阮明慧，曹國慶綜述 倪家驤審校

隨著醫(yī)療水平的提高，手術(shù)及放、化療等治療方案可適當延長癌癥患者的生命周期，但癌痛的管理卻是一大難題。大部分的抗癌患者和晚期癌癥患者都會遭受慢性疼痛的折磨。目前，盡管優(yōu)化了阿片類藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥的使用，仍有相當數(shù)量的癌痛患者未能從一線的藥物鎮(zhèn)痛治療中獲得滿意的疼痛緩解。當通過藥物治療不能達到有效的疼痛緩解時，“介入性”疼痛處理策略便成為了重要的替代方案。本文主要介紹癌痛治療現(xiàn)狀、癌痛產(chǎn)生的主要原因及相關(guān)機制，以及介入治療技術(shù)控制癌痛的應用進展。

1 癌痛治療現(xiàn)狀

癌癥是世界性的公共健康問題。據(jù)2018年最新的全球腫瘤統(tǒng)計顯示，全球每年估計有1 819萬癌癥新增病例及960萬癌癥死亡病例[1]。而就中國而言，每年新發(fā)癌癥病例約380萬，死亡人數(shù)約229萬，總體癌癥發(fā)病率平均每年上升3.9%左右，發(fā)病率及死亡率均呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。與此同時，人口老齡化問題也嚴重影響了癌癥的發(fā)病規(guī)模[2-3]。

然而，在接受癌癥治療的人群中，出現(xiàn)慢性疼痛的患者占33%～59%，并且該比率在晚期癌癥患者中更高(64%～74%)。“三階梯止痛療法”一直被認為是癌痛治療的基石，但仍有許多癌癥患者得不到有效的疼痛控制。一項基于2005—2018年的薈萃分析表明[4]，超過50%接受抗癌治療的癌癥患者及2/3的晚期和轉(zhuǎn)移性癌癥患者存在中重度疼痛。這些數(shù)據(jù)表明，目前尚無有效控制癌痛的方法。如何能夠有效地控制癌痛，改善癌痛患者的生活質(zhì)量，這是臨床醫(yī)生所面臨的一項重大挑戰(zhàn)。

2 癌痛產(chǎn)生的主要原因及相關(guān)機制

癌痛屬于持續(xù)加重、疼痛性質(zhì)多元、多部位的疼痛。盡管癌痛的原因十分復雜，但可針對癌痛的不同類型入手，較早地識別出可能的病因，以此提出具有針對性的治療方案。

2.1 腫瘤相關(guān)軀體性疼痛 腫瘤相關(guān)的軀體性疼痛是由于腫瘤侵及骨、關(guān)節(jié)、肌肉或結(jié)締組織，而導致的持續(xù)性軀體疼痛，多表現(xiàn)為短痛、銳痛或跳痛。其中最為常見的是轉(zhuǎn)移性骨痛，即腫瘤組織的浸潤一方面造成了局部微骨折，激活炎性因子，直接刺激了傷害感受器；另一方面則是通過細胞間信號通路的信息傳遞，從而活化相關(guān)配體及受體，刺激破骨細胞的增殖和活化，進而改變骨組織的微環(huán)境，產(chǎn)生局部酸中毒。這一改變會刺激骨骼中對離子通較為敏感的感覺神經(jīng)元，從而使疼痛信號向中樞進行傳導。

2.2 腫瘤相關(guān)內(nèi)臟性疼痛 腫瘤相關(guān)的內(nèi)臟性疼痛是由于腫瘤侵及臟器或是損傷了疼痛敏感性的內(nèi)臟結(jié)構(gòu)所致，多表現(xiàn)為持續(xù)性的鈍痛、脹痛或牽涉痛。在腫瘤相關(guān)的內(nèi)臟性疼痛中，結(jié)直腸癌是一個典型的代表。腫瘤組織一方面破壞腸壁，激活相關(guān)的免疫細胞，釋放炎性因子，形成傷害感受性刺激；另一方面，彌漫性腹痛可能與腹部腫瘤引起的慢性腸梗阻有關(guān)，梗阻會使腸壁擴張，從而使腸系膜緊張。這種系膜的牽拉同樣會產(chǎn)生傷害感受性刺激。這些刺激會由腹腔神經(jīng)叢中相伴行的交感神經(jīng)傳入纖維傳遞，通過交感鏈、交通支上傳至脊髓，最終向中樞進行傳導。

