 位于染色體19q13.1，編碼的蛋白含有110 個(gè)氨基酸，可識別組蛋白中乙酰化賴氨酸的保守蛋白結(jié)構(gòu)域并與之結(jié)合，促使染色質(zhì)重構(gòu)因子、轉(zhuǎn)錄因子等相關(guān)蛋白富集至特定的基因轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)，從而調(diào)節(jié)下游眾多靶基因的表達(dá)［9-10］。研究發(fā)現(xiàn)，BRD4 在卵巢癌［11］、乳腺癌［12］、結(jié)腸癌［13］、非小細(xì)胞肺癌［14］、白血?。?5］、黑色素瘤［16］等腫瘤中高表達(dá)，并與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、耐藥、腫瘤血管生成密切相關(guān)。Coudé 等［17］發(fā)現(xiàn)，使用特異性短發(fā)夾RNA 減少BRD4 的表達(dá)或使用BRD4的小分子抑制劑(JQ1、I-BET151 和OTX015)能有效抑制黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病和伯基特淋巴瘤的進(jìn)展。

在胃癌的研究中，楊陽等［18］收集了83 例進(jìn)展期胃癌組織、45 例早期胃癌組織、42 例胃癌的癌前病變組織、38 例正常胃黏膜上皮組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展期胃癌組織的BRD4 表達(dá)水平顯著高于其他三種組織;同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，BRD4 的表達(dá)與進(jìn)展期胃癌患者的飲酒史和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。Ba 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，BRD4 可通過識別乙?；M蛋白H3 使正性轉(zhuǎn)錄延伸因子b 結(jié)合骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因啟動(dòng)子，導(dǎo)致依賴于正性轉(zhuǎn)錄延伸因子b的RNA 聚合酶Ⅱ磷酸化，并刺激骨髓細(xì)胞瘤病毒癌基因的表達(dá)參與調(diào)控胃癌的增殖、凋亡。但BRD4調(diào)節(jié)胃癌是否還有其他機(jī)制，需進(jìn)一步研究。

1.3 卷曲同源蛋白7(frizzled homolog protein 7，F(xiàn)ZD7) FZD7 是卷曲蛋白家族的成員之一，其基因位于2q33 染色體上，含有574 個(gè)氨基酸。卷曲蛋白作為Wnt 信號通路的受體，激活后可產(chǎn)生3 種不同的信號級聯(lián)通路:經(jīng)典的Wnt/β 聯(lián)蛋白信號通路、Wnt/平面細(xì)胞極性信號通路、Wnt/Ca2+信號通路，3 條信號通路的異常激活與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān);在腎癌［20］、宮頸癌［21］、卵巢癌［22］、乳腺癌［23］、結(jié)腸癌［24］和肝細(xì)胞癌［25］等多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了FZD7 的異常表達(dá)。

Li 等［26］通過查詢ONCOMINE 數(shù)據(jù)庫并收集了251 例胃癌組織、60 例非腫瘤組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)FDZ7 在胃癌組織中高表達(dá)，并與胃癌侵襲、淋巴轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移、晚期TNM 分期顯著相關(guān);同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ZD7 可通過典型的Wnt 信號通路介導(dǎo)胃癌干細(xì)胞的自我更新和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生。Geng 等［27］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ZD7 在幽門螺桿菌感染的胃癌中也呈高表達(dá)，使用FZD7 小干擾RNA減弱FZD7 的表達(dá)可有效抑制幽門螺桿菌感染誘導(dǎo)的胃癌細(xì)胞增殖;且他們發(fā)現(xiàn)，微RNA(microRNA，miRNA)-27b 通過靶向結(jié)合FZD7 的3'非翻譯區(qū)負(fù)調(diào)節(jié)FZD7 表達(dá)，可抑制胃癌細(xì)胞的增殖。Flanagan等［28］在小鼠實(shí)驗(yàn)中使用OMP-18R5 單克隆抗體(其可通過靶向FZD7 抑制Wnt 信號通路)能降低胃癌細(xì)胞的再生能力，證明抑制FZD7 能阻止胃癌的發(fā)生、發(fā)展。目前，關(guān)于FZD7 與胃癌的研究較少，有待進(jìn)一步研究。

