角膜神經(jīng)性疼痛診治進(jìn)展△

周召 林啟 邵毅

神經(jīng)性疼痛是一種難以明確定義的疼痛。國際疼痛研究協(xié)會(huì)將這種疼痛定義為由軀體感覺系統(tǒng)的病灶或疾病引起的一類疼痛[1]。同時(shí)神經(jīng)性疼痛也被廣泛認(rèn)為是最難治療的疼痛，且治療結(jié)果往往不滿意[2]。角膜神經(jīng)性疼痛(neuropathic corneal pain,NCP)屬于神經(jīng)性疼痛，能夠由角膜處的原發(fā)性病灶或是神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而引發(fā)，或者由角膜神經(jīng)的慢性疾病和急性損傷引起[3]。NCP的癥狀包括眼部的灼痛、光感痛[4]、感覺異常、觸痛及痛覺過敏[5]。臨床上越來越多的患者出現(xiàn)模糊的眼部灼燒感、刺痛感，畏光或嚴(yán)重眼痛。而在這些NCP患者身上，裂隙燈檢查不出任何細(xì)小的變化。難以檢查也就無從下手進(jìn)行治療，所以這些患者的訴求常被醫(yī)生駁回[4]。近年來由于對神經(jīng)性疼痛病理生理學(xué)研究的進(jìn)展，針對患者出現(xiàn)的NCP有了更多的檢測方法和治療辦法。本文旨在系統(tǒng)地總結(jié)出這些檢測方法和治療方法，為臨床醫(yī)師提供一些參考。

1 NCP的檢測

角膜是人體神經(jīng)最密集的組織，且大部分角膜神經(jīng)由痛覺感受器支配[6]。角膜每平方毫米大約含有7000個(gè)痛覺感受器，因此角膜對疼痛高度敏感，其敏感度為皮膚的300～600倍[7]。這些感受器可以根據(jù)接收不同的刺激分為好幾類，包括接受機(jī)械刺激、溫度刺激、化學(xué)刺激，但是大部分是多向感受器，可以接受各種刺激[8]。其連接著更高級(jí)的中樞疼痛軀體感覺通路和丘腦[3]。在正常機(jī)體環(huán)境中，感覺神經(jīng)元可以敏銳地察覺到各種各樣的刺激,并產(chǎn)生生理性疼痛反應(yīng)，以此來防止更加嚴(yán)重的組織受傷。但是，眼表的組織被破壞和炎癥會(huì)導(dǎo)致外周軸突的損傷，以及促炎介質(zhì)的釋放。這就會(huì)導(dǎo)致潛在的外周神經(jīng)敏感性增強(qiáng)，加劇外周敏感性。長此以往，就會(huì)造成中樞敏感，中樞神經(jīng)元對相似程度的疼痛高度敏感，反應(yīng)極為強(qiáng)烈，并且疼痛意識(shí)增強(qiáng)。這種敏感性會(huì)導(dǎo)致很多癥狀，包括觸痛、光感痛，甚至疼痛過敏，感覺極其不適。

但是因?yàn)镹CP患者早期表現(xiàn)出來的癥狀短暫且無法檢測出，所以確診很難，檢測和診斷方法多依賴臨床經(jīng)驗(yàn)，這包括使用活性染料的裂隙燈檢查、觸覺測量計(jì)、丙美卡因挑戰(zhàn)測試法以及體內(nèi)共焦距顯微鏡檢測。

1.1 間接檢測法一些臨床上常用的方法可以用來檢測角膜神經(jīng)的功能。裂隙燈檢查是臨床上常用的檢測手段。裂隙燈是一種應(yīng)用于視網(wǎng)膜鑲嵌的導(dǎo)航激光治療的檢測儀器，在眼部檢查中十分重要，用以輔助診斷[9]。

使用各種活性染料對眼表進(jìn)行染色，是診斷眼表疾病的常用手段[10]?；钚匀玖习晒馑?、玫瑰紅和麗絲胺綠。熒光素能夠鑒別角膜上皮出現(xiàn)的問題[11]。麗絲胺綠和玫瑰紅都可以使結(jié)膜著色，并且能夠標(biāo)明眼表上皮細(xì)胞中有哪些是已經(jīng)損壞的或者是壞死的。這其中，麗絲胺綠對細(xì)胞的毒性更小，并且對患者的刺激性更小。因此在眼表疾病的染色檢測中，麗絲胺綠較玫瑰紅更為常用[10]。同時(shí)使用裂隙燈檢查和活性染料染色能夠評估角膜和結(jié)膜上皮的完整性和淚膜的穩(wěn)定性[11]。

