兒童功能性消化不良藥物治療的研究進(jìn)展

衣楠玲，李海明，李永

(青島新世紀(jì)婦兒醫(yī)院兒科，山東 青島 266000)

小兒各主要臟器及組織發(fā)育未完善，較成人更易發(fā)生功能性消化不良(functional dyspepsia，F(xiàn)D)。目前，兒童FD主要通過藥物治療，目的是緩解患兒腹脹、腹痛等癥狀，促進(jìn)患兒正常生理功能的快速恢復(fù)[1]。但兒童FD的發(fā)病機(jī)制至今仍未明確，多根據(jù)患兒的具體表現(xiàn)、病情等選擇藥物[2]。目前，多認(rèn)為兒童FD主要由胃酸分泌、幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染、飲食健康、環(huán)境等因素相互作用導(dǎo)致，由此可見兒童FD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜程度，這可能也是導(dǎo)致藥物治療效果不理想的主要原因[3]。為了確保藥物治療的最佳獲益，除常用的改善癥狀藥物外，還可以給予其他針對性治療或聯(lián)合用藥，但需要注意治療獲益應(yīng)在確保治療安全性的基礎(chǔ)上獲得[4]。目前，兒童FD主要的治療藥物包括抑酸劑、促動(dòng)力劑、助消化藥以及抗生素等。抑酸劑常用于存在胃酸過量分泌的患兒，可改善患兒腹部燒灼感、疼痛等癥狀[5]。促動(dòng)力劑在患兒食管蠕動(dòng)能力降低時(shí)應(yīng)用，可促進(jìn)患兒食管蠕動(dòng)，達(dá)到改善癥狀的目的[6]。其他助消化藥、抗生素等類型藥物，多是針對患兒病因選擇，對提高患兒獲益也有一定價(jià)值[7]。除西藥治療外，中藥治療兒童FD的研究在近年也得到大力發(fā)展，可單獨(dú)或配合西藥使用，獲益理想[8]?，F(xiàn)就兒童FD藥物治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 抑酸劑

對于FD患兒而言，胃酸的作用較為重要，可影響患兒胃內(nèi)局部環(huán)境，胃酸過量分泌可能造成上腹不適或疼痛[9]。與健康兒童相比，F(xiàn)D患兒對酸的清除能力較差，胃酸分泌量高可能造成十二指腸酸暴露時(shí)間延長和pH值降低的發(fā)生，增加近端胃松弛風(fēng)險(xiǎn)[10]。研究表明，對健康人胃內(nèi)灌注酸性溶液可引起消化不良癥狀，而針對FD患兒使用抑酸劑后，藥物可抑制胃酸，改善胃內(nèi)環(huán)境，緩解患兒的臨床癥狀[11]。目前，抑酸劑主要包括埃索美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)和法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁等H2受體拮抗劑(H2receptor antagonist，H2RA)。

1.1PPI PPI是一種呈弱堿性化合物，當(dāng)其處于酸性環(huán)境時(shí)，可以轉(zhuǎn)化為次磺酸或次磺酰胺類化合物，并與H+，K+-ATP酶相互作用降低其活性，從而抑制胃酸分泌，繼而改善FD患兒癥狀[12]。PPI中，泮托拉唑、蘭索拉唑、奧美拉唑均為第一代PPI[13]。徐偉等[14]對多潘立酮和奧美拉唑應(yīng)用于兒童FD的治療效果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩者療效相當(dāng)，均可獲得較理想的效果，患兒上腹痛綜合征、餐后不適綜合征等癥狀顯著改善。但是，第一代PPI藥物在兒童FD中的應(yīng)用較局限，藥效受代謝能力、給藥時(shí)間等因素影響，且起效較慢，往往需要多次給藥才能發(fā)揮最大的抑酸效果。王丹等[15]研究發(fā)現(xiàn)，單用奧美拉唑治療FD患兒的治療總有效率為73.44%(47/64)，顯效率為65.62%(42/64)，均處于較低水平。該研究結(jié)果與徐偉等[14]的研究結(jié)果不一致，產(chǎn)生這一相反結(jié)果的原因可能與兩項(xiàng)研究治療過程中的給藥時(shí)間、患兒代謝能力等不同有關(guān)。隨著藥理學(xué)的不斷發(fā)展，新一代PPI逐漸應(yīng)用于兒童FD的治療。新一代PPI較第一代具有更理想的抑酸效果，且起效更快，使用后不會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，更為安全可靠。曹瑩等[16]的研究為觀察組FD患兒增加埃索美拉唑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后連續(xù)酸暴露時(shí)間>5 min頻次更小，總pH<4時(shí)間占總時(shí)間的比值更低，說明埃索美拉唑具有較高的抑酸效果。另外，新一代PPI艾普拉唑也已進(jìn)入研究階段，其抑酸效果可媲美埃索美拉唑與雷貝拉唑，但在國內(nèi)尚無艾普拉唑用于兒童FD治療的相關(guān)研究，還需要在未來進(jìn)行大樣本、長時(shí)間的研究加以分析[17]。

