陳博，吳建元，胡漢寧，楊曉秋，黃建英

1 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 臨床試驗中心，武漢市，430071

2 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院 科研處，上海市，200127

0 引言

醫(yī)療器械臨床試驗是指在具有醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)的醫(yī)療單位，對未上市的醫(yī)療器械產(chǎn)品開展的驗證有效性、安全性的人體研究。醫(yī)療器械通常分為醫(yī)用耗材、醫(yī)療設(shè)備和診斷試劑，因不同類型產(chǎn)品在結(jié)構(gòu)特征、使用狀況及療效評價上存在眾多差異，我國對醫(yī)療器械注冊實行分類管理，第一類實行產(chǎn)品備案管理，不需要開展臨床試驗，第二、三類實行產(chǎn)品注冊管理，需獲得臨床相關(guān)的數(shù)據(jù)，經(jīng)過省級或國家藥品監(jiān)督管理局審評審批后才能上市注冊[1]。

近年來，國家藥品監(jiān)督管理總局對于醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)管力度日益嚴(yán)格，從2016年《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》發(fā)布到2018年《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》的實施，醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)核查的標(biāo)準(zhǔn)已與藥物臨床試驗相接近。同時，醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案制度的實施使得可承接機構(gòu)大幅度增加[2]，切實擴大醫(yī)療器械受試者的資源數(shù)量，但大多數(shù)新備案機構(gòu)未有臨床試驗用器械管理的經(jīng)驗，對器械管理的特點、流程及注意要點尚不清楚，甚至某些機構(gòu)簡單地照搬藥物的管理模式。筆者文結(jié)合國家法規(guī)的要點要求，針對臨床試驗中日益重要的器械管理環(huán)節(jié)，分析目前器械管理存在問題的原因，對試驗用醫(yī)療器械管理提出具體可行性的建議。

1 試驗用醫(yī)療器械管理的要求

《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（局令第25號）第九章試驗用醫(yī)療器械管理及《醫(yī)療器械臨床試驗檢查要點及判定原則》（藥監(jiān)綜械注〔2018〕45號）第6條中對臨床試驗醫(yī)療器械的管理提出了具體規(guī)范要求，強調(diào)需專人對試驗器械的生產(chǎn)、檢驗、使用及回收信息進行記錄，涉及器械的驗收、發(fā)放、保存、退回及處置等環(huán)節(jié)，并且應(yīng)做適當(dāng)?shù)臉?biāo)識與正常器械相區(qū)分，只限于試驗中受試者使用[3-4]。

表1 試驗用醫(yī)療器械管理記錄要點Fig.1 Key point of management record of medical devices for clinical trials

2 試驗用醫(yī)療器械管理存在的問題

自國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布2016年第一批醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查項目的通告（2016年第105號）以來，總局共組織開展6次醫(yī)療器械注冊申請項目臨床試驗監(jiān)督抽查，對60項醫(yī)療器械（含13項IVD）臨床試驗進行了數(shù)據(jù)核查。在2017年第二批、2018年第一批公布的18個問題項目中，有7個項目存在9項與醫(yī)療器械保存管理相關(guān)的問題，其中檢驗記錄相關(guān)問題1個，使用記錄相關(guān)問題8個[5-6]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局和上海市食品藥品監(jiān)督管理局在2018年第二批醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查中，也均發(fā)現(xiàn)了醫(yī)療器械管理不合規(guī)問題，如受試產(chǎn)品的運輸、交接和儲存記錄不完整[7-8]。

3 試驗用醫(yī)療器械管理問題的原因分析

3.1 專業(yè)科室人員精力不足

臨床試驗用醫(yī)療器械不同于正常醫(yī)療器械，其保管的條件、使用的過程都需做到有據(jù)可源，但醫(yī)療器械臨床試驗多在外科開展，外科醫(yī)務(wù)人員具有工作強度大、時間不充裕、作息不固定等特點，不能很好完成交接、核對、保存等細(xì)致的記錄工作。