其他間接測試包括淚液分泌功能測定和酚紅檢測，以此來評價(jià)淚液分泌量和淚腺系統(tǒng)功能的狀態(tài)。淚膜滲透壓和淚膜破裂時(shí)間是評估和篩查干眼癥的有用指標(biāo)。通常情況下，正常的淚膜滲透壓為302 mOsmol·L-1，雙眼差值十分微小。單眼淚膜滲透壓308 mOsmol·L-1被認(rèn)為是可能患早期干眼病的閾值，眼表疾病越嚴(yán)重，淚膜滲透壓越高。然而，這種方法存在局限性。正常受試者和干眼癥患者之間存在明顯的測試結(jié)果的重疊，干眼病患者也可能存在正常的淚膜滲透壓，因此不推薦直接測量淚膜滲透壓來作為第一診斷標(biāo)準(zhǔn)，可使用一段時(shí)間之內(nèi)的平均淚膜滲透壓或觀察其趨勢來作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。淚膜破裂時(shí)間是用來檢測淚膜穩(wěn)定性的一種常用手段，是用來檢測眼表的重要測試方法[12]。

1.2 觸覺測量計(jì)直接檢測用各種觸覺測量計(jì)。最常用的是Cochet-Bonnet 接觸性角膜測量儀，能夠評估角膜的機(jī)械敏感性，以此來量化Aδ神經(jīng)纖維功能。除此之外還有Belmonte非接觸性角膜測量儀，能夠檢測Aδ 和C纖維的多向性功能，并且能夠測定更加具體的某些類型的敏感性，包括對溫度以及化學(xué)性的角膜敏感性[13]。

1.3 丙美卡因挑戰(zhàn)測試法弄清楚疼痛的根源是中樞疼痛還是外周疼痛，對選擇合適的治療方式很重要，雖然有時(shí)患者可能兩種疼痛均有。這種情況下可以使用丙美卡因挑戰(zhàn)測試法來鑒別。丙美卡因是一種廣泛用于眼科手術(shù)和驗(yàn)光的局部麻醉劑[14]。具體方法是用50 g·L-1鹽酸丙美卡因外用麻醉劑滴注到眼表。這有助于緩解外周疼痛，但是不能緩解中樞性疼痛。其他的措施，包括使用軟性角膜接觸鏡和保濕護(hù)目鏡等，可能有助于中和淚液蒸發(fā)的成分，并減少周圍疼痛，但不會(huì)減少中樞疼痛?；颊咴诮?jīng)過上述檢測之后沒有任何癥狀上的緩解，很有可能或者說至少部分患有NCP。同樣的，那些癥狀有了些許緩解的患者很有可能同時(shí)患有外周和中樞性神經(jīng)性疼痛[4]。

1.4 體內(nèi)共焦距顯微鏡體內(nèi)共焦距顯微鏡(in vivo confocal microscopy,IVCM)是一種無創(chuàng)的檢測方式，能夠在細(xì)胞水平給角膜成像，顯示角膜形態(tài)學(xué)上的變化，并且可以檢測角膜神經(jīng)密度，可作為一種評估因其他疾病引起角膜神經(jīng)病理性變化的有效手段[6]。IVCM能夠呈現(xiàn)出角膜細(xì)胞、神經(jīng)和免疫細(xì)胞在眼部和全身性疾病中的聯(lián)系。IVCM目前已被應(yīng)用在各種需要觀察神經(jīng)變化的情況中，包括正常眼部神經(jīng)變化、圓錐形角膜、干眼癥、配戴角膜接觸鏡、神經(jīng)營養(yǎng)性角膜病變、感染性角膜炎及屈光手術(shù)后。此外，IVCM還能夠幫助顯示角膜神經(jīng)的再生性變化和角膜感覺之間的關(guān)系。

