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      BINOL硫脲催化合成羥甲基吡喃酮衍生物的性能

      2020-02-22 00:14:52楊志翔陳平平陳治明
      工業(yè)催化 2020年12期
      關(guān)鍵詞:吡喃硫脲衍生物

      楊志翔,陳平平,李 淼,陳治明,3*

      (1.四川省疾病預(yù)防控制中心理化檢驗(yàn)所,四川 成都 610041;2.貴州師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院,貴州 貴陽 550001;3.貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,貴州 貴陽 550001)

      在現(xiàn)代有機(jī)合成反應(yīng)中,構(gòu)建C-C鍵的方式很多,其中不對稱Aldol反應(yīng)是最有效的方法之一。其反應(yīng)產(chǎn)物β-羥基羰基化合物應(yīng)用廣泛,尤其在醫(yī)藥生產(chǎn)中有很重要的應(yīng)用[1-5]。硫脲作為有機(jī)合成中結(jié)構(gòu)單元的一部分,在雜環(huán)骨架的合成中有著廣泛的應(yīng)用[6-7]。硫脲作為一種氫鍵供體型的有機(jī)小分子催化劑,其反應(yīng)機(jī)理是通過與底物形成氫鍵來活化反應(yīng)試劑,從而起到催化反應(yīng)的作用[8]。1998年,Sigman M S等[9]初次報(bào)道用含有硫脲結(jié)構(gòu)的化合物催化不對稱Strecker反應(yīng)。隨后的發(fā)展,形成了脯氨酸衍生的硫脲類[10-12]、環(huán)己二胺衍生的硫脲類[13-15]、金雞納生物堿衍生的硫脲類[16-17]為主的硫脲類催化劑,應(yīng)用非常廣泛。合成的硫脲類化合物作為催化劑并且應(yīng)用于各種不對稱催化反應(yīng)中,取得了令人滿意的效果。

      在之前的研究中,本課題組進(jìn)行設(shè)計(jì)并且修飾了(R)-BINOL骨架的3,3′位置,通過?;?、取代和加成反應(yīng)得到硫脲類衍生物,應(yīng)用于Sulfa-Michael/Aldol串聯(lián)反應(yīng)[18-19]和Biginelli反應(yīng)[20]中,取得很好的催化效果。本文通過修飾BINOL骨架,合成4種雙活性中心、多氫鍵的對稱性雙硫脲催化劑(Ⅰ~Ⅳ,圖1),用于催化四氫吡喃酮和苯甲醛的不對稱Aldol反應(yīng),同時(shí)高效合成羥甲基吡喃酮衍生物(圖3)。

      圖1 硫脲類衍生物催化劑Figure 1 Catalysts for thiourea derivatives

      1 實(shí)驗(yàn)部分

      1.1 儀器與試劑

      Unity-400型核磁共振儀,溶劑為CDCl3(除非特別說明),內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS);德國布魯克公司TENSOR27型傅里葉變換紅外光譜儀,KBr壓片;WZZ-1型旋光儀;X-6數(shù)字顯示微熔點(diǎn)測定儀;UHR TOF LC/MS Mass Spectrometer型超高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜儀;LC2000型高效液相色譜儀,色譜柱為Chiralpak OD-H手性柱,流動(dòng)相:V(正己烷)∶V(異丙醇)=85∶15,流速1.0 mL·min-1,檢測波長254 nm。所用試劑均為分析純。

      1.2 催化劑的合成

      (R)-BINOL-3,3′-二甲酸按照文獻(xiàn)[21-23]合成,然后經(jīng)過?;磻?yīng)、取代反應(yīng)和加成反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Ⅰ~Ⅳ[24],見圖2。

      圖2 硫脲類衍生物催化劑的合成Figure 2 Synthesis of catalyst for thiourea derivative

      分別取(R)-BINOL-3,3′-二甲酸(0.30 g,0.8 mmol)、SOCl2(0.2 g,1.6 mmol)緩慢放入至250 mL圓底燒瓶中,加入40 mL純化過的CHCl3,在磁力攪拌下升溫至70 ℃,充分回流,6 h后,觀察氣體完全逸出(氫氧化鈉稀溶液吸收尾氣),薄層色譜法檢測,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、濃縮,得到?;磻?yīng)產(chǎn)物。