2.3 腫瘤相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛 腫瘤相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛是由腫瘤浸潤直接引起的神經(jīng)病理性疼痛，也可是由針對腫瘤的放、化療引起的神經(jīng)病理性病變，多累及脊髓、神經(jīng)根或神經(jīng)叢，表現(xiàn)為持續(xù)性或間斷性的刺痛、燒灼痛或電擊痛。除疼痛性質(zhì)的不同外，多數(shù)腫瘤相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛還會引起神經(jīng)系統(tǒng)的體征，如腫瘤組織侵襲、壓迫神經(jīng)根及長期放化療所造成的多發(fā)性神經(jīng)根炎或是神經(jīng)叢的損傷，往往會引起神經(jīng)支配區(qū)域的感覺異常、感覺倒錯等。

在識別癌痛可能出現(xiàn)的病因之后，往往可以采取針對性的措施。比如針對轉(zhuǎn)移性骨痛的患者，在應用阿片類藥物的同時可以選擇性加入破骨細胞抑制劑，如雙膦酸鹽和地諾單抗，這2種藥物的使用可以明顯改善癌癥患者的骨痛及延長疼痛進一步加重的時間[5-7]。

針對腫瘤相關(guān)內(nèi)臟性疼痛治療，應用輔助性鎮(zhèn)痛藥如糖皮質(zhì)激素、抗膽堿能類藥物，可以減輕瘤周水腫、腸道分泌物，減緩腸道蠕動作用，從而緩解疼痛[8]。

而針對神經(jīng)病理性疼痛的癌癥患者，輔助用藥中可加用加巴噴丁或普瑞巴林。兩項隨機、安慰劑對照試驗納入接受阿片類藥物治療的癌癥相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛患者，發(fā)現(xiàn)加巴噴丁和普瑞巴林在緩解神經(jīng)病理性疼痛及改善感覺倒錯方面均顯著優(yōu)于安慰劑。

3 應用介入治療技術(shù)控制癌痛

介入治療技術(shù)是一組包含多種侵入性技術(shù)的療法，在控制癌痛領(lǐng)域的應用主要包括神經(jīng)阻滯術(shù)、植入式神經(jīng)刺激術(shù)及椎管內(nèi)藥物輸注技術(shù)等。癌性疼痛治療的共識正朝著多模式治療的方向發(fā)展。在多模式的治療方法中，目前認為應及早進行介入治療，而不是把這一療法作為癌痛患者的“最后選擇”[9]。

3.1 神經(jīng)阻滯術(shù) 神經(jīng)阻滯術(shù)是利用穿刺針輸注藥物或植入裝置以達到鎮(zhèn)痛目的的一項操作。它包括非毀損性治療和毀損性治療。其適應證為腫瘤累及肝臟、胃、胰腺及部分結(jié)腸的頑固性上腹部疼痛的患者。并發(fā)癥主要包括穿刺部位的感染及藥物產(chǎn)生的不良反應[10-11]。

3.1.1 非毀損性神經(jīng)阻滯術(shù)：暫時阻斷來自疼痛區(qū)域的傳入神經(jīng)，此效果的持久性可能要遠遠超過藥物作用的藥理學持續(xù)時間。

非毀損性神經(jīng)阻滯是通過輸注局部麻醉藥來實現(xiàn)的。局部麻醉藥可通過硬膜外導管輸注，也可通過外周神經(jīng)或神經(jīng)叢周圍的導管輸注。局部麻醉藥的輸注時間最好為數(shù)小時或數(shù)日，不宜較長。對于疼痛區(qū)域較小，疼痛持續(xù)時間較短，并且已證實局麻藥的輸注可緩解疼痛的患者，可以考慮神經(jīng)叢周圍置管行局麻藥輸注。對于疼痛區(qū)域較大的患者，或當局部麻醉藥的輸注持續(xù)時間較長時，可放置經(jīng)皮下隧道的硬膜外導管，并與鎮(zhèn)痛泵相連。藥物的選擇方面可以將局麻藥聯(lián)合阿片類藥物及其他輔助性鎮(zhèn)痛藥。