2 抗炎癥療法

外周神經(jīng)的損傷而導(dǎo)致的炎癥是角膜神經(jīng)痛形成的病理生理學(xué)原因之一。外周神經(jīng)損傷之后，交感和背根神經(jīng)節(jié)可發(fā)生無菌性炎癥，使得巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞進(jìn)入神經(jīng)節(jié)，釋放細(xì)胞因子[15]。同時(shí)炎癥導(dǎo)致受損傷的外周神經(jīng)的兩端釋放前炎癥神經(jīng)肽，使正常健康的神經(jīng)釋放細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致外周神經(jīng)敏感。而慢性炎癥則會(huì)減少神經(jīng)突生長，使鈣離子內(nèi)流增多，導(dǎo)致軸突變性[11]。針對這個(gè)原理，需要使用抗炎癥療法來緩解癥狀，減少炎癥環(huán)境，打破慢性炎癥循環(huán)，防止癥狀復(fù)發(fā)。常用的藥物有外用類固醇藥物，但因類固醇類藥物中含有防腐劑苯扎氯胺(benzalko-niumchloride,BAK)，對于痛覺過敏的患者來說是不能忍受的[11]。所以這就需要其他類型的藥物，包括非類固醇類抗炎藥物和一些抗生素。

2.1 外用類固醇藥物針對炎癥，一般首選外用類固醇藥物，尤其用于初期癥狀的緩解。類固醇藥物通過抑制上游磷脂酶A2，從而阻斷炎癥級(jí)聯(lián)的環(huán)氧化酶和脂氧化酶通路，阻斷二十烷的形成。同時(shí)其也能夠抑制促炎介質(zhì)、炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和趨化因子的分泌，并且減少前列腺素和白三烯的分泌[16]。但是一般的外用類固醇類藥物如地塞米松和潑尼松龍，會(huì)伴隨很強(qiáng)的不良反應(yīng)，臨床使用會(huì)導(dǎo)致眼壓明顯升高[≥10 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)][17]。

因此一般首選類固醇藥物為5 g·L-1氯替潑諾懸液或者5 g·L-1氯替潑諾凝膠。研究表明，5 g·L-1氯替潑諾懸液或者氯替潑諾凝膠能降低眼內(nèi)滲透壓，從而減小眼壓升高而導(dǎo)致的青光眼和白內(nèi)障形成的可能性[16]。并且5 g·L-1氯替潑諾凝膠含有的神經(jīng)毒性的防腐劑BAK比其他類固醇類藥物要低[11]。

對于NCP患者，推薦使用5 g·L-1氯替潑諾懸液或者凝膠2周，每天4次慢滴；之后2周每天2次；隨后每天1次，用藥持續(xù)6～12周，時(shí)間長短取決于患者的癥狀恢復(fù)情況[11]。

2.2 非類固醇類藥物除了類固醇類藥物，還有一些非類固醇藥物可以使用。

外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢霉素A是一種強(qiáng)效抗T細(xì)胞免疫抑制劑[18]，是治療眼部疾病的常用藥物，有降低眼表炎癥的作用，可以有效治療由炎癥引起的葡萄膜炎、角膜愈合、春季角結(jié)膜炎和干眼癥等[19]。相關(guān)研究表明，在治療干眼時(shí)，環(huán)孢霉素A有降低復(fù)發(fā)性角膜糜爛的概率和改善淚膜穩(wěn)定性的作用，并且在周圍神經(jīng)損傷中，早期使用環(huán)孢霉素A能延緩軸突變性[4]。但是由于其相對分子質(zhì)量大，疏水性強(qiáng)，以及眼睛的自我保護(hù)機(jī)制，環(huán)孢霉素A在眼部組織中極難達(dá)到治療水平[19]。臨床試驗(yàn)表明，治療干眼時(shí)，0.5 g·L-1環(huán)孢霉素A最為有效，不僅能夠達(dá)到治療水平，而且不良反應(yīng)最小，沒有微生物感染或者是其他并發(fā)癥出現(xiàn)[19]。對于NCP患者，使用外用0.5 g·L-1環(huán)孢霉素A每天2～4次可以緩解癥狀。