      把100 mL圓底燒瓶置于磁力攪拌器上,依次加入KCNS(0.2 g,2 mmol)、PEG-400和40 mL純化的CH2Cl2,攪拌,使PEG-400均勻分散,把?;a(chǎn)物(R)-BINOL-3,3′-二甲酰氯全部溶解于20 mL純化的CH2Cl2溶液中,借助恒壓滴液漏斗緩慢滴加到溶有KCNS的CH2Cl2溶液中,過程需要7 min。繼續(xù)攪拌,薄層色譜法檢測反應(yīng),直到沉淀生成。濃縮,得黃色固體。

      加入20 mL的THF溶解上一步所得的黃色固體,置于250 mL三口燒瓶中直至全部溶解,同時(shí)容器內(nèi)充滿氮?dú)?,加?R)-(-)-1-(4-氟苯基)-乙胺(0.24 g,1.6 mmol),冰浴條件下反應(yīng)12 h,薄層色譜法檢測反應(yīng)完成,蒸發(fā)、濃縮,柱層析純化[洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1],得黃色固體Ⅰ,收率為70%。

      以同樣的方法合成Ⅱ~Ⅳ。

      催化劑的表征:

      1.3 羥甲基吡喃酮衍生物的合成

      羥甲基吡喃酮衍生物的合成路線如圖3所示。

      圖3 羥甲基吡喃酮衍生物的合成路線Figure 3 Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives

      依次稱取四氫吡喃酮(0.113 g,1.250 mmol)、苯甲醛1a(0.027 g,0.250 mmol),催化劑Ⅱ(X=10%),HOAc(X=10%)和2 mL的CH2Cl2置于50 mL圓底燒瓶中,10 ℃條件下磁力攪拌。24 h后減壓蒸餾,柱層析純化[洗脫劑:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=7∶1],得淡黃色固體2a。收率為柱層析分離后的收率,對映選擇性使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分析測定。

      用同樣的實(shí)驗(yàn)方法合成2b~2m。表征如下:

      2a:Yield 79%,80%ee,[HPLC,tR=9.12 min(次),tR=21.04 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:0.88~1.26(d,J=15.2 Hz,2H),1.86(m,1H),2.50~2.90(d,J=10.4,Hz,2H),3.58(d,J=11.2 Hz,2H),4.00(m,2H),4.89 (m,1H),7.27~7.53(t,J=13.6 Hz,3H),8.16(d,J=4.8 Hz,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:43.68,58.08,68.34,70.93,72.22,125.53,125.88,128.44,129.35,134.25,140.21,210.01。

      2b:Yield 81%,86%ee,[HPLC,tR=11.02 min(次),tR=21.12 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.13 (s,2H),1.41(s,1H),2.15(m,3H),2.96(d,J=8.0 Hz,2H),3.49(m,1H),5.44(d,J=8.4 Hz,1H),7.48(m,1H),8.39(s,2H).13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:43.99,49.77,55.67,67.25,69.55,124.25,128.11,130.55,133.24,138.52,147.23,206.99。

      2c:Yield 78%,82%ee,[HPLC,tR=10.23 min(次),tR=19.99 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.08(m,1H),1.26(s,1H),1.73(m,1H),2.52(dd,J=13.6 Hz,1H),2.83(d,J=9.6 Hz,1H),3.16(d,J=4.0 Hz,1H),3.47(m,1H),3.80(dd,J=6.0 Hz,1H),4.23(s,1H),5.24(m,1H),7.40(m,1H),7.68(s,1H),8.20(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:44.05,67.32,67.04,68.22,70.11,120.47,122.44,129.36,130.55,142.33,149.32,208.54。

      2d:Yield 77%,85%ee,[HPLC,tR=10.49 min(次),tR=21.20 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.09(d,J=8.2 Hz,2H),2.02(s,1H),2.56(m,2H),3.05(m,3H),3.99(m,2H),5.27(m,1H),7.40(d,J=13.6 Hz,2H),8.23(m,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:44.83,46.50,57.05,67.31,68.21,69.78,123.84,123.88,126.75,129.55,148.77,208.45。

      2e:Yield 80%,83%ee,[HPLC,tR=9.79 min(次),tR=19.86 min(主)];1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.41(t,J=10.4 Hz,1H),2.55(m,1H),2.85(s,1H),3.33(dd,J=12.3 Hz,1H),3.74(m,2H),3.93(m,1H),4.17(s,1H),5.76(m,1H),7.01(m,3H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:43.89,57.48,67.70,68.23,70.32,112.79,114.44,120.97,131.39,143.56,164.19,208.71。