雖然并無使用這些技術(shù)治療癌癥疼痛的對照研究，但其療效得到了許多病例報道和臨床經(jīng)驗的支持[12]。尤其是對于處于生命末期的難治性疼痛綜合征患者，采用末端開放式的神經(jīng)周圍或椎管內(nèi)阻滯技術(shù)是有一定幫助的。在這種情況下，與疼痛緩解有關(guān)的益處遠大于感染和藥物毒性反應等。

3.1.2 毀損性神經(jīng)阻滯術(shù)：毀損性神經(jīng)阻滯是通過破壞傳入神經(jīng)通路或交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)來產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。這些交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)可能是參與疼痛信號傳遞的通路。毀損的方式包括手術(shù)、射頻熱凝或化學毀損(如注射甘油、苯酚或酒精)[13-15]。然而神經(jīng)是有損傷修復功能的，因此毀損并不能確定提供長期有效的疼痛緩解，實施神經(jīng)毀損操作時也可能導致不必要的組織損傷，甚至有些患者會出現(xiàn)“去傳入性疼痛”的風險。鑒于這些問題，毀損性神經(jīng)阻滯往往不作為癌痛患者的首選治療方案。但在內(nèi)臟性盆腔痛的癌癥患者中，有數(shù)項前瞻性的病例系列研究表明：上腹下叢神經(jīng)毀損使70%以上患者的疼痛得到緩解，并減少了阿片類藥物的使用，極少有不良事件發(fā)生[16]。

3.2 植入式神經(jīng)刺激術(shù) 植入式神經(jīng)刺激術(shù)屬于神經(jīng)調(diào)控治療的范疇，是指在神經(jīng)科學層面利用植入性或依靠電或化學手段使得疼痛信號上傳受阻，從而達到鎮(zhèn)痛作用的一種技術(shù)，其形式的主要代表是脊髓電刺激術(shù)(SCS)。脊髓電刺激術(shù)的原理是在硬膜外腔放置電極并連接脈沖發(fā)生器，通過施加電流來抑制外周神經(jīng)傷害性刺激的信號傳遞過程，以達到控制疼痛的作用[17]。

在臨床應用脊髓電刺激術(shù)的成功案例有很多。如IL-2誘導的黑色素瘤引起的神經(jīng)病變，放療誘發(fā)的橫貫性脊髓炎，腦膜瘤切除術(shù)后的神經(jīng)性疼痛，順鉑或吉西他濱針對胰腺癌的化療后疼痛，轉(zhuǎn)移性腎細胞癌引起的雙下肢疼痛，肛門轉(zhuǎn)移性癌手術(shù)或放療引起的腹股溝區(qū)疼痛，以及手術(shù)或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌放療后的腰部及下肢痛等。

雖然脊髓電刺激術(shù)在多項病例對照研究中都療效顯著，但所有研究都存在基線特征、電極和刺激參數(shù)、植入水平和途徑的異質(zhì)性，并且所有研究都存在偏倚的高風險(歸因于它們的非隨機性)；因此，Cochrane評價得出的結(jié)論是，目前現(xiàn)有的證據(jù)不足以確定脊髓電刺激在治療難治性癌癥相關(guān)疼痛中的作用[18]。但它可作為一個選擇，尤其是對于具有難治性、局灶性、孤立性神經(jīng)病理性疼痛的癌癥患者，脊髓電刺激術(shù)有不錯的療效。但這仍需要大型前瞻性隨機對照研究來支持這一論點。其并發(fā)癥主要包括包括腦脊液漏、感染、身體活動時的疼痛和導線斷裂。

