孫靜，熊航，姚玉璽

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院通州院區(qū)腦病科，北京101100)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，PD 的主要病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡、紋狀體多巴胺水平明顯降低以及黑質(zhì)殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性包涵體，即路易小體。PD 病程長(zhǎng)、并發(fā)癥多，難以根治。研究表明，PD 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，中國(guó)現(xiàn)有PD 患者超過250 萬，每年約有10 萬新發(fā)病例［1］。自20 世紀(jì)60 年代以來，盡管在PD 發(fā)病機(jī)制研究上取得了很大突破，但治療PD 的西藥并不多，西醫(yī)主要采用左旋多巴替代療法治療PD，但無法阻止PD 的進(jìn)展，療效在3 ～5 年后就開始減退，不僅有早期不良反應(yīng)(厭食、惡心、頭暈、精神障礙及異動(dòng)癥等)，長(zhǎng)期使用還會(huì)導(dǎo)致“開關(guān)現(xiàn)象”、劑末現(xiàn)象和肌張力運(yùn)動(dòng)障礙等［2］。研究顯示，使用復(fù)方左旋多巴5 年后和15 年后，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率分別為40%和70%［3］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PD 屬本虛標(biāo)實(shí)，虛則肝腎氣血虧虛，實(shí)則風(fēng)、火、痰、瘀。中醫(yī)藥在治療PD 方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，在疾病發(fā)展中擔(dān)當(dāng)重要角色，減緩了多巴胺制劑的增加，減少了西醫(yī)治療造成的不良反應(yīng);且中醫(yī)藥治療因具有相對(duì)可靠、無明顯不良反應(yīng)等特點(diǎn)，可作為配合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PD的有效手段［4-5］?，F(xiàn)就PD 的治療進(jìn)展予以綜述。

1 西醫(yī)治療PD 的現(xiàn)狀

1.1 藥物治療 目前治療PD 最有效的方法依然是藥物治療。治療藥物可分為抗膽堿類、左旋多巴類、多巴胺受體激動(dòng)劑、多巴胺降解酶抑制劑、神經(jīng)保護(hù)劑等［6-7］。抗膽堿類藥物治療強(qiáng)直、震顫效果較好，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩的治療效果較差，常作為輔助治療藥物，且不良反應(yīng)較多，主要表現(xiàn)為口干、便秘、記憶減退以及干擾中樞神經(jīng)系統(tǒng)使患者產(chǎn)生幻覺等［8］。目前，復(fù)方左旋多巴被認(rèn)為是補(bǔ)充外源性多巴胺、控制PD 病情最佳的治療藥物［9］。但長(zhǎng)期服用左旋多巴類藥物療效會(huì)逐漸降低，出現(xiàn)中樞性和周圍性不良反應(yīng)［10］。多巴胺受體激動(dòng)劑是臨床治療PD 的重要藥物，PD 的癥狀可以通過刺激多巴胺受體改善，雖然臨床效果不像左旋多巴明顯，但早期應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑可能會(huì)延遲左旋多巴制劑的應(yīng)用，從而減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的發(fā)生［11］。常見的不良反應(yīng)包括頭暈、惡心、嗜睡、睡眠障礙、認(rèn)知功能障礙、下肢水腫和直立性低血壓以及幻覺、妄想等精神癥狀［12］。多巴胺降解酶抑制劑包括兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶-B 抑制劑。多巴胺降解酶抑制劑主要的不良反應(yīng)是肝損害。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)到了神經(jīng)保護(hù)性治療的重要性，而且臨床試驗(yàn)中已有很多神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)類的治療方法，但仍未找到一種保護(hù)神經(jīng)的藥物［13］。其他藥物，如N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑、腺苷受體拮抗劑、鐵螯合劑、抗氧化劑、肉毒桿菌毒素和選擇性5-羥色胺受體拮抗劑，對(duì)PD也有一定的治療作用，但有明顯的不良反應(yīng)［14］。