      2f:Yield 78%,82%ee,[HPLC,tR=13.82 min(次),tR=21.68 min(主)];1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.07(m,1H),1.63(s,2H),2.60(m,1H),2.87(s,1H),3.37(d,J=4.0 Hz,1H),3.72(m,2H),4.06(d,J=10.4 Hz,1H),5.41(m,1H),7.06(s,1H),7.28(d,J=8.0 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:44.04,57.69,68.40,69.86,70.88,115.55,127.03,127.87,128.42,129.97,136.34,208.88。

      2g:Yield 71%,72%ee,[HPLC,tR=11.84 min(次),tR=22.98 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:2.43(d,J=11.2 Hz,3H),2.87(s,2H),3.81(m,2H),4.15(s,1H),4.83(d,J=5.6 Hz,1H),5.38(s,1H),7.11~7.20(d,J=6.8 Hz,3H),7.89(s,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:21.46,43.32,58.38,68.35,70.97,72.22,115.87,123.52,126.68,128.49,130.36,138.55,210.19。

      2h:Yield 76%,77%ee,[HPLC,tR=11.25 min(次),tR=20.51 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.28(m,1H),2.54(m,2H),2.85(s,1H),3.37(dd,J=6.8,10.8 Hz,2H),3.88(d,J=12.4 Hz,3H),4.14(s,1H),4.85(m,1H),5.38(d,J=4.8 Hz,2H),6.97(d,J=7.6 Hz,2H),7.27(d,J=3.2 Hz,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:43.11,55.30,56.96,68.40,70.88,113.63,120.98,121.02,126.80,130.97,159.64,164.35,208.77。

      2i:Yield 81%,83%ee,[HPLC,tR=15.23 min(次),tR=23.95 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.26(m,2H),2.51(d,J=4.8 Hz,4H),3.98(t,J=6.2 Hz,3H),4.12(s,1H),5.07(m,1H),6.61(d,J=5.6 Hz,1H),7.44(d,J=12.8 Hz,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:29.71,42.91,65.17,67.96,68.51,112.70,117.74,121.25,129.93,145.61,152.82,207.66。

      2j:Yield 82%,82%ee,[HPLC,tR=14.32 min(次),tR=26.54 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.30(m,1H),2.30(m,1H),2.59(d,J=3.2 Hz,1H),2.83(s,1H),3.36(s,1H),3.78(t,J=6.4 Hz,3H),4.16(s,1H),5.61(m,1H),6.98(m,1H),7.19(s,1H),7.47(s,1H);13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:42.71,58.55,68.59,69.63,72.86,122.30,127.42,128.40,134.49,136.55,139.24,209.73。

      2k:Yield 73%,79%ee,[HPLC,tR=10.89 min(次),tR=21.54 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.26(s,2H),1.68(m,2H),2.23(d,J=10.0 Hz,1H),2.51(s,2H),2.72(s,1H),3.80(s,1H),3.98(s,2H),4.74(dd,J=3.6,4.8 Hz,1H),8.05(m,1H).13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:29.72,41.99,42.86,67.91,69.51,126.62,130.11,132.21,133.01,133.75,134.60,208.80。

      2l:Yield 72%,85%ee,[HPLC,tR=11.19 min(次),tR=22.23 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.17(s,2H),1.26(m,2H),2.61(d,J=7.60 Hz,1H),3.98~4.31(m,2H),4.83(s,1H),7.23~7.99(d,J=5.6 Hz,3H),7.96(d,J=5.6 Hz,2H);13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:29.31,41.58,49.79,66.32,70.33,129.11,130.98,133.06,132.32,135.41,136.86,208.50。

      2m:Yield 69%,77%ee,[HPLC,tR=15.04 min(次),tR=23.39 min(主)];1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ:1.24(s,1H),1.99(s,1H),2.55(dd,J=8.0 Hz,1H),2.94(d,J=4.4 Hz,2H),3.48(s,2H),3.79(m,1H),4.22(d,J=5.6 Hz,2H),5.48(m,1H),7.38(m,1H),7.67(s,1H)。13C NMR(100 MHz,CDCl3),δ:44.65,50.88,67.54,68.23,71.49,111.40,118.30,127.25,127.41,132.35,132.51,148.71,208.29。