1.2H2RA H2RA具有抑制組胺刺激酸分泌的作用，可競爭性結(jié)合壁細(xì)胞膜上的H2受體，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸大量分泌，減少胃酸分泌量，且H2RA可抑制乙酰膽堿或胃泌素刺激的酸分泌[18]。常見的H2RA包括法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁等。江雪娟和張藝[19]研究發(fā)現(xiàn)，加用西咪替丁聯(lián)合治療兒童FD，治愈率高于單用多潘立酮治療的患兒，說明西咪替丁可促進(jìn)FD患兒整體治療效果的提升及病情的改善。但是，H2RA的應(yīng)用對于部分FD患兒仍有局限，且H2RA的使用可抑制肝微粒體酶，影響肝血流量；另外，H2RA的應(yīng)用可能會(huì)阻礙其他藥物吸收，因此，H2RA用于治療FD時(shí)，應(yīng)注意藥物的合理應(yīng)用，尤其是與其他藥物合用時(shí)，需關(guān)注不良反應(yīng)、不良事件等[20]。隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的不斷發(fā)展，新一代H2RA的使用逐漸突破了前代H2RA的局限性，除具有抗組胺H2受體的作用外，還可發(fā)揮殺滅Hp和保護(hù)胃黏膜的作用。但是，目前將H2RA用于胃炎、胃潰瘍等疾病治療的研究較多，藥物治療兒童FD的獲益仍未明確，且尚處于研究階段，還需要進(jìn)一步觀察和探討。

2 促動(dòng)力劑

促動(dòng)力劑也是治療FD的一線藥物，常用藥物主要包括多巴胺受體拮抗劑、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)4受體激動(dòng)劑和紅霉素，藥物在使用后可以通過增加食管下括約肌張力、協(xié)調(diào)幽門收縮、恢復(fù)胃腸收縮力等機(jī)制，促進(jìn)FD患兒的食管蠕動(dòng)，從而緩解患兒上腹飽脹、早飽等癥狀，達(dá)到治療的效果[21]。

2.1多巴胺受體拮抗劑 多巴胺受體拮抗劑可直接對FD患兒胃腸壁發(fā)揮作用，選擇性阻斷多巴胺受體，增加胃動(dòng)力及食管張力，進(jìn)而促進(jìn)胃排空進(jìn)程，達(dá)到治療的目的。多潘立酮是兒童FD常用的多巴胺受體拮抗劑，屬于苯咪唑類化合物，可有效發(fā)揮治療效果，主要通過促進(jìn)并協(xié)調(diào)胃蠕動(dòng)、胃十二指腸運(yùn)動(dòng)，強(qiáng)化食管下括約肌張力，降低膽汁反流發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而抑制嘔吐、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較可靠[22]。楊麗萍[23]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D患兒應(yīng)用多潘立酮治療后，胃竇收縮頻率和收縮幅度均升高，臨床癥狀積分降低，說明多潘立酮對兒童FD具有一定治療效果。在藥物安全性方面，Giudicessi等[24]研究發(fā)現(xiàn)，多潘立酮可能增加患者不良心血管反應(yīng)?？梢?，多潘立酮用于兒童FD的治療雖然能促進(jìn)胃竇收縮，緩解患兒主要癥狀，但也應(yīng)注意藥物使用后可能帶來的不良反應(yīng)。

