黃園媛，陸 唯，韋雯涵，蔣東麗

(桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西桂林 541100)

腫瘤性疾病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，發(fā)展高效的腫瘤診療方法成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及相關(guān)學(xué)科的研究熱點(diǎn)。目前，臨床中常用的電子計(jì)算機(jī)斷層掃描成像(CT)、核磁共振(MRI)、熒光成像(FL)等成像技術(shù)可為腫瘤的篩查、診斷和療效評(píng)估提供了直接且直觀的證據(jù)，但仍面臨有效篩查手段少、早期診斷技術(shù)不完善的困境；而現(xiàn)行的手術(shù)、放射線和化學(xué)等治療方法，雖可減緩腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、延長(zhǎng)患者的壽命，但存在治療周期長(zhǎng)、毒副作用明顯和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高等問(wèn)題。

納米金屬有機(jī)框架(NMOFs)是一類由金屬離子或金屬團(tuán)簇與有機(jī)配體通過(guò)配位鍵自組裝而成的新型多孔納米材料，可實(shí)現(xiàn)抗癌藥物的高效運(yùn)輸及控釋，還可通過(guò)選擇具有腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性質(zhì)(如：酸性、氧化還原性等)的配體或具有治療作用的配體(如：光敏劑分子、前藥等)[1]與不同的金屬離子(如：錳、鋅、鐵等)構(gòu)建不同結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的NMOFs用于腫瘤的診斷和治療。

近年來(lái)，NMOFs在構(gòu)建腫瘤診療多功能平臺(tái)方面顯現(xiàn)出無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，可為腫瘤個(gè)性化和精準(zhǔn)治療提供解決方案。本文介紹了可用于腫瘤診療領(lǐng)域的NMOFs的研究進(jìn)展，并結(jié)合腫瘤診療中對(duì)NMOFs的特殊要求對(duì)其今后的發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行了展望。

1 應(yīng)用于腫瘤多模式成像

MRI、FL、CT等影像學(xué)技術(shù)是目前臨床上普遍使用的腫瘤診斷技術(shù)。單一成像模式具有局限性，如FL具有高靈敏度，但穿透深度相對(duì)較低；MRI具有高分辨率和良好的軟組織對(duì)比度，但靈敏度相對(duì)較低；CT成像具有高分辨生物組織的三維結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，但對(duì)軟組織的敏感度相對(duì)較低。多模式成像可兼具各種成像技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，對(duì)腫瘤的準(zhǔn)確識(shí)別和診斷具有重要意義。

NMOFs為多模式成像的構(gòu)建提供了一個(gè)理想的平臺(tái)，通過(guò)合成方案設(shè)計(jì)可構(gòu)建具有多種造影劑功能的NMOFs，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤部位的多模式成像。Wang等[2]以具有紅色熒光的Ru[4,4’-(COOH)2bpy]32+為配體、具有磁共振響應(yīng)的Gd和X射線衰減的Yb為中心離子合成了三模式成像的NMOFs，該材料集紅色熒光成像的高靈敏度、MRI成像的深穿透度、CT成像的三維空間分辨率為一體，可提供全面、互補(bǔ)的成像信息從而實(shí)現(xiàn)高效成像。Shang等[3]合成的Au@MIL-88(Fe)納米粒子兼具CT、MRI、PA(光聲)三種成像功能，該納米探針具有低細(xì)胞毒性、高對(duì)比度、高穿透深度和高空間分辨率，可用于膠質(zhì)瘤的準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)傷成像和診斷。

2 應(yīng)用于腫瘤治療

2.1 藥物的控釋載體

NMOFs具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，其載藥量高，可通過(guò)高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)實(shí)現(xiàn)在腫瘤處的富集與藥物控釋，進(jìn)一步修飾腫瘤靶向小分子可增強(qiáng)其腫瘤靶向與治療效果，從而減輕傳統(tǒng)給藥方式所帶來(lái)的毒副作用。