1.4 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL) NGAL 也稱作NRL(Neu-related lipocalin)、Lipocalin-2 或24p3，是載脂蛋白家族的一個(gè)新成員，其位于染色體9q34，總長度為5 869 bp，由活化的中性粒細(xì)胞和多種上皮細(xì)胞表達(dá)，在多種腫瘤中有異常表達(dá)，如乳腺癌［29］、結(jié)腸癌［30］、食管癌［31］、胰腺癌［32］、卵巢癌［33］等。

Wang 等［34］對333 例胃癌患者的病理切片和臨床資料研究發(fā)現(xiàn)，NGAL 在胃癌組織中的表達(dá)水平明顯高于非腫瘤組織，其與腫瘤大小、Lauren's 分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及TNM 分期關(guān)系密切，并證實(shí)胃癌患者血清中NGAL 的陽性率高于目前臨床常用的胃癌腫瘤標(biāo)志物糖類抗原19-9、血清癌胚抗原。Han 等［35］發(fā)現(xiàn)，沉默NGAL 基因可減少胃癌細(xì)胞凋亡抑制蛋白Bcl-2 的表達(dá)，增加促凋亡蛋白(胱天蛋白酶9、Bcl-2 相關(guān)X 蛋白、胱天蛋白酶3 和P53)的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡，抑制其增殖。Koh 和Lee［36］研究發(fā)現(xiàn)，NGAL 可通過磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/核因子κB 信號通路提高胃癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-9 的水平，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、局部浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。NGAL 可能還有更多的信號通路或途徑參與胃癌的調(diào)控，但有待進(jìn)一步研究。

2 抑癌基因

抑癌基因是一類存在于正常細(xì)胞內(nèi)可抑制細(xì)胞生長，并具有潛在抑癌作用的基因。迄今為止，科學(xué)家已從細(xì)胞中分離鑒定出100 多種抑癌基因，最常見的有Rb、p53、APC、nm23 等，按照功能不同可分為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和表觀遺傳學(xué)調(diào)控基因、細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控基因、負(fù)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子基因、與發(fā)育和干細(xì)胞增生相關(guān)調(diào)控基因、DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因。

2.1 肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1) LKB1 又稱絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶11，定位在第19 號染色體短臂13.3 區(qū)，由433 個(gè)氨基酸組成，其最早被發(fā)現(xiàn)于Peutz-Jeghers 綜合征患者中［37］。LKB1 通過抑制細(xì)胞生長和遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞極性發(fā)揮抑癌作用。

多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，在大腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和宮頸癌等腫瘤組織中存在著LKB1 基因的缺失、突變［38-40］。在乳腺癌中，Liang 等［41］發(fā)現(xiàn)LKB1 的過度表達(dá)顯著抑制了乳腺癌細(xì)胞的浸潤，減慢乳腺脂肪墊和微血管的生長，并抑制腫瘤向肺的轉(zhuǎn)移;在肺癌中，Livak 和Schmittgen［42］證明LKB1 的表達(dá)可通過抑制組織因子和血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而抑制肺癌細(xì)胞的侵襲能力。

在胃癌中，Sun 等［43］研究發(fā)現(xiàn)LKB1 在胃癌細(xì)胞株和胃癌組織中的表達(dá)水平明顯低于正常胃黏膜上皮細(xì)胞，且與胃癌TNM 分期、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管浸潤呈負(fù)相關(guān)，而與患者的性別、年齡無關(guān)。Jiang 等［44］研究證實(shí)，LKB1 表達(dá)的恢復(fù)可降低胃癌細(xì)胞的存活率、遷移率和CD44(一種細(xì)胞表面糖蛋白，參與細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞黏附和細(xì)胞遷移)的表達(dá)水平，使細(xì)胞周期阻滯在G2期，并可增加胃癌細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性。而對于LKB1 抑制腫瘤細(xì)胞的機(jī)制或信號通路，目前研究得最多的為AMP 活化的蛋白激酶途徑［45］:當(dāng)LKB1 表達(dá)下調(diào)或失活時(shí)，可導(dǎo)致AMP 活化的蛋白激酶不能被激活，使其不再向哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白發(fā)出抑制信號，引起細(xì)胞失控性生長，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展;此外，LKB1 也可以通過直接磷酸化、與p53 相互作用等途徑參與腫瘤的發(fā)生，但LKB1 調(diào)控的下游靶點(diǎn)眾多，涉及的信號通路十分復(fù)雜，因此LKB1 調(diào)控胃癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚未完全清楚。