3.3 椎管內(nèi)藥物輸注技術(shù) 椎管內(nèi)藥物輸注技術(shù)是指將一種或多種藥物注入硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔的介入治療方法。對于藥物難治性癌痛或藥物不耐受的患者，椎管內(nèi)藥物輸注技術(shù)是一種非常有效的選擇。由于通過硬膜外腔輸注的藥物通常會更為局限，因此想要達到充分的鎮(zhèn)痛作用通常需要更大的劑量，同時更容易出現(xiàn)藥物不良反應。一般來說，通過鞘內(nèi)輸注，合理的起始劑量約為每日嗎啡總劑量或每日嗎啡口服等效總劑量的1%，而通過硬膜外腔輸注，其初始劑量約為每日嗎啡等效劑量的10%。關(guān)于療效方面，尚無隨機對照試驗比較硬膜外與鞘內(nèi)輸注藥物治療癌癥疼痛患者的臨床效果[19]。但在不良反應方面，硬膜外腔技術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和導管纖維化的情況較鞘內(nèi)技術(shù)更多。因此，臨床多選擇鞘內(nèi)輸注技術(shù)。

鞘內(nèi)藥物輸注技術(shù)最早于1978年首次應用于癌癥相關(guān)性疼痛的治療。1980年鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)(IDDS)問世，即通過放置蛛網(wǎng)膜下腔導管，將阿片類藥物和輔助鎮(zhèn)痛藥物直接輸注入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一項技術(shù)。與全身給藥相比，鞘內(nèi)給藥具有良好的療效[20]，較低的不良反應發(fā)生率以及較少的費用支出等多項優(yōu)勢;另外，IDDS并不會影響如放療、化療及放射成像技術(shù)相關(guān)的抗癌治療措施[21]。

3.3.1 臨床證據(jù)：對現(xiàn)有文獻回顧發(fā)現(xiàn)，有多項研究支持IDDS用于治療難治性癌痛。其治療的安全性，醫(yī)療支出的減少及阿片類藥物不良反應的下降，這三方面的優(yōu)勢得到認可[21]。但是，由于方法學的缺陷和樣本量不夠充足的原因，總體的證據(jù)質(zhì)量較低，目前仍需要進行大型的雙盲隨機安慰劑對照研究[22]?？紤]到與疾病的終末期和癌癥患者的痛苦有關(guān)，文獻中很少進行安慰劑對照研究，而是著重與以阿片類藥物治療為主的綜合醫(yī)學治療進行對比。但對于癌性疼痛，鞘內(nèi)應用嗎啡聯(lián)合布比卡因、可樂定等輔助藥物已被專家一致接受[23]。

3.3.2 適用人群：植入IDDS的適用人群是應用藥物治療、生物心理治療和物理治療后仍然出現(xiàn)無法控制的癌痛或無法忍受不良反應的癌痛患者。此外，心理評估也是很重要的一項因素，患者心理層面的問題，如適應行為不良等，將會影響IDDS的預后。

IDDS植入方法也會因患者的預期壽命而有所改變。例如預期壽命只有數(shù)日到數(shù)周的患者，可選擇的經(jīng)皮置入的蛛網(wǎng)膜下腔導管直接連接外用鎮(zhèn)痛泵；而對于生存數(shù)月的患者，在此基礎(chǔ)上將導管經(jīng)皮下隧道放置，以減少移位和嚴重感染的風險。

3.3.3 藥物選擇：目前美國FDA批準的鞘內(nèi)用藥是嗎啡和齊可諾肽，并推薦將其作為鞘內(nèi)治療的一線用藥[23]。其中嗎啡的作用位點在脊髓后角的受體，齊可諾肽是一種高選擇性神經(jīng)N型鈣通道阻滯劑。這2種藥物通常聯(lián)用局部麻醉藥，這種聯(lián)用具有協(xié)同作用，會產(chǎn)生更好的鎮(zhèn)痛效果和較少的不良反應，尤其適用于神經(jīng)病理性疼痛的患者。