3.2 臨床監(jiān)查員（CRA）專業(yè)素質(zhì)不足

醫(yī)療器械申辦方多為國內(nèi)企業(yè)，經(jīng)濟實力較外企偏弱，未聘請專業(yè)CRO團隊，往往由銷售人員或產(chǎn)品技術(shù)人員擔(dān)當(dāng)CRA角色，對醫(yī)療器械即《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)》了解及重視程度不足，缺乏對臨床試驗器械管理的監(jiān)察能力。

3.3 臨床協(xié)調(diào)員（CRC）人員配置不足

CRC已經(jīng)成為臨床試驗開展的重要組成部分，對項目的實施開展起到很好的協(xié)調(diào)作用，有經(jīng)驗的CRC能提醒研究者按照GCP要求進行操作并完善補充相關(guān)記錄，如計劃訪視預(yù)約、病例報告表（CRF）表填寫、操作過程記錄拍照等，但考慮到聘用專業(yè)CRC的高昂費用，多數(shù)國內(nèi)企業(yè)發(fā)起的器械臨床試驗未選擇配備CRC人員，單單憑借精力有限的研究者和專業(yè)技術(shù)不足的CRA很難滿足試驗質(zhì)量的要求；同時專業(yè)科室研究者參與度不足，完全由CRC進行試驗研究也時有發(fā)生，這點在診斷試劑的臨床試驗中尤為突出。

3.4 機構(gòu)管理經(jīng)驗及重視程度不足

醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案制實施前，器械與藥物機構(gòu)合并為統(tǒng)一管理，取得藥物臨床試驗機構(gòu)資格認(rèn)定的醫(yī)院即可開展器械臨床試驗[9]，眾多機構(gòu)并未針對醫(yī)療器械臨床試驗的開展制定專門制度、要求及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）；備案制實施以后，只需在國家局網(wǎng)站備案成功后，便可以開展器械臨床試驗，但目前大多數(shù)新備案機構(gòu)缺乏醫(yī)療器械管理的相關(guān)經(jīng)驗，并且器械臨床試驗普遍具有周期短、入排簡單、評價指標(biāo)明確等特點，機構(gòu)往往忽視了對試驗開展實施過程中的質(zhì)量控制及風(fēng)險防范。

為滿足日益嚴(yán)格的醫(yī)療器械臨床試驗管理要求，機構(gòu)需詳細(xì)地制定醫(yī)療器械臨床試驗管理制度，選擇合適的試驗用器械管理的模式，執(zhí)行規(guī)范可行的管理流程，安排專人專庫對試驗用器械進行中心化管理，減輕專業(yè)科室器械管理的壓力，并加強對項目實施、CRA及CRC的日常監(jiān)管。

4 臨床試驗用醫(yī)療器械管理模式

試驗用醫(yī)用耗材和診斷試劑具有體積小、轉(zhuǎn)運方便和不可反復(fù)使用等特點，并且使用的時間由納入受試者和采集標(biāo)本的日期來決定，與試驗用藥品的使用管理要點相類似，故可借鑒GCP中心化藥房管理模式[10]，設(shè)立專門的中心化器械庫房，對試驗用醫(yī)用耗材和診斷試劑實行中心化管理。但針對醫(yī)療設(shè)備臨床試驗，考慮到設(shè)備的體積、安裝、調(diào)試、可重復(fù)使用性，實現(xiàn)中心化管理的可行性不高，建議中心和科室共同管理。

4.1 醫(yī)用耗材和診斷試劑管理模式

針對醫(yī)用耗材和診斷試劑的管理，建議采用中心化器械庫房管理模式，選擇有參與醫(yī)療器械臨床試驗研究經(jīng)驗的人員擔(dān)任中心器械管理員，建立存放試驗用醫(yī)療器械的專用貯藏室、空調(diào)、加鎖的冷藏冰箱、器械柜、溫濕度監(jiān)測儀、溫度預(yù)警系統(tǒng)等，不再設(shè)置科室保管的空間，配合電子化信息化流程的使用，實現(xiàn)全流程器械管理的要求，這種模式能極大程度地降低產(chǎn)品管理中出現(xiàn)的問題，并且可以考慮與中心化藥房合并統(tǒng)一進行管理。同時，中心器械管理員能夠?qū)I(yè)科室的規(guī)范化開展起到監(jiān)督管理的作用，定期開展質(zhì)量控制，并聯(lián)合CRA進行不定期的核查，有條件的臨床試驗機構(gòu)邀請第三方核查人員進行核查，建立有效機制，確保臨床試驗規(guī)范有效進行。