除此之外，他克莫司和阿那白滯素也用于抗炎癥。他克莫司和頭孢霉素A一樣，是鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。臨床上，一般使用0.3 g·L-1他克莫司每天3次，持續(xù)3～6個(gè)月。阿那白滯素是人體白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1受體的拮抗劑。IL-1通過促進(jìn)激活和白細(xì)胞遷移來參與眼表炎癥的調(diào)節(jié)，是許多眼部免疫病理現(xiàn)象的啟動(dòng)因子，許多眼部炎癥在使用IL-1受體拮抗劑后，癥狀得到緩解[20]。阿那白滯素作為其受體拮抗劑，可有效降低角膜表面的炎癥和上皮病變。臨床上，一般使用25 g·L-1阿那白滯素每天3次[4]。還有一種食品藥品監(jiān)督管理局新認(rèn)證的藥物，新型抗炎藥50 g·L-1立他斯特被認(rèn)為可以用于干眼的治療，對于NCP患者來說，也是可用的抗炎藥物。

2.3 抗生素抗炎藥物也可以是外用或者口服抗生素，包括阿奇霉素、多四環(huán)素和四環(huán)素。阿奇霉素抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，有報(bào)道稱，阿奇霉素能夠抑制炎癥細(xì)胞因子的合成，例如IL和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)[21]。并且阿奇霉素對眼瞼邊緣疾病和瞼板腺功能障礙有潛在療效，耐受性良好，且在停止用藥后，眼表的藥物水平仍在藥物治療指數(shù)之內(nèi)。很多患者在睡前使用10 g·L-1阿奇霉素，發(fā)現(xiàn)能有效緩解癥狀[11]。多西環(huán)素和四環(huán)素能抑制降解結(jié)締組織的MMP，可以用于治療眼酒糟鼻以及提高淚膜穩(wěn)定性。口服多西環(huán)素能抑制降解結(jié)締組織的MMP。研究表明，在治療甲氏腺病時(shí)，口服一個(gè)月多西環(huán)素能夠有效降低淚液中炎癥MMP-9的水平[21]。臨床證明，口服100 mg多西環(huán)素，每天1～2次，連續(xù)服用2～3個(gè)月，對于病情的緩解很有幫助。

2.4 自保留低溫保存羊膜自保留低溫保存羊膜(self-retained cryopreserved amniotic membrane，CAM)被證明在眼表有抗炎和神經(jīng)營養(yǎng)的作用。CAM正常情況下耐受性良好，在干眼患者中，可以緩解癥狀和改善表面染色的功效。臨床研究發(fā)現(xiàn)，有NCP患者使用CAM后表示癥狀有所緩解[11]。

3 神經(jīng)再生性療法

神經(jīng)再生性療法的原理是使神經(jīng)元再生，從而達(dá)到修復(fù)受損神經(jīng)，減緩疼痛的目的。其中最常用的手段是使用自體血清滴眼液。

自體血清中含有一系列的前上皮因子和前神經(jīng)因子，例如上皮生長因子、神經(jīng)生長因子、類胰島素類生長因子等[4]。這些生長因子有緩解眼部疾病癥狀的作用，例如含有上皮生長因子的滴眼液可以有效加快角膜傷口的恢復(fù)[22]。臨床研究表明，一例61歲的右眼患絲狀角膜炎的西班牙患者，在使用多種治療方法無效后，開始使用體積分?jǐn)?shù)20%的自體血清滴眼液，每天4次，使用1周后，疼痛得到有效緩解[23]。

自體血清滴眼液是在無菌條件下從患者的血液中提取自體血清，用生理鹽水稀釋得到[22]。沒有標(biāo)準(zhǔn)和隨機(jī)對照試驗(yàn)來確定最佳濃度、使用頻率和治療時(shí)間，但一般認(rèn)為，體積分?jǐn)?shù)為20%～100%的自體血清滴眼液可以促進(jìn)上皮愈合，提高神經(jīng)密度，降低神經(jīng)曲張度[4]，從而促進(jìn)神經(jīng)再生。體積分?jǐn)?shù)為100%的自體血清滴眼液還被證明能有效緩解癥狀和視力，改善眼表環(huán)境，有利于患者恢復(fù)[24]。

臨床上針對NCP患者多推薦使用體積分?jǐn)?shù)為20%的自體血清滴眼液每天8次，直到癥狀得到緩解或者消失，并且在后期使用低劑量的滴眼液使癥狀不再復(fù)發(fā)。一般初期在使用滴眼液3～4周之后，可以觀察到癥狀有所緩解；后期9～12周癥狀完全消失[11]。 但是，炎癥也可能在外周神經(jīng)退行性病變中起關(guān)鍵作用。因此，在臨床經(jīng)驗(yàn)中，同時(shí)使用抗炎癥藥物如類固醇類藥物，與自體血清滴眼液合用來確保角膜神經(jīng)的成功再生[11]。在臨床案例中，有患有急性紫外線角膜炎的患者在使用體積分?jǐn)?shù)為20%的自體血清滴眼液和5 g·L-1氯替潑諾滴眼液12周后，癥狀得到緩解。IVCM檢測顯示雙眼角膜基底下神經(jīng)密度恢復(fù)如常[25]。這表明二者合用能夠使神經(jīng)再生，并且縮短病程，從而使患者癥狀得到緩解。

