鹿斌，柏悅恬，胡仁明

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040)

為實(shí)現(xiàn)全民小康，必須加強(qiáng)國(guó)民健康建設(shè)，關(guān)注全民健康問(wèn)題。隨著環(huán)境和生活方式的改變，近年來(lái)糖尿病、肥胖癥等慢性代謝性疾病日益高發(fā)，各種心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。長(zhǎng)期高脂飲食和缺乏運(yùn)動(dòng)時(shí)，人體能量或營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)生過(guò)剩致代謝產(chǎn)物堆積(非酯化脂肪酸、脂多糖等)，可誘發(fā)一系列炎癥因子介導(dǎo)的慢性低度炎癥，即代謝性炎癥；繼而炎癥損傷血管、肝臟、胰島、脂肪等代謝活動(dòng)相關(guān)組織或器官，參與動(dòng)脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、2型糖尿病和肥胖癥的病理生理過(guò)程，以上代謝疾病在臨床上常聚集或伴發(fā)，統(tǒng)稱為代謝性炎癥綜合征(metabolic inflammatory syndrome，MIS)[1-2]。因此，探索防治慢性病的新思路是醫(yī)學(xué)界共同的努力方向，MIS的綜合防治是其中最重要的一環(huán)。

1 MIS本質(zhì)——慢性低度炎癥的結(jié)局

2型糖尿病、NAFLD、動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖癥被比作“一根藤上的4個(gè)瓜”，本質(zhì)上均是代謝性炎癥的結(jié)局[1]。早在20世紀(jì)90年代，動(dòng)脈粥樣硬化就被認(rèn)為是一種炎癥反應(yīng)，代謝紊亂、高脂環(huán)境下，低密度脂蛋白在血管內(nèi)皮沉積，巨噬細(xì)胞吞噬膽固醇形成泡沫樣細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的基本病理過(guò)程[3]。2型糖尿病本質(zhì)上也是一種慢性低度炎癥性疾病，糖尿病患者血清白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子-α、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子顯著升高[4]。2型糖尿病患者胰島組織中亦可觀察到巨噬細(xì)胞明顯浸潤(rùn)[5]。

隨著研究的深入，其他代謝疾病(如NAFLD和肥胖癥)相繼被證實(shí)與代謝性炎癥密切相關(guān)。肥胖癥的炎癥反應(yīng)主要發(fā)生在脂肪組織[6]。肥胖患者脂肪組織中的巨噬細(xì)胞是正常人體的6～12倍[6]。脂肪細(xì)胞壞死、凋亡，使巨噬細(xì)胞募集并發(fā)生極化，并產(chǎn)生多種炎癥因子，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，活化胰島素抵抗相關(guān)信號(hào)通路。同時(shí)，肥胖時(shí)肝臟脂肪蓄積，激活大量巨噬細(xì)胞釋放炎癥因子，而脂肪組織釋放腫瘤壞死因子-α和IL-6亦可誘導(dǎo)肝臟的脂肪生成，加重炎癥反應(yīng)，這是NAFLD發(fā)生的重要因素之一[5]。

由此可見(jiàn)，不良生活方式所致肥胖是MIS發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)[5]，而代謝產(chǎn)物堆積導(dǎo)致的巨噬細(xì)胞極化是上述慢性低度炎癥的共同機(jī)制。巨噬細(xì)胞在代謝疾病中既可表現(xiàn)為抗炎作用，也可表現(xiàn)為抑炎作用，故可將其分為促炎型(M1)和抑炎型(M2)。通常情況下，M1型和M2型巨噬細(xì)胞保持平衡。在體內(nèi)非酯化脂肪酸和脂多糖的刺激下，巨噬細(xì)胞主要表現(xiàn)為M2型向M1型的轉(zhuǎn)化，稱為巨噬細(xì)胞的極化。巨噬細(xì)胞定植在不同部位，可釋放不同的炎癥介質(zhì)，引起不同的代謝性疾病。在發(fā)病機(jī)制上，MIS具有高度一致性，這是MIS通過(guò)異病同防、異病同治達(dá)到共同預(yù)防與治療效果的基礎(chǔ)。