2.25-HT4受體激動(dòng)劑 5-HT4受體激動(dòng)劑主要通過調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)節(jié)發(fā)揮胃動(dòng)力作用，藥物在使用后可直接作用于膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維，誘導(dǎo)乙酰膽堿釋放，而乙酰膽堿有利于促進(jìn)上消化道平滑肌運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而發(fā)揮促胃動(dòng)力、改善消化不良癥狀等功效[25]。同時(shí)，5-HT4受體激動(dòng)劑不增加結(jié)腸運(yùn)動(dòng)，不會(huì)引起相關(guān)的不良反應(yīng)，安全性較好。莫沙必利是目前常用于兒童FD治療的一種5-HT4受體激動(dòng)劑，可有效改善患兒噯氣、腹脹、早飽等癥狀，促進(jìn)患兒機(jī)體功能恢復(fù)[26]。高龍軍等[27]對比了不同益生菌聯(lián)合莫沙必利治療喂養(yǎng)不耐受早產(chǎn)兒的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患兒的日平均大便次數(shù)、胎糞排盡時(shí)間、初次排便時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組患兒治療后的血清膽紅素水平均較治療前逐漸降低，說明在益生菌基礎(chǔ)上聯(lián)合使用莫沙必利有利于促進(jìn)人體胃動(dòng)力，改善或避免患兒胃腸紊亂。由此推測，莫沙必利可通過促進(jìn)胃動(dòng)力對FD患兒起治療作用。

2.3紅霉素 紅霉素具有胃動(dòng)素樣作用，可誘導(dǎo)內(nèi)源性胃動(dòng)素釋放，也可在胃腸道平滑肌細(xì)胞上通過結(jié)合胃動(dòng)素受體而催生胃動(dòng)力，最終促消化道動(dòng)力改善[28]。應(yīng)用紅霉素可促進(jìn)并穩(wěn)定FD患兒胃腸道平滑肌收縮，使患兒的胃腸道平滑肌收縮趨于規(guī)律化，治療效果確切[29]。鄭瑜力等[30]在兩組FD患兒的治療方案中均應(yīng)用了紅霉素，治療后兩組的有效率均處于較高水平，漢密頓抑郁量表評(píng)分均較治療前降低，且癥狀逐漸消失。但紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，若大劑量用藥或用量不當(dāng)可能造成胃腸道反應(yīng)，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用[31]。

3 助消化藥

助消化藥在兒童FD的治療中以消化酶復(fù)方制劑常見，其治療效果已得到廣泛認(rèn)可，主要藥物包括雙酶消化散、復(fù)方阿嗪米特等。助消化藥中，消化酶可促進(jìn)FD患兒消化功能改善，降低患兒腸腔內(nèi)尚未消化的食物比例，從而緩解患兒消化不良相關(guān)主要癥狀；此外，微生態(tài)制劑還可改善FD患兒的腸道內(nèi)菌群平衡，促進(jìn)患兒腹脹、食欲不振等癥狀迅速緩解[32]。雙酶消化散是一種復(fù)方制劑，由乳酶和蛋白酶合制而成。乳酶可干燥活腸球菌，進(jìn)入腸道后分解糖類生成乳酸，調(diào)節(jié)腸內(nèi)酸度，對腐敗菌的生長繁殖進(jìn)程及腸內(nèi)發(fā)酵起抑制作用，減少產(chǎn)氣量，從而發(fā)揮促消化與止瀉作用；胃蛋白酶在胃酸協(xié)助下分解蛋白質(zhì)，發(fā)揮促消化作用[33]。雙酶消化散對FD的治療效果目前已經(jīng)得到普遍認(rèn)可，該藥具有起效快、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。張懷琴等[34]將雙酶消化散用于兒童FD的治療，取得了理想療效。復(fù)方阿嗪米特綜合了各種消化酶，在增加膽汁、胰酶分泌的同時(shí)，還能減少肝內(nèi)膽固醇的生成與排泌，有利于促進(jìn)消化，改善脂肪、蛋白質(zhì)等吸收，減少腸腔內(nèi)未消化食物的量，從而改善FD患兒的臨床癥狀[35]。張延峰和薛繼紅[36]對治療組FD患兒在對照組莫沙必利治療基礎(chǔ)上增加了復(fù)方阿嗪米特治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組總有效率顯著高于對照組[87.5%(35/40)比75.0%(30/40)]，且治療組噯氣、上腹痛等臨床癥狀評(píng)分更低。說明復(fù)方阿嗪米特的應(yīng)用有利于提高FD患兒的治療效果，有助于改善患兒臨床癥狀。因此，在消化酶復(fù)方制劑的使用方面，臨床可綜合患兒自身情況(如膽汁分泌不足)，為患兒針對性選藥，以緩解藥物所致消化不良。