4 保護(hù)性角膜接觸鏡

當(dāng)患者無法忍受局部治療不能有效緩解的疼痛時(shí)，臨床上會(huì)使用保護(hù)性角膜接觸鏡來快速緩解癥狀。一般不會(huì)選用普通繃帶式角膜接觸鏡，因?yàn)槠淇赡軙?huì)引起復(fù)發(fā)性角膜磨損。故選用質(zhì)地柔軟的繃帶角膜接觸鏡。最有效的維持角膜前傷害性屏障是由充滿液體的鞏膜液體透鏡制成的角膜繃帶，比如眼角生態(tài)系統(tǒng)的假體置換(prosthetic replacement of the ocular surface ecosystem,PROSE)[4]。其被認(rèn)為可以及時(shí)治療疾病中的角膜上皮病變 ，從而減少反復(fù)慢性疼痛的發(fā)作。研究表明，PROSE可以有效治療在激光原位角膜磨鑲術(shù)后引起的眼部擴(kuò)張、角膜第一表面異常、干眼和角膜神經(jīng)痛，并且對于對角膜接觸鏡耐受性差的患者同樣適用[26]。不少患者在接受PROSE治療后覺得疼痛有所減輕。但最近一項(xiàng)研究表明，其并沒有使神經(jīng)密度提高的功效。但是配戴這種保護(hù)性角膜接觸鏡仍然不失為一種能快速緩解NCP的有效治療手段。

5 系統(tǒng)用藥

由于NCP可能由外周神經(jīng)敏感或者中樞神經(jīng)敏感導(dǎo)致，尤其是中樞神經(jīng)敏感，需要有針對性地進(jìn)行治療。而針對性的藥物治療能夠有效緩解由中樞神經(jīng)敏感引起的疼痛。雖然有關(guān)藥物治療NCP的臨床數(shù)據(jù)和隨機(jī)對照試驗(yàn)少之又少，但是可以從皰疹后神經(jīng)痛和身體其他部位神經(jīng)痛的治療上得出一些有效的藥物，可劃分為3類：一線用藥，包括三環(huán)類抗抑郁藥物(tricyclic antidepressants,TCAs)和抗癲癇藥卡馬西平(carbamazepine,CBZ)；二線用藥，包括低劑量納曲酮(naltrexone,LDN)和曲馬朵；三線用藥，包括5-羥色胺-去甲腎上腺素抑制劑、鈉離子通道阻斷劑及鈣離子通道配體。

5.1 一線用藥一線用藥包括TCA和抗癲癇藥物CBZ，兩種藥物均是長期作為治療神經(jīng)性疼痛的主要藥物[27]。

TCA是用于有效治療神經(jīng)性疼痛的一線藥物。TCA阻止突觸前膜對5-羥色胺和去甲腎上腺素的重吸收，并且能阻塞膽堿能通道，組胺能通道和鈉通道[27]。一般推薦使用仲胺類TCA作為治療神經(jīng)疼痛的一線藥物，例如去甲替林和去郁敏。一項(xiàng)隨機(jī)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，相比于其他TCA類藥物，去甲替林和去郁敏有更少的不良反應(yīng)，藥物相互作用弱，對細(xì)胞色素P40酶(cytochrome P40 enzyme,CYP40)的抑制作用弱[28]。且在臨床實(shí)踐中，去甲替林的效果較其他藥物效果更好[11]。當(dāng)實(shí)在無法使用仲胺類藥物時(shí)，也可使用叔胺類TCA，例如阿米替林和丙咪嗪。在治療早期，TCA的劑量是每晚10～25 mg?？紤]到藥效和耐藥性的問題，可以采用滴定的方式，10～25 mg每3～7 d，最多每晚不超過150 mg。值得注意的是TCA所帶來的一系列不良反應(yīng)，如嘴干/眼干、鎮(zhèn)靜作用、尿滯留、便秘、直立性低血壓和視力模糊[29]。因此，需要在使用過程中控制劑量和給藥方式[11]。對于NCP的一些難以治療的病例，要能夠同時(shí)使用多種藥物對患者進(jìn)行治療，因此聯(lián)合用藥是必要的。