2 異病同防，談MIS的預(yù)防

在大健康理念下，實(shí)現(xiàn)以疾病為中心向以健康為中心轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵是加強(qiáng)對(duì)疾病預(yù)防的重視。MIS預(yù)防可分為三級(jí)，疾病發(fā)生前的預(yù)防主要涉及一級(jí)預(yù)防(病因預(yù)防)和二級(jí)預(yù)防(早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療)。

2.1加強(qiáng)MIS的病因預(yù)防 如上所述，高脂飲食、運(yùn)動(dòng)缺乏等不良生活習(xí)慣所致的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩、肥胖是引發(fā)代謝性疾病的共同因素[2,5]。因此，針對(duì)病因的一級(jí)預(yù)防是MIS防治中最重要的環(huán)節(jié)。

為降低MIS發(fā)生率，應(yīng)提高未發(fā)病人群的健康意識(shí)，加強(qiáng)相關(guān)健康教育，倡導(dǎo)“大健康”理念指導(dǎo)下的健康生活方式，把健康放在首位；強(qiáng)調(diào)合理生活管理的重要性，將膳食、體力活動(dòng)、吸煙、適度飲酒、精神壓力等作為生活方式管理的重點(diǎn)，及時(shí)自覺(jué)糾正不健康的生活習(xí)慣。

2.2重視MIS各組分的早期篩查和診斷 對(duì)于代謝性疾病，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療有利于降低并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，延緩疾病的發(fā)生發(fā)展。MIS的組分篩查有利于動(dòng)脈粥樣硬化、NAFLD、2 型糖尿病及肥胖癥的早期診斷[7]，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化。

在MIS概念提出之前，代謝綜合征的概念已被廣泛認(rèn)知，主要指一系列能增加冠心病風(fēng)險(xiǎn)的代謝癥候群，包括高血壓、高血糖、肥胖、血脂異常，但代謝綜合征所概括的代謝疾病并不完整。MIS概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出有助于更好地識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化、NAFLD、2型糖尿病及肥胖癥。

研究表明，75%的肥胖癥和糖尿病患者存在脂肪肝[8]。另有研究顯示，76.9%的動(dòng)脈粥樣硬化住院患者發(fā)生糖代謝異常，糖尿病的診斷率為52.9%[9]。一項(xiàng)對(duì)2 000例2型糖尿病患者的研究顯示，近25%的糖尿病患者同時(shí)存在動(dòng)脈粥樣硬化、NAFLD及肥胖[7]?；贛IS的臨床聚集性及共同的發(fā)病機(jī)制，當(dāng)患者出現(xiàn)MIS的某一組分時(shí)，應(yīng)篩查其他疾病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化。心腦血管疾病是糖尿病的主要死亡原因之一，而糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化是誘導(dǎo)心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，因此，對(duì)糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化篩查和早期診斷至關(guān)重要[7]。

3 異病同治，談MIS的綜合治療

在不良生活習(xí)慣的影響下，MIS代謝性炎癥的作用持續(xù)，單純藥物治療的效果欠佳，往往需要結(jié)合生活方式的干預(yù)。因此，對(duì)于有兩種或兩種以上MIS組分的患者，治療上應(yīng)以生活方式干預(yù)為核心，合理的藥物治療為輔助。

3.1生活方式干預(yù)是MIS的治療核心 運(yùn)動(dòng)和控制飲食可以改善MIS患者的預(yù)后[10-11]，其中生活方式干預(yù)主要包括飲食和運(yùn)動(dòng)兩方面。

3.1.1飲食控制 達(dá)到減重效果的平衡飲食對(duì)MIS患者的預(yù)后有積極作用。糖尿病患者應(yīng)少吃紅肉、加工肉，控制脂肪攝入，減少糖和含糖食物的攝入，多吃蔬菜、水果、豆類和谷類，增加富含纖維食物的攝入量。長(zhǎng)期飲食控制和減重可以降低2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且這種干預(yù)所產(chǎn)生的預(yù)防作用可持續(xù)多年[10]。生活方式的改變包括改善飲食和增加體力活動(dòng)，也是NAFLD的一線治療手段[11]。對(duì)于NAFLD患者應(yīng)該鼓勵(lì)低脂肪、低碳水化合物的健康飲食，控制熱量攝入。