1.2 手術(shù)治療 PD 腦黑質(zhì)和黑質(zhì)紋狀體通路病變是腦黑質(zhì)致密部的多巴胺能神經(jīng)元缺失所致。PD的外科治療歷史悠久，從1939 年偶然發(fā)現(xiàn)毀損尾狀核可以緩解震顫，到20 世紀(jì)50 年代開始前背側(cè)蒼白球損毀術(shù)效果不佳，再到60 年代腹后側(cè)蒼白球損毀術(shù)為主的治療方法，直到左旋多巴的出現(xiàn)，但在80 年代的10 年里，左旋多巴的療效不佳，且有不良反應(yīng)［15］。目前手術(shù)治療主要包括神經(jīng)核毀損術(shù)和腦深部電刺激治療。然而，手術(shù)只能改善PD 的臨床癥狀，效果不佳。臨床上有將自體腎上腺髓質(zhì)及異體胚胎中腦黑質(zhì)細(xì)胞移植到紋狀體的成功病例，雖然改善了紋狀體多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)的系統(tǒng)平衡，但只有50%的患者改善了運(yùn)動(dòng)癥狀，且存在供體來源有限、免疫排斥、遠(yuǎn)期療效不肯定等問題［16］。另外，酪氨酸羥化酶、人視網(wǎng)膜色素上皮、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因轉(zhuǎn)染和干細(xì)胞等治療方式還在不斷探索中，目前仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，離正式進(jìn)入臨床治療階段還有很長(zhǎng)的路要走［17］。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)PD 的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)對(duì)PD 的早期認(rèn)知出自《素問·至真要大論》中“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，其中“掉”意為肢體抽動(dòng)振搖、頭暈?zāi)垦ＶL(fēng)類癥，其病機(jī)多屬于肝。這是由于肝為風(fēng)木之臟，其病變多化風(fēng)。肝藏血，主身之筋膜，開竅于目，肝有病變則木失滋榮，傷及所合之筋、所主之目竅，則見肢體搖擺震顫、目眩頭暈。PD 主要是風(fēng)、火、痰、虛為患。《醫(yī)宗己任編·顫振》中“大抵氣血俱虛，不能榮養(yǎng)筋骨，故為之“振搖”，強(qiáng)調(diào)大補(bǔ)氣血治療此病。

基于古代名家對(duì)PD 的大量研究，現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)PD的病因和發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。蘭志新［18］認(rèn)為，PD 的病因和發(fā)病機(jī)制是靜脈流失，其病理本質(zhì)是氣虛。王剛等［19］認(rèn)為，PD 是先天稟賦不足所致，脾為氣血生化之源，化源不足導(dǎo)致肝腎虧虛。袁杰［20］認(rèn)為，PD 的根本病機(jī)以氣血不足、肝腎虧虛為本，風(fēng)痰瘀阻為標(biāo)。唐雨詩(shī)和潘玉君［21］認(rèn)為，PD 的基本病機(jī)是腎虛血瘀。總之，臟腑之氣在逐漸虧虛，靜脈流失，風(fēng)、火、痰、虛為患。

3 中醫(yī)辨證論治

由于對(duì)PD 的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明確，中醫(yī)的本質(zhì)是辨證論治，辨證論治主導(dǎo)著PD 的治療。PD 是一種需要長(zhǎng)期治療的疾病，需要醫(yī)師與患者共同配合，計(jì)劃和制訂治療方案，突出中醫(yī)特色及優(yōu)勢(shì)。因此各醫(yī)家在辨證治療PD 時(shí)亦見仁見智。第三屆全國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)老年病學(xué)術(shù)研討會(huì)通過了《中華老中醫(yī)震顫診斷與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)草案》，并將PD分為肝腎不足型、氣血兩虛型、痰熱動(dòng)風(fēng)型、氣滯血瘀型等證型［22］。

3.1 肝腎不足型 肝腎同源，精血虧耗，素體陰虛，水不涵木則陰虛生風(fēng)見肢體震顫，治療時(shí)應(yīng)熄風(fēng)止顫，補(bǔ)益肝腎。肝腎陰虛型是PD 的常見證型。顧超等［23］采用中西醫(yī)結(jié)合方法進(jìn)行對(duì)照研究，在西藥基礎(chǔ)上加用地黃益智方，通絡(luò)解毒、滋補(bǔ)肝腎，治療PD 效果顯著。岳秉宏等［24］在口服多巴絲肼片、吡貝地爾緩釋片基礎(chǔ)上加用自擬中藥方定風(fēng)除顫湯(炙龜板、鱉甲、生龍骨、牡蠣等)，總有效率達(dá)92.86%。還有學(xué)者采用熄風(fēng)定顫丸治療肝腎陰虛型PD 患者療效顯著，在顯著改善臨床癥狀的同時(shí)也減少了西藥的用藥劑量，起到了增效減毒的作用［25］。汪芬等［2］也認(rèn)為，肝腎虧虛是PD 發(fā)病的源頭，在治療中加強(qiáng)肝臟和腎臟的血液循環(huán)并從整體角度調(diào)整PD，對(duì)PD 運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀均有良好的治療效果，且無明顯不良反應(yīng)。近年來，中醫(yī)從辨證的角度來關(guān)注非運(yùn)動(dòng)癥狀的調(diào)整。PD 患者可能伴有腎虛髓減證，由于脾虛引發(fā)排便障礙。脾為氣血生化之源，化源不足，導(dǎo)致肝腎虧虛，加強(qiáng)肝、腎調(diào)理，可抑制腎虛髓減證的發(fā)生。夏云［26］在西醫(yī)用藥的基礎(chǔ)上結(jié)合自擬補(bǔ)腎活血湯對(duì)50 例PD 患者進(jìn)行中西結(jié)合治療，結(jié)果顯示，中西結(jié)合的療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，提高了患者的生活質(zhì)量。