2.2 脂肪非典型鈣黏蛋白4(FAT tumor suppressor homolog 4，F(xiàn)AT4) FAT4 屬于鈣黏蛋白超家族的成員之一，位于染色體4q28.1，有17 個(gè)外顯子，其信使RNA 接近16 kb，編碼的蛋白質(zhì)含4 981 個(gè)氨基酸，參與了組織分化與發(fā)育、腫瘤的發(fā)生。

Qi 等［46］首先提出FAT4 具有腫瘤抑制作用，并發(fā)現(xiàn)FAT4 等位基因的失活可導(dǎo)致小鼠乳腺上皮細(xì)胞的瘤變。由于FAT4 的基因突變、缺失或啟動(dòng)子高甲基化等遺傳因素的異常，F(xiàn)AT4 在許多腫瘤中存在低表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，如肝細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等［47-48］。

在胃癌中，Yoshida 等［49］發(fā)現(xiàn)FAT4 可因點(diǎn)突變、基因缺失、啟動(dòng)子的甲基化而低表達(dá)，從而影響胃癌的發(fā)生、發(fā)展。Ma 等［50］對122 例胃癌組織、85 例癌旁正常組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AT4 的低表達(dá)與胃癌組織的浸潤程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，且是胃癌患者累計(jì)生存率低下的獨(dú)立預(yù)后因素;同時(shí)他們應(yīng)用全長FAT4 互補(bǔ)DNA 克隆轉(zhuǎn)染胃癌細(xì)胞，使外源性FAT4 在胃癌細(xì)胞中過表達(dá)，可逆轉(zhuǎn)胃癌的上述改變。而對于FAT4 在調(diào)控胃癌發(fā)生、發(fā)展中的具體途徑或信號通路，Cai 等［51］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AT4 可通過調(diào)控Wnt/β 聯(lián)蛋白信號通路起抑制腫瘤作用。另外，Ma 等［50］證實(shí)FAT4 的低表達(dá)還可通過Hippo-Yap 信號通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移并增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的耐藥性，其中Hippo 信號通路的效應(yīng)分子Yap 可以作為治療靶點(diǎn)，其被轉(zhuǎn)錄輔助因子退變樣蛋白4(一種Yap 蛋白的天然拮抗劑)模擬肽競爭性抑制可導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的生長停滯?？梢?，F(xiàn)AT4 基因作為胃癌的抑癌基因，有望成為胃癌基因治療的新靶點(diǎn)。

2.3 CHFR(check point with FHA and ring finger)

CHFR 是一個(gè)有絲分裂前期檢查點(diǎn)基因，其位于染色體12q24.3，編碼產(chǎn)物為含664 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，含有3 個(gè)結(jié)構(gòu)域:叉頭相關(guān)區(qū)、環(huán)指區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)(CR)。CHFR 在正常組織中廣泛表達(dá)，其通過控制細(xì)胞周期相關(guān)蛋白(細(xì)胞分裂周期蛋白2、細(xì)胞周期蛋白B)延遲染色體凝集和中心體分離，使細(xì)胞停滯于有絲分裂前期，延遲細(xì)胞進(jìn)入分裂中期，從而起到抑癌基因的作用。研究發(fā)現(xiàn)，CHFR 基因的CpG 島甲基化與多種腫瘤相關(guān)，如白血病、宮頸癌、淋巴瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌等［52-54］。