3.1.2運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練 適度強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(如有氧運(yùn)動(dòng))能夠起到一定的抗炎作用。有氧運(yùn)動(dòng)可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化，改善疾病的代謝性炎癥狀態(tài)[2]。運(yùn)動(dòng)時(shí)，人體某些炎癥因子(如IL-6)分泌增加，但并未引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)，而是通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α及炎癥相關(guān)IL-1β信號(hào)通路，起到抑炎作用。運(yùn)動(dòng)不僅可以干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、NAFLD和肥胖癥的基本病理過(guò)程，起到治療疾病的作用，還能降低動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、NAFLD和肥胖癥的發(fā)病率，降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高2型糖尿病患者的生活質(zhì)量，因此MIS患者應(yīng)適當(dāng)進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。

3.2選擇合理藥物，兼顧各個(gè)疾病 目前，抗炎治療在2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、NAFLD及肥胖癥患者中均取得了一定進(jìn)展[12-13]。對(duì)于合并兩種或多種疾病的MIS患者來(lái)說(shuō)，存在用一種藥物同時(shí)治療不同疾病的可能，合理選擇藥物既能兼顧多種疾病的治療效果，還能減輕患者用藥負(fù)擔(dān)，提升其生活質(zhì)量。

3.2.1他汀類藥物 他汀類藥物作為預(yù)防心血管疾病的常用藥物，可降低血脂，具有抗炎及抗氧化作用。有研究表明，應(yīng)用他汀類藥物治療NAFLD患者，可改善患者肝功能，且心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[12]。他汀類藥物及其他抗炎藥物(阿司匹林、IL-1受體拮抗劑等)還可降低血糖和糖化血紅蛋白水平，并降低2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[14]。

3.2.2二甲雙胍和胰高血糖素樣肽 二甲雙胍和胰高血糖素樣肽均為經(jīng)典的降糖藥物。研究發(fā)現(xiàn)，兩者可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子通路抑制M2型巨噬細(xì)胞向M1型的轉(zhuǎn)化，從而產(chǎn)生抗炎作用[13]。此外，二甲雙胍的臨床價(jià)值還在不斷延伸，現(xiàn)已證實(shí)的藥物作用有降糖、減重、抗衰老、降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)等。

3.2.3中藥 黃連素作為一種天然植物生物堿，藥效廣泛，常用于治療腹瀉，且對(duì)代謝性疾病的治療也具有潛在作用。臨床研究證實(shí)，黃連素用于2型糖尿病和肥胖癥的治療安全且有效[15-16]。此外，黃連素還可以改善血脂，抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6等炎癥因子[17]，故推測(cè)其可用于動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防。

4 小 結(jié)

MIS是代謝性疾病叢聚疾病，不適當(dāng)?shù)纳罘绞绞菍?dǎo)致其發(fā)生的核心，主要包括動(dòng)脈粥樣硬化、NAFLD、2型糖尿病和肥胖癥，該組疾病發(fā)病的共同機(jī)制是慢性低度炎癥，出現(xiàn)其中任一疾病時(shí)，應(yīng)及時(shí)篩查其他疾病，尤其應(yīng)重視動(dòng)脈粥樣硬化的篩查和早期診斷。在疾病防治上，應(yīng)以生活方式干預(yù)為核心，輔以藥物治療，強(qiáng)調(diào)異病同防、異病同治。針對(duì)發(fā)病因素，MIS的生活方式干預(yù)主要包括平衡飲食和增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)。在藥物治療方面，二甲雙胍和胰高血糖素樣肽等降糖藥可以抑制巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，提示一種藥物治療MIS多種疾病的可能性。在預(yù)防方面，應(yīng)加強(qiáng)健康教育，提倡均衡飲食、堅(jiān)持鍛煉的健康理念。由此可見(jiàn)，通過(guò)強(qiáng)化防控MIS及各種慢性疾病能夠延長(zhǎng)人類壽命、提升人民幸福感，促進(jìn)全面小康的實(shí)現(xiàn)。