CBZ是一種抗癲癇藥物，其能夠降低神經(jīng)細(xì)胞膜的興奮性，且對γ-氨基丁酸受體亞基有增強(qiáng)作用，因此能夠緩解三叉神經(jīng)痛。治療神經(jīng)性疼痛時(shí)，CBZ常用初始劑量是100～200 mg，每天2次。每天增加100 mg，直到疼痛有所緩解或者出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)。維持劑量是每天300～800 mg，分2～3次給藥[30]。對于NCP患者，用于緩解疼痛的劑量一般較低，但是有效劑量的范圍是800～1600 mg，每天分2～4次服用。如果癥狀得到緩解，那么恢復(fù)到最小有效劑量[11]。常見不良反應(yīng)有鎮(zhèn)靜、頭暈、惡心、嘔吐、復(fù)視、記憶問題、共濟(jì)失調(diào)、肝酶升高和低鈉血癥，嚴(yán)重時(shí)可致白細(xì)胞減少、再生障礙性貧血、過敏性皮疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝毒性和史蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevenson-johnson syndrome，SJS)，因此用藥時(shí)需嚴(yán)格控制劑量，監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)[30]。

5.2 二線用藥二線藥物包括低劑量的LDN和曲馬朵。低劑量的LDN是一種鴉片拮抗劑，屬于μ型鴉片類受體和κ型鴉片類受體拮抗劑。LDN也是4號(hào)鐸受體(toll-like receptor 4,TLR4)拮抗劑。TLR4能檢測內(nèi)毒素，并且能檢測宿主細(xì)胞的應(yīng)激和損傷，這會(huì)導(dǎo)致宿主細(xì)胞DNA等一系列物質(zhì)的釋放。在神經(jīng)性疼痛中，有研究認(rèn)為神經(jīng)元的損傷導(dǎo)致了這些物質(zhì)的釋放，這刺激了脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的TLR4，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活化[31]。LDN能夠降低促炎細(xì)胞因子的分泌量，并且抑制小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活動(dòng)[31]。LDN被證明對纖維肌痛、復(fù)雜局部性疼痛綜合征、腰背痛和糖尿病神經(jīng)痛均有一定的療效。并且在實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)病性大鼠身上，超低劑量的LDN能夠增強(qiáng)普瑞巴林或加巴噴丁的止痛效果[32]。LDN的不良反應(yīng)包括頭痛、心動(dòng)過速和多夢。對于NCP患者，推薦睡前服用1.5 mg，每2周逐漸增加1.5 mg，到最后的睡前最大劑量4.5 mg[11]。

曲馬朵是一種類鴉片類藥物，是一種型鴉片受體激動(dòng)劑。除此之外，曲馬朵還有一些其他的鎮(zhèn)痛作用，比如阻止5-羥色胺和去甲腎上腺素的回收。因此，曲馬朵可以有效緩解疼痛。不過曲馬朵存在一定不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、便秘、一定的鎮(zhèn)靜作用和一定的依賴性。而且有研究發(fā)現(xiàn)，曲馬朵對神經(jīng)性疼痛的緩解作用很小。臨床試驗(yàn)過程中，只有少部分患者在服用曲馬朵之后取得了很好的效果[33]。因此曲馬朵通常作為二線藥物，很少在一線藥物失效時(shí)使用。對于NCP患者，推薦服用曲馬朵每天1～2次，每次50 mg，之后使用劑量逐漸遞增，直到每天服用的最大劑量400 mg[11]。