Satoh 等［55］檢測了8 個(gè)有絲分裂檢查點(diǎn)基因在一組胃癌細(xì)胞株和原發(fā)性胃癌標(biāo)本中的甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)只有CHFR 在胃癌中存在特異性甲基化。且這種甲基化使得胃癌細(xì)胞對微管抑制劑(一類與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合，從而干擾細(xì)胞有絲分裂達(dá)到抗腫瘤效果的藥物，如多西他賽、紫杉醇)敏感，提示CHFR 的啟動(dòng)子甲基化可能是預(yù)測胃癌對微管抑制劑治療敏感的一個(gè)有用的分子標(biāo)記。Dai 等［56］和Shi 等［57］分別進(jìn)行了關(guān)于CHFR 與胃癌的Meta 分析，結(jié)果均支持CHFR 啟動(dòng)子高甲基化可促進(jìn)胃癌的發(fā)生，但與腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間未證實(shí)存在關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)CHFR 可通過泛素化、降解聚腺苷酸二磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶-1 基因來調(diào)控細(xì)胞有絲分裂。但Yang 等［58］通過分析公共數(shù)據(jù)庫(www.KMplot.com)中的相關(guān)數(shù)據(jù)并行免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)得出，CHFR水平與胃癌患者的生存率呈負(fù)相關(guān)，且胃癌組織的CHFR 水平高于癌旁組織，CHFR 的高表達(dá)可促進(jìn)胃癌的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)胃癌細(xì)胞的遷移能力。

2.4 N-Myc 下游調(diào)節(jié)基因1(N-Myc downstreamregulated gene-1，NDRG1) NDRG1 又稱鈣激活蛋白43，定位于人染色體8q24. 3，其5'端包含一個(gè)CpG 島，編碼含394 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，主要表達(dá)于上皮細(xì)胞，在肌肉、結(jié)締組織、血管和大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)中不表達(dá)，參與細(xì)胞生長和分化、胚胎發(fā)生和發(fā)育、脂質(zhì)生物合成、髓鞘形成、應(yīng)激和免疫應(yīng)答等過程［59］。

NDRG1 與腫瘤的關(guān)系中有兩種不同的觀點(diǎn):①在大腸癌、乳腺癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌中，其被證實(shí)為抑癌基因，學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NDRG1 可以促進(jìn)白血病細(xì)胞的分化，逆轉(zhuǎn)其惡性表型，從而不同程度地改善白血病預(yù)后［60-61］;②在肝癌、肺癌中發(fā)現(xiàn)，NDRG1 的高表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，提示其為原癌基因［62］。

Chang 等［63］研究了101 例胃癌及癌旁組織中NDRG1 蛋白的表達(dá)及臨床病理資料均支持NDRG1在胃癌中作為抑癌基因的觀點(diǎn);但Murakami 等［64］發(fā)現(xiàn)，NDRG1 可通過激活c-Jun 氨基端激酶通路和白細(xì)胞介素-1α 自分泌環(huán)促進(jìn)胃癌組織的血管生成。Ureshino 等［65］使用生物信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)在高轉(zhuǎn)移胃癌細(xì)胞株58AS1 的3 691 個(gè)上調(diào)基因中，NDRG1 的表達(dá)水平高于親本低轉(zhuǎn)移胃癌細(xì)胞株，敲除NDRG1 后，胃癌細(xì)胞株的生長受到了抑制，提示NDRG1 為原癌基因。Chen 等［66］通過PubMed、EMBASE 和Web of Science 系統(tǒng)收集的相關(guān)資料進(jìn)行了Meta 分析，結(jié)果顯示NDRG1 的低表達(dá)與大腸癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌顯著相關(guān);而在胃癌、食管癌中，NDRG1 的表達(dá)與總體生存率無關(guān)。其原因可能為NDRG1 的表達(dá)部位具有異質(zhì)性，它分別可以在細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中表達(dá)，但大多數(shù)研究未分別評估不同部位中NDRG1 的表達(dá)情況，這可能削弱了Meta 分析的可靠性?？梢?，NDRG1 可通過各種信號通路或途徑調(diào)控胃癌的發(fā)生、發(fā)展，但其明確機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 miRNA