      2 結(jié)果與討論

      2.1 催化劑種類及用量

      考察BINOL硫脲類催化劑種類及其用量對合成羥甲基吡喃酮衍生物的影響。在10 ℃時(shí),CH2Cl2作溶劑,四氫吡喃酮與苯甲醛(1a)的不對稱Aldol反應(yīng)時(shí)間為24 h,對催化劑(Ⅰ~Ⅳ)的催化性能進(jìn)行比較,結(jié)果見表1。由表1表明,在相同反應(yīng)條件下,4種軸手性BINOL硫脲催化合成羥基吡喃酮衍生物,具有高效的催化效果,得到中等收率(61%~82%ee)和對映選擇性(65%ee~86%ee)。雖然都能得到羥基吡喃酮衍生物,但催化效果不同,其中Ⅲ催化劑上的收率和對映選擇性最低,Ⅱ催化上的收率及對映選擇性相對較高,Ⅰ催化劑上的收率雖然高,但對映選擇性較低;當(dāng)催化劑Ⅱ的用量從5%增加到20%時(shí),收率依次增加,但對應(yīng)選擇性增加不明顯,所以選擇催化劑用量X=10%。

      表1 催化劑種類及其用量的篩選Table 1 Screening of catalysts and its dosage

      4種催化劑中,Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ都是雙手性中心,Ⅲ是單手性中心-軸手性,其催化效果明顯不一樣。原因可能是Ⅱ是所用手性胺苯環(huán)上無取代基,相比于Ⅳ的苯環(huán)對位上的給電子基團(tuán),催化效果較好,催化劑Ⅰ所用的手性胺苯環(huán)對位上有氟原子取代基,氟原子的強(qiáng)吸電子作用抑制了催化劑的催化活性,因此對映選擇性不高;Ⅲ只有單手性-軸手性,其收率和對位選擇性更低。從原子經(jīng)濟(jì)性和催化性能考慮,選取催化劑Ⅱ,催化劑用量X=10%。

      2.2 溶劑和反應(yīng)溫度

      選取催化劑Ⅱ,催化劑用量X=10%,考察溶劑和反應(yīng)溫度對合成產(chǎn)物羥甲基吡喃酮衍生物的影響,結(jié)果見表2。

      表2 反應(yīng)溫度和溶劑對反應(yīng)的影響Table 2 Effect of reaction temperature and solvent on the reaction

      由表2可以看出,相同條件下,以CH2Cl2作溶劑時(shí),收率和對映選擇性最高。而以乙醚、乙醇、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺為溶劑,收率和對映選擇性均較低;甲苯中有不飽和鍵,用其作為反應(yīng)溶劑時(shí)效果不佳。用CH2Cl2作溶劑,升高反應(yīng)溫度至20 ℃時(shí),合成的產(chǎn)物羥甲基吡喃酮衍生物收率和對映選擇性明顯降低;降低反應(yīng)溫度至0 ℃,產(chǎn)物羥甲基吡喃酮衍生物收率和對映選擇性也沒有增加。綜合考慮,確定反應(yīng)溫度為10 ℃,CH2Cl2作為溶劑。

      2.3 最優(yōu)工藝條件下合成羥甲基吡喃酮衍生物

      在最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)條件即以Ⅱ(X=10%)為催化劑,CH2Cl2為溶劑,于10 ℃反應(yīng),合成羥甲基吡喃酮衍生物2a~2m,結(jié)果見表3。

      表3 最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件下合成羥甲基吡喃酮衍生物Table 3 Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives under optimal experimental conditions

      由表3可以看出,在催化劑Ⅱ作用下,四氫吡喃酮和苯甲醛及衍生物的反應(yīng),都能高效地進(jìn)行不對稱Aldol反應(yīng),有較高的收率(69%~82%)和較高的對映選擇性(72%ee~86%ee)。盡管苯甲醛及其衍生物苯環(huán)上的取代基種類不同,但反應(yīng)都能高效地進(jìn)行,表明催化劑的普適性很好;苯甲醛苯環(huán)上取代基的能力作用不同,產(chǎn)物的收率和對映選擇性也不同,充分說明取代基的取代能力對不對稱直接Aldol反應(yīng)有著重要的影響,電負(fù)性較大的鹵素種類與位置不同,合成的羥甲基吡喃酮衍生物結(jié)果也不同。

      3 結(jié) 論

      (1) 合成了BINOL硫脲衍生物,作為催化劑應(yīng)用于四氫吡喃酮與苯甲醛的不對稱Aldol反應(yīng)中。在反應(yīng)溫度10 ℃,CH2Cl2作溶劑,Ⅱ(X=10%)為催化劑中,擴(kuò)充了四氫吡喃酮和苯甲醛及其衍生物的反應(yīng)底物,得到收率高達(dá)82%和對映選擇性高達(dá)86%的羥甲基吡喃酮衍生物2a~2m。

      (2) 該方法具有反應(yīng)操作簡單、原子經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。

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