5.3 三線用藥三線用藥包括5-羥色胺-去甲腎上腺素抑制劑、鈉離子通道阻斷劑和鈣離子通道配體。

加巴噴丁和普瑞巴林是治療神經(jīng)性疼痛的常用藥物，也可用于治療NCP。加巴噴丁最開始用于抗癲癇，現(xiàn)在可廣泛用于治療糖尿病神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和中樞神經(jīng)痛。研究證明，在成年患者中，每天服用1800～3600 mg的加巴噴丁可有效緩解帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛和糖尿病神經(jīng)痛[34]。并且加巴噴丁在聯(lián)合用藥時(shí)效果更好。一項(xiàng)關(guān)于神經(jīng)痛的研究發(fā)現(xiàn)，在7項(xiàng)隨即調(diào)查中，其中2組顯示加巴噴丁在和嗎啡或者去甲替林同時(shí)使用時(shí)，療效高于單獨(dú)用藥[34]。常見不良反應(yīng)包括頭暈、嗜睡、口干和便秘。對于NCP患者，加巴噴丁的劑量可以從第1天600 mg、第2天1200 mg、第3天1800 mg遞增[11]。

普瑞巴林可用來治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病周圍神經(jīng)性疼痛[36]和纖維肌痛[37]。其能夠通過結(jié)合電壓依賴性鈣通道來改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子電流，調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，改變神經(jīng)興奮性[37]。對于NCP患者，可在開始時(shí)睡前服用75 mg的普瑞巴林緩解疼痛，每周逐漸增加到最大每天600 mg[11]。

度洛西汀和文拉法辛均可用于抗抑郁，并且均有中樞鎮(zhèn)痛的作用。度洛西汀可以治療由于治療癌癥而引起的神經(jīng)痛，例如化學(xué)治療后引起的周圍神經(jīng)痛[38]。一項(xiàng)關(guān)于神經(jīng)性疼痛藥物治療的分析包括9項(xiàng)使用度洛西汀的研究，其中7項(xiàng)研究在劑量為每天20～120 mg時(shí)顯示陽性結(jié)果，并最終得出“強(qiáng)烈推薦使用”的結(jié)論[11]。其常見不良反應(yīng)包括惡心、口干、頭痛、性欲減退、眩暈、嗜睡或者失眠，食欲減退、多汗、腹痛[39]、眼脹[40]。度洛西汀嚴(yán)禁用于肝腎功能嚴(yán)重受損的患者。

文法拉辛也可用于治療神經(jīng)性疼痛。一項(xiàng)研究表明，患有神經(jīng)性疼痛的患者通過每天服用75～225 mg 的文法拉辛，癥狀得到緩解。常見不良反應(yīng)有嗜睡、眩暈和輕微的胃腸不適。由于缺乏足夠的證據(jù)來證明文法拉新對神經(jīng)性疼痛的療效，文法拉辛不作為治療NCP等神經(jīng)性疼痛的一線藥物[41]。

苯妥英是一種弱鈉離子通道阻斷劑，可作為有效的口服局部麻醉藥和抗心律失常藥物，也可作為抗癲癇藥物[42]。一般作為二線或者三線藥物來治療神經(jīng)性疼痛。有研究表明，外用苯妥英能有效緩解神經(jīng)性疼痛，療效較利多卡因好，且不良反應(yīng)小[42]。一般使用的口服劑量是每天225～675 mg。常見不良反應(yīng)多，包括惡心、頭痛、睡眠障礙和疲勞。因?yàn)槠洳涣挤磻?yīng)強(qiáng)烈，對于NCP患者一般不推薦使用[11]。

6 輔助療法

如果上述療法都用過，卻還是無法有效緩解NCP癥狀，可以使用以下幾種療法作為輔助來緩解疼痛，包括針灸治療、經(jīng)顱磁刺激或抗頻器治療和神經(jīng)調(diào)節(jié)?；颊咭部梢栽谏盍?xí)慣上做相應(yīng)調(diào)整來緩解疼痛，包括做鍛煉心肺功能的運(yùn)動(dòng)和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。

針灸被認(rèn)為有緩解神經(jīng)性疼痛的作用，其作用機(jī)制尚不清楚。研究表明，不同的針灸方法對神經(jīng)系統(tǒng)的作用不相同，但最終都可以導(dǎo)致腺苷的釋放，腺苷能夠介導(dǎo)疼痛纖維的局部抑制，減緩疼痛。還有證據(jù)顯示，針灸能夠?qū)ξ挥谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的邊緣區(qū)域產(chǎn)生鈍化作用，從而達(dá)到麻醉、減緩疼痛的效果[43]。有些NCP患者在使用一個(gè)療程的針灸后覺得疼痛有所緩解，如果疼痛減輕，建議每周2次治療[11]。