3.3.3.1 嗎啡 嗎啡長期以來一直是鞘內(nèi)注射治療的一線藥物。相較于傳統(tǒng)的內(nèi)科治療，嗎啡的鞘內(nèi)應用有著較高的疼痛緩解率和生存率。這一現(xiàn)象可被解釋為不受疼痛困擾的癌癥患者有較高的生活質(zhì)量，能夠保持足夠的營養(yǎng)攝入，并更好地耐受癌癥的相關(guān)治療。但最近的文獻綜述表明[24]，嗎啡的長期應用會導致不良反應的發(fā)生率增高，包括呼吸抑制和形成肉芽腫的風險，因此為避免炎性肉芽腫的發(fā)展，嗎啡的鞘內(nèi)推薦劑量不超過15 mg/d。

3.3.3.2 齊可諾肽 齊考諾肽具有狹窄的治療窗，但不存在呼吸抑制、成癮及肉芽腫形成的風險。因此鞘內(nèi)應用時應緩慢滴注(0.5 μg/d)，每周增加量不超過0.5 mg，并定期監(jiān)測藥物濃度[24]。常見的不良事件包括頭暈、惡心、眼球震顫、嗜睡、尿潴留、低血壓、意識模糊、乏力和步態(tài)異常。

目前還有一些前瞻性的研究表明，齊可諾肽聯(lián)合嗎啡，或齊可諾肽、嗎啡聯(lián)合布比卡因的組合針對癌性疼痛很有療效[25]。尤其是針對腫瘤相關(guān)的神經(jīng)病理性疼痛，鞘內(nèi)輸注嗎啡往往不能提供足夠的鎮(zhèn)痛作用，而齊可諾肽便可以發(fā)揮出其優(yōu)勢。

3.3.4 并發(fā)癥：最常見的并發(fā)癥是阿片類藥物引起的呼吸抑制及局麻藥引起的脊髓麻醉。因此在最初的24 h，患者必須接受密切監(jiān)測，以觀察是否有潛在危及生命的呼吸抑制、四肢無力及嚴重低血壓。一般在初始給藥量較低且仔細緩慢的調(diào)整劑量時，上述并發(fā)癥并不常見。并且在適當?shù)淖o理情況下椎管內(nèi)感染也很少發(fā)生。為了避免并發(fā)癥的發(fā)生，全身感染、血小板減少和凝血功能異常在IDDS植入前必須得到有效治療。目前，多種鎮(zhèn)痛共識會議已給出了關(guān)于鞘內(nèi)藥物輸注技術(shù)治療癌痛時減少并發(fā)癥及死亡風險的具體意見。

3.3.5 成本分析：初期IDDS的費用較高，隨著時間的推移，患者適應證的嚴格把控，其整體的醫(yī)療費用可逐漸降低。在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，與內(nèi)科治療組相比，IDDS組在實驗室檢查、阿片類藥物、抗焦慮藥、激素類固醇藥物和胃黏膜保護劑等費用明顯減少[26]；另外，在門急診醫(yī)療服務(wù)、住院時長等方面也較內(nèi)科治療組減少。

4 小 結(jié)

介入治療技術(shù)在緩解癌痛方面具有臨床意義，有多項研究表明其在療效、安全性和成本效益等多方面的優(yōu)勢。多樣性介入治療技術(shù)已成為多模式鎮(zhèn)痛中必不可少的一環(huán)，根據(jù)患者疼痛狀態(tài)而選擇合適的介入治療技術(shù)已成為臨床醫(yī)生的必修課，同時介入治療已不再是終末期癌痛患者或保守治療失敗患者的治療方式，而是更多的延伸至癌痛治療的全過程中，盡早對癌痛患者進行適當干預，有利于患者終末期的生存體驗，體現(xiàn)了安寧治療的理念，良好的鎮(zhèn)痛也有利于惡性腫瘤的治療，延長生存期。盡管該技術(shù)有廣闊的治療前景，但在實施過程中缺乏參考，整體的臨床研究證據(jù)質(zhì)量仍然相對較低。因此，治療的選擇必須因人而異，謹慎權(quán)衡風險和收益，并與患者共同決策，仍需要大型的多中心隨機對照研究來支持其治療作用及合理性。