NMOFs裝載藥物的方法有：(1)先合成NMOFs，再通過(guò)物理吸附或化學(xué)鍵鍵合的方式載藥，此法載藥量通常較低。如Anand等[4]利用MIL-100(Fe)的孔道裝載阿霉素，其載藥量為9wt%。(2)一鍋法，即在合成NMOFs的同時(shí)加入藥物，使藥物被“封裝”在NMOFs的孔道中[5]，此法宜在常溫下進(jìn)行已避免高溫破壞藥物的結(jié)構(gòu)。(3)將藥物分子做成前藥與金屬離子配位構(gòu)建NMOFs。如SU等[6]以姜黃素與Zn2+配位構(gòu)建了medi-MOFs-1，再利用其孔道裝載布洛芬以實(shí)現(xiàn)雙藥物抗癌。

近期，具有癌癥治療功能的新型智能NMOFs不斷涌現(xiàn)，在某種外因(如pH，磁場(chǎng)，離子，溫度等)刺激下，智能NMOFs會(huì)“智能”地的釋放出所裝載的藥物。如具有pH響應(yīng)的裝載阿霉素(DOX)的ZIF-8載藥體系[7]，在酸性環(huán)境下藥物釋放量較大，對(duì)MCF-7細(xì)胞的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于游離DOX。除了裝載化學(xué)藥物外，此類智能NMOFs亦可作為寡核苷酸(如DNA或siRNA)的理想載體，保護(hù)其免受體內(nèi)核酸酶降解，增強(qiáng)其細(xì)胞攝取以達(dá)到基因治療的目的。Pan等[8]先在羧基化的介孔氧化硅納米顆粒表面原位合成ZIF-8薄膜，通過(guò)靜電作用有效負(fù)載siRNA，保護(hù)siRNA不被核酸酶降解，ZIF-8在微酸性的腫瘤環(huán)境下發(fā)生裂解，同時(shí)釋放siRNA和化療藥物，可使化療療效顯著提高。

2.2 光熱治療

光熱治療法(PTT)是用近紅外光照射具有較高光熱轉(zhuǎn)換效率的材料(光熱劑)將光能轉(zhuǎn)化為熱能以殺死癌細(xì)胞的一種治療方法。PTT具有侵入性小和實(shí)施方便等優(yōu)點(diǎn)。目前，具有腫瘤的光熱治療功能的NMOFs一般是通過(guò)將NMOFs與光熱劑復(fù)合或者裝載光熱劑而構(gòu)建。HUANG等[9]以MIL-53作為微反應(yīng)器，原位生長(zhǎng)聚吡咯(PPy)納米顆粒制備了PPy@MIL-53，該材料載藥量高，并因其中PPy而具有優(yōu)異光熱性能。Luo等[10]以普魯士藍(lán)(PB)MOF為核、以卟啉摻雜的UIO-66-TCPP MOF為殼構(gòu)建了核殼結(jié)構(gòu)的PB@MOF材料，在808nm光輻照下，該材料的光熱轉(zhuǎn)換效率可達(dá)29.9%，而其光熱性能則源自其中普魯士藍(lán)MOF。

2.3 光動(dòng)力治療

光動(dòng)力療法(PDT)是用特定波長(zhǎng)的光激發(fā)富集在腫瘤組織的光敏劑分子，氧分子獲得能量生成強(qiáng)活性單線態(tài)氧，氧化其附近的生物大分子，產(chǎn)生細(xì)胞毒性進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞。具有腫瘤光動(dòng)力治療功能的NMOFs合成方案主要有兩種：(1)利用NMOFs孔道裝載或通過(guò)化學(xué)鍵連接光敏劑。Fu等[11]用透明質(zhì)酸(HA)改性的ZIF-8裝載光敏劑Ce6合成了ZIF-8@Ce6-HA，輻照后其產(chǎn)生的ROS，導(dǎo)致約88.4%的HepG2細(xì)胞死亡，且HA修飾增加了血液循環(huán)時(shí)間、降低了ZIF-8@Ce6的毒性。(2)以光敏劑為配體與金屬離子配位合成具有自帶光敏劑的NMOFs。崔華媛等[12]制備了可用于克服腫瘤缺氧的錳簇卟啉有機(jī)框架納米載體來(lái)增強(qiáng)光動(dòng)力治療。