經(jīng)顱磁刺激是一種不對人體造成任何侵入性損傷的刺激皮質(zhì)神經(jīng)元的手段。這種方法利用磁共振成像強(qiáng)度的磁脈沖來造成神經(jīng)元的復(fù)極化或者超極化。有研究表明，高頻重復(fù)頻率經(jīng)顱磁刺激對治療神經(jīng)性疼痛是有效的，特別是中風(fēng)后神經(jīng)性疼痛[44]。

除此之外還可以使用抗頻器治療法?？诡l器治療也屬于不對人體造成任何侵入性傷害的手段。抗頻器治療的原理并不十分清楚，可能的工作原理是干擾疼痛信號(hào)的傳遞，以非侵入性的方式在疼痛區(qū)域周圍通過皮膚神經(jīng)將其替換為合成的“無痛”信息[45]。抗頻器療法常被用于控制慢性神經(jīng)痛。有研究報(bào)道了抗頻器療法可以緩解癌性神經(jīng)性病理性疼痛，相比于使用周圍神經(jīng)阻滯類藥物，抗頻器療法所帶來的不良反應(yīng)更小，并發(fā)癥更少，且?guī)砀俚募夹g(shù)性問題[45]。

相比于經(jīng)顱磁刺激和使用抗頻器，神經(jīng)調(diào)節(jié)則屬于一種侵入性的治療方法。這種方法通過直接植入設(shè)備或者直接對神經(jīng)系統(tǒng)用藥來刺激神經(jīng)元，從而達(dá)到治療的目的。這些可植入或不可植入的設(shè)備通過電、化學(xué)刺激或者其他藥物來可逆地改變大腦和神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)，以改善神經(jīng)功能。近期的少數(shù)臨床案例報(bào)道了神經(jīng)調(diào)節(jié)可用于術(shù)后神經(jīng)痛[11]。

輔助治療是一個(gè)方面，同時(shí)，患者也可以通過改變生活習(xí)慣來緩解病情。研究表明，鍛煉心肺功能的運(yùn)動(dòng)可以多方面的緩解神經(jīng)性疼痛。研究發(fā)現(xiàn)，游泳可以通過抑制疼痛通路來緩解疼痛知覺，緩解觸痛和過敏性疼痛的癥狀。游泳還能增加大腦神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌來促進(jìn)神經(jīng)重塑和神經(jīng)恢復(fù)。并且其還能夠降低神經(jīng)機(jī)械過敏的概率[46]。還有些研究表明，在神經(jīng)受傷后，運(yùn)動(dòng)所引起的抗炎癥作用能夠削弱神經(jīng)免疫信號(hào)。因此，對于NCP，推薦每天做鍛煉心肺功能的運(yùn)動(dòng)30～45 min，一周至少3～5次。或者每周2次，每次至少30 min[11]。

飲食營養(yǎng)上可以做兩方面的調(diào)節(jié)。一是增加攝入的Ω-3脂肪酸的比例。Ω-3脂肪酸大量存在于亞麻籽油、魚油、核桃和大豆類食物中。主要成分在人體內(nèi)能夠形成抗炎癥中介分子，起抗炎作用[47]。其也被證明在NCP患者可以調(diào)節(jié)炎癥，促進(jìn)恢復(fù)。因此，推薦NCP患者每天食用1000 mg的魚油或亞麻籽油。二是堅(jiān)持無麩質(zhì)飲食。麩質(zhì)敏感或谷蛋白敏感被認(rèn)為和大量特發(fā)性軸索神經(jīng)性疾病的病因有關(guān)。而且谷蛋白能引起和誘發(fā)神經(jīng)性病變，神經(jīng)性疼痛在谷蛋白引起的神經(jīng)性疾病中極為常見[48]。因此，推薦NCP患者先檢測是否自身對谷蛋白或麩質(zhì)敏感，如果存在過敏現(xiàn)象，堅(jiān)持無麩質(zhì)或無谷蛋白飲食[11]。

7 小結(jié)

盡管NCP的發(fā)病機(jī)制難以明確，但是臨床上針對NCP的檢測方法和治療方法仍具有一定的可行性。然而這些檢測方法和治療方法很大程度上依賴其他疾病的診斷方法和治療方法，如干眼。沒有形成專門針對NCP的檢測和治療體系。因此，在NCP的檢測和治療上，還需要更多有針對性的實(shí)驗(yàn)和臨床依據(jù)。