4 根除Hp的藥物

Hp是導(dǎo)致十二指腸潰瘍、胃竇炎等疾病的重要原因，雖然Hp與FD關(guān)系的研究報(bào)道較少，但FD患者的Hp感染發(fā)生率較高[37]。由此推測，Hp感染可能與FD的發(fā)生有關(guān)，可以從檢測并根除Hp方面著手，為患兒選擇合理的藥物治療。劉旭等[38]對FD患者Hp感染情況進(jìn)行觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒Hp感染的檢出率較高，提示Hp感染對FD的發(fā)生、發(fā)展有一定影響。因此，臨床應(yīng)重視Hp在FD患兒病情中的作用，及早發(fā)現(xiàn)患兒Hp感染情況并及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施。目前，根除Hp治療通常采用三聯(lián)(PPI+兩種抗生素)或四聯(lián)(PPI+鉍劑+兩種抗生素)療法。Moayyedi等[39]對FD患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)三聯(lián)或四聯(lián)療法根除Hp均可使FD患者獲益。蕭燦榮等[40]應(yīng)用三聯(lián)療法治療兒童FD合并Hp感染，結(jié)果Hp根除率較高，不良反應(yīng)較低。提示，對于存在Hp感染的FD患兒，可評(píng)估患兒的具體情況，針對病因進(jìn)行根除Hp治療，可能對提高FD整體治療獲益有一定積極意義。

5 中 藥

對于功能性胃腸道疾病，祖國醫(yī)學(xué)有其獨(dú)特的理念和經(jīng)驗(yàn)。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會(huì)于2010年制定了《FD的中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(2010)》，其中發(fā)表了對中西醫(yī)結(jié)合治療FD的治療建議[41]。日本有研究發(fā)現(xiàn)，許多漢方草藥應(yīng)用于FD的治療均有效[42]。目前，治療兒童FD的中藥形式主要包括顆粒劑、膠囊以及口服劑。陳玲等[43]在對照組應(yīng)用莫沙必利治療的基礎(chǔ)上，給治療組FD患兒增加復(fù)方參芪軟膠囊治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組的治療有效率高于對照組[91.7%(66/72)比76.4%(55/72)]。張少輝等[44]分析了健胃消食口服液對FD患兒的治療效果發(fā)現(xiàn)，健胃消食口服液可有效改善患兒噯氣、反酸等臨床癥狀。李文玲等[45]應(yīng)用醒脾養(yǎng)兒顆粒治療兒童FD發(fā)現(xiàn)，醒脾養(yǎng)兒顆粒聯(lián)合西藥的治療優(yōu)于單用西藥。以上結(jié)果均表明，合理應(yīng)用中藥有利于改善FD患兒癥狀，提高整體療效，且部分中藥效果優(yōu)于西藥。但中藥在兒童FD治療中的應(yīng)用還有許多需要改進(jìn)的地方，如兒童FD表現(xiàn)較為多樣，其辨證分型與治療方案未能形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)；中藥治療的口感有待提升，口感差可能造成患兒治療依從性較低，影響治療效果。對此，臨床應(yīng)積極探索中藥治療兒童FD的合適方劑，盡快形成兒童FD中醫(yī)診治專家共識(shí)，改進(jìn)口服藥物的口感，促進(jìn)臨床治療有效性與安全性的提升。

6 小 結(jié)

兒童FD的藥物治療首先應(yīng)明確病因，其次為患兒選擇合理的治療方案，包括單一或聯(lián)合用藥。近年來，抑酸劑、促動(dòng)力劑等在兒童FD中的應(yīng)用得到了一定發(fā)展，中藥治療由于獨(dú)特的優(yōu)勢，也逐漸進(jìn)入兒童FD治療的研究領(lǐng)域，取得了一定成效。然而，西醫(yī)治療、中醫(yī)治療、中西醫(yī)結(jié)合治療均存在對兒童FD作用機(jī)制研究缺乏的問題。另外，部分FD患兒病程較長、藥物治療時(shí)間長，治療期間應(yīng)針對個(gè)體情況適當(dāng)調(diào)整治療方案。目前尚缺乏對遠(yuǎn)期效果的研究，且大多研究均納入短期治療的患兒，缺乏對FD患兒長期隨訪的數(shù)據(jù)，而部分藥物(如PPI)長期服用也可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，監(jiān)測不良反應(yīng)、對長期服藥患兒遠(yuǎn)期隨訪均是有必要的。