miRNA 是一類高度保守的非編碼單鏈RNA，長度為18 ～25 個(gè)核苷酸，其最早在線蟲中被發(fā)現(xiàn)，命名為lin-4 基因。目前，已在人類中發(fā)現(xiàn)2 500 多個(gè)miRNA 參與了人體1/3 以上基因表達(dá)的調(diào)控，miRNA 可通過其種子序列識別靶基因信使RNA 3'非翻譯區(qū)上的結(jié)合位點(diǎn)，從而發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制、信使RNA的切割和降解作用。另外，miRNA 也可以充當(dāng)Toll 樣受體蛋白家族的配體激活Toll 樣受體，從而參與細(xì)胞生長、發(fā)育、凋亡等的調(diào)控。由于miRNA 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，其在腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥、能量代謝、免疫逃逸等過程中可表現(xiàn)為原癌基因或抑癌基因的作用。

miRNA 可以通過以下機(jī)制參與胃癌的調(diào)控，①miRNA 可通過與功能基因的結(jié)合起到原癌基因的作用，如miR-221 靶向作用于核轉(zhuǎn)錄因子基因HMBOXl，可促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖和侵襲，并減少癌細(xì)胞的凋亡［67］;miR-532 通過抑制裸角質(zhì)膜同源蛋白的表達(dá)和激活Wnt/β 聯(lián)蛋白通路，進(jìn)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲［68］。②miRNA 通過與功能基因的結(jié)合起抑癌基因的作用，如miR-630 通過靶向抑制叉頭框蛋白M1 的表達(dá)，阻斷Ras/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B 信號通路，從而發(fā)揮抑制胃癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用［69］;miR-198 可通過下調(diào)Toll 樣受體-4 抑制胃癌細(xì)胞的增殖和遷移［70］;miR-106b 可通過促進(jìn)Smad7 的表達(dá)，阻斷轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smad 信號通路，進(jìn)而導(dǎo)致CD44+胃癌腫瘤干細(xì)胞的干性特征受到抑制［71］。③miRNA 可通過調(diào)控蛋白的表達(dá)發(fā)揮作用，如miR-103/107 可通過下調(diào)小窩蛋白1，使胃癌細(xì)胞產(chǎn)生藥物耐藥性。④miRNA 之間可相互影響發(fā)揮作用，如miR-378 的表達(dá)上調(diào)，可以通過與miR-125a 競爭在血管內(nèi)皮生長因子上的結(jié)合位點(diǎn)，來促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而促進(jìn)胃癌組織血管的生成［72］?？梢姡琺iRNA 在調(diào)控胃癌的發(fā)生、發(fā)展中表現(xiàn)多種作用，且具有易于檢測(存在于血液、胃液等體液中)，在煮沸、酸堿、反復(fù)凍融的條件下不易降解的特點(diǎn)，因此其有望應(yīng)用于胃癌的早期篩查和基因治療。

4 小 結(jié)

科學(xué)家們已對胃癌的相關(guān)基因做了許多研究，并揭示了TBL1XR1、BRD4、FZD7、NGAL、LKB1、FAT4、CHFR、NDRG1 及部分miRNA 等基因在胃癌細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、凋亡、血管生成、耐藥等機(jī)制中的作用，其中許多基因是胃癌診斷、治療的潛在分子標(biāo)志物和靶點(diǎn)，如使用特異的胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2 抑制劑(U0126)抑制胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路可顯著減弱TBL1XR1 的促腫瘤作用［8］;在小鼠實(shí)驗(yàn)中使用OMP-18R5 單克隆抗體能夠降低胃癌細(xì)胞的再生能力［28］等。但胃癌相關(guān)基因的治療技術(shù)應(yīng)用于臨床還存在許多問題，未來需進(jìn)一步研究。