3.2 氣血兩虛型 PD 的發(fā)病機(jī)制為氣血虧虛、血不養(yǎng)筋、血虛生風(fēng)，多為貧血或肝血虛而內(nèi)生風(fēng)證。血不養(yǎng)筋，筋急風(fēng)動(dòng)，四肢顫抖，治療以熄風(fēng)止顫、益氣養(yǎng)血為主。因此益氣養(yǎng)血、柔筋的方法可以調(diào)肝、柔筋，實(shí)現(xiàn)震顫自止。PD 為60 歲左右的老年人易患的疾病，年過半百，氣血減半，本虛存在于PD 的整個(gè)病程，氣主煦之，血主濡之，氣為血之帥，血為氣之母，氣、血兩者之間相互依存，相生相伴。有學(xué)者對(duì)止顫顆粒和對(duì)氣血兩虛型早、中期PD 患者生活質(zhì)量的影響進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，止顫顆粒改善了患者統(tǒng)一PD 評(píng)定量表總分和中醫(yī)癥候積分，且安全性較好［27］。黃少東等［28］在口服多巴絲肼片基礎(chǔ)上加服自擬益氣活血化瘀方治療氣虛血瘀型PD，效果顯著。孫琳琳和林元秀［29］采用自擬中藥湯劑補(bǔ)腎活血湯聯(lián)合西藥治療PD 可顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，提高臨床療效，改善患者生活質(zhì)量，且不會(huì)增加不良反應(yīng)。田浩林等［30］中西醫(yī)結(jié)合治療PD 非運(yùn)動(dòng)癥狀的療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療方法。李星和王希佳［31］采用補(bǔ)腎定顫安神方(山茱萸、白芍、全蝎、甘草、生地黃、附子、蜈蚣、枸杞、鹿角膠、鉤藤)對(duì)24 例PD 患者進(jìn)行治療，有效率為87.5%。

3.3 痰熱動(dòng)風(fēng)型 中醫(yī)記載“百病、怪病皆由痰作祟”，臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)為導(dǎo)致震顫的發(fā)生與痰有關(guān)，且PD患者中醫(yī)各證型均是痰濁為患［32］。在臨床治療中，醫(yī)師應(yīng)注重祛痰。有學(xué)者認(rèn)為，PD 的發(fā)生、發(fā)展之本為腎精虧虛，發(fā)病之標(biāo)為痰瘀阻絡(luò)，標(biāo)實(shí)本虛，故補(bǔ)腎化痰通絡(luò)為主要治療手段，且效果顯著，有效率為87.5%［33］。肝郁火、火盛陰、燒津?yàn)樘?，痰?nèi)留、痰熱壅塞、誘肝風(fēng)，進(jìn)而引起震顫，治療主要以祛風(fēng)、清熱、祛痰為主。有學(xué)者用止顫湯(黃芪、知母、白芍、丹參、鉤藤、大黃、天麻)解毒化濁、化瘀熄風(fēng)［34］。還有學(xué)者采用補(bǔ)腎法治療PD，并指出PD 的致病因素與痰、瘀有關(guān)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)應(yīng)謹(jǐn)遵《金匱要略》中以溫藥和之，補(bǔ)腎、活血、化痰的治療原則［35］。