2.4 聯(lián)合治療

構(gòu)建腫瘤多模式聯(lián)合治療體系是解決腫瘤患者對(duì)單一療法產(chǎn)生耐受性的有效途徑，可在更低劑量下產(chǎn)生更好療效從而避免高劑量帶來(lái)的毒副作用。李璟等[13]利用ZIF包裹二硫化鉬納米片和DOX構(gòu)建一種可通過(guò)酸性pH和NIR光雙觸發(fā)的腫瘤化學(xué)/PTT協(xié)同治療體系。Jiang等[14]以ZIF-8裝載抗癌劑槲皮素和光熱劑CuS納米顆粒，實(shí)現(xiàn)化療與光熱治療的協(xié)同作用，并克服槲皮素的水溶性差的缺點(diǎn)，槲皮素與CuS在近紅外光照射下的協(xié)同作用顯著提高了抗癌效果，其PTT和PDT的組合可以在一種激光照射下得到兩種治療，降低了激光對(duì)患者的傷害。

3 NMOFs應(yīng)用于腫瘤診療一體化

診療一體新模式可實(shí)現(xiàn)在早期診斷過(guò)程中抑制腫瘤的生長(zhǎng)。NMOFs可同時(shí)將成像和治療并入單個(gè)納米級(jí)的材料中，構(gòu)建具有診療一體功能的NMOFs備受關(guān)注。Wang等[15]以PB為核、ZIF-8為殼構(gòu)建了雙MOF核殼結(jié)構(gòu)的CSD-MOFs，可同時(shí)作為MRI和FL顯影劑，負(fù)載DOX的CSD-MOFs是一種高效的pH和近紅外雙刺激響應(yīng)藥物遞送載體，CSD-MOFs@DOX+NIR的抗腫瘤療效分別是單一化療和單一熱療的7.16倍和5.07倍。

4 結(jié)論與展望

近年來(lái)，人們?cè)谛滦蚇MOFs的構(gòu)建及其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用方面開(kāi)展了大量研究，具有不同功能的NMOFs不斷涌現(xiàn)，在腫瘤的多模式成像、聯(lián)合治療、診療一體化中展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景，但NMOFs應(yīng)用于臨床實(shí)踐還面臨巨大的挑戰(zhàn)。

(1)NMOFs材料的合成問(wèn)題。盡管已有大量的具有臨床應(yīng)用價(jià)值的NMOFs材料體系被成功合成，但其合成工藝普遍過(guò)于復(fù)雜，如何在保證治療效果的同時(shí)簡(jiǎn)化合成工藝以利于批量生產(chǎn)仍是研究者們需要關(guān)注的問(wèn)題。

(2)材料性能的優(yōu)化問(wèn)題。用于腫瘤診療領(lǐng)域的NMOFs材料，其毒性、穩(wěn)定性、生物相容性和生物可降解性等問(wèn)題需要重點(diǎn)考慮，相關(guān)機(jī)理需要在體內(nèi)外進(jìn)行深入的研究。已見(jiàn)報(bào)道的絕大多數(shù)NMOFs在短期內(nèi)沒(méi)有明顯的細(xì)胞毒性或動(dòng)物毒性，但是其代謝途徑并不明確、其金屬離子會(huì)否造成累積性毒性、其配體有機(jī)小分子的代謝產(chǎn)物是否有毒等并未有深入評(píng)估，故NMOFs的長(zhǎng)期生物安全性仍需要進(jìn)一步評(píng)估。此外，NMOFs的穩(wěn)定性至關(guān)重要，若其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性差，藥物不能高效達(dá)到腫瘤部位，如何使其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性得到提升仍待繼續(xù)深入研究。

綜上所述，盡管目前仍有諸多問(wèn)題有待解決，但基于NMOFs材料本身的優(yōu)勢(shì)，NMOFs在腫瘤臨床診療中的應(yīng)用前景可期。