3.4 氣滯血瘀型 氣滯血瘀是指體內(nèi)氣運(yùn)不暢，氣滯久而形成血瘀。牛小英［36］在患者口服多巴絲肼片的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血湯(何首烏、當(dāng)歸、肉蓯蓉、丹參、赤芍、山萸肉、川芎、蜈蚣)進(jìn)行補(bǔ)腎活血治療，效果顯著。由于活血化瘀法在PD 治療中效果顯著，因此就活血化瘀的中醫(yī)病機(jī)、瘀血理論的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)、相關(guān)分子水平研究以及臨床應(yīng)用結(jié)論進(jìn)行總結(jié)與探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從中醫(yī)辨證PD 基本病機(jī)到PD 的分子水平研究，瘀血貫穿疾病的整個(gè)發(fā)展過程［34］，因此可通過促進(jìn)血液循環(huán)緩解臨床癥狀，活血化瘀法在PD 的治療中發(fā)揮著重要作用。

近年來，在中醫(yī)藥的輔助下PD 的治療取得了較好的成效，從PD 的辨證論治著手，利用中藥成分豐富的特點(diǎn)，從多個(gè)靶點(diǎn)抑制PD 神經(jīng)毒致病因子的產(chǎn)生。例如，天麻素可以有效減輕由6-羥基多巴胺引起的神經(jīng)損傷，減少多巴胺神經(jīng)元的損害程度，可能為研制治療PD 的藥物提供新的研究方向［37-38］。而何首烏通過調(diào)節(jié)血管性認(rèn)知障礙大鼠Bcl-2 基因、重組小鼠Bax 蛋白表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡，從而改善其學(xué)習(xí)以及認(rèn)知能力［39］;山茱萸多糖通過上調(diào)鼠海馬腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子和Bcl-2 基因的表達(dá)，從而改善血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，促進(jìn)腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的修復(fù)和自我保護(hù)［40］;姜黃素的生物學(xué)作用可能與提高腦脊液β 淀粉樣蛋白1-42 水平、降低Tau 蛋白水平而提高AD 模型大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力以及減輕海馬組織結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)［41］;加減薯蕷丸通過提高大鼠海馬CA1 區(qū)突觸素、突觸后密度蛋白-95 及微管相關(guān)蛋白-2 的表達(dá)，從而達(dá)到在極度缺血情況下對(duì)神經(jīng)突觸的保護(hù)，并促進(jìn)突觸再生和正常的信息傳遞［42］。

4 其他療法

近年來針灸治療PD 取得了明確的臨床療效，常用的方法為針刺結(jié)合電針，以督脈、膽經(jīng)、肝經(jīng)的腧穴為主，尤其注重特定穴位(如原穴和合穴)。有研究采用針灸結(jié)合中藥治療PD，并與西藥組做對(duì)照研究，結(jié)果顯示，針灸結(jié)合中藥治療組的治療總有效率(95.34%)高于西藥對(duì)照組(78.57%)，且效果良好，臨床應(yīng)用價(jià)值較高［43］。還有研究表明，艾灸能補(bǔ)益元?dú)?、疏通?jīng)絡(luò)、鼓舞膀胱氣化、益氣養(yǎng)陽(yáng)［44-45］。中醫(yī)按摩可緩解肢體震顫，減少肌肉張力，防止肌肉攣縮，增強(qiáng)關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍，達(dá)到改善PD癥狀的目的。康復(fù)鍛煉能緩解強(qiáng)直性肌病，糾正不良姿勢(shì)，增強(qiáng)協(xié)調(diào)能力，延緩PD 的發(fā)展。

5 小 結(jié)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療PD 針對(duì)性較強(qiáng)，無論中、西藥物療法，還是深部腦刺激、針灸、艾灸等均可顯著改善PD 的臨床癥狀。然而，目前PD 的治療仍是針對(duì)性的癥狀控制，尚無控制疾病發(fā)展的方法。長(zhǎng)期使用西藥易產(chǎn)生耐藥性，不良反應(yīng)大，且隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，藥效逐漸降低。在手術(shù)治療PD 的過程中會(huì)出現(xiàn)并發(fā)癥和反復(fù)等問題，不能從根本上治愈疾病。而中醫(yī)藥在治療PD 方面取得了良好的臨床效果，可控制非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀;同時(shí)也延緩了多巴胺制劑的使用和疾病的進(jìn)展，具有一定的發(fā)展?jié)摿?。但從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，中醫(yī)藥治療PD 仍存在許多問題，例如，PD 的辨證分型尚未統(tǒng)一，且證候的規(guī)范化也有必要進(jìn)一步探索以達(dá)成廣泛的共識(shí)。