4.1.1 驗收

直接由申辦方或者CRO寄送至中心化庫房，中心器械管理員進行驗收，驗收時需注意核對：是否有產(chǎn)品檢驗證書、第三方檢測報告；外包裝是否完好并具有臨床試驗標(biāo)識；器械生產(chǎn)廠家、規(guī)格、型號是否與方案及合同中描述一致；產(chǎn)品批號、有效期、數(shù)量與交接單是否相同；運輸條件是否符合存儲條件（需要冷鏈運輸?shù)牟牧先缭\斷試劑，必須具備運輸時段溫度記錄）。若為實驗室診斷器械需要進行儀器的性能驗證，性能符合要求方可驗收。驗收無誤后做好試驗用醫(yī)療器械交接記錄。發(fā)現(xiàn)異常情況，及時與申辦者或CRO 聯(lián)系，行退回處理。

4.1.2 發(fā)放

針對醫(yī)用耗材臨床試驗，受試者使用試驗器械當(dāng)天，由研究者填寫試驗用醫(yī)療器械處置單。處置單上應(yīng)具有項目名稱，受試者編號，使用器械名稱、規(guī)格、型號、數(shù)量。中心器械管理員核對無誤交接至領(lǐng)取的研究者、研究護士或研究檢驗師。對于某些植入性或介入代替性的高值醫(yī)用耗材，需根據(jù)手術(shù)情況來確定器械使用的規(guī)格或數(shù)量，可預(yù)先領(lǐng)取可能使用的器械型號及數(shù)量，待受試者結(jié)束治療后退回未使用的耗材，如一次性止血夾臨床試驗中，研究者需在外科手術(shù)進行中根據(jù)合血管和體腔組織大小，來判斷選擇止血夾的型號及數(shù)量。

診斷試劑項目所涉及的試劑如考核檢測試劑盒、對比試劑盒、核酸提取試劑、樣本保存液等，需在試驗收集樣本后正式開展前，憑借試驗用醫(yī)療器械處置單領(lǐng)取試劑。

4.1.3 保存

試驗用醫(yī)療器械保存必須遵循以下要求：安排專人管理、專鎖保管、專柜存放，配備符合要求的儲藏柜、恒溫箱及冷藏箱；定期監(jiān)控記錄儲存環(huán)境的溫濕度記錄，設(shè)置存儲環(huán)境雙電源控制，建立數(shù)字化溫濕控系統(tǒng)，系統(tǒng)中溫濕度探頭需定期在有資質(zhì)的機構(gòu)校準(zhǔn)檢定，檢定合格方可使用，并安裝報警設(shè)施；每月定期檢查器械使用情況，清點數(shù)量、品種、型號、規(guī)格和醫(yī)療器械編號，如有賬物不符情況發(fā)生時應(yīng)查找原因并作出說明；檢查器械包裝的外觀是否出現(xiàn)破損、發(fā)霉、過期等情況，對于近效期在3個月之內(nèi)的器械，及時做好標(biāo)記，通知CRA提供新批次的試驗器械。

4.1.4 回收

試驗結(jié)束后，臨床試驗機構(gòu)醫(yī)療器械管理員、申辦方或CRO共同清點未使用的醫(yī)用耗材和診斷試劑數(shù)量，保障所使用的、廢棄的或者返還的數(shù)量與申辦者提供的數(shù)量一致，接受記錄、領(lǐng)用記錄、使用記錄、返還記錄等信息完整。

4.2 醫(yī)療設(shè)備管理模式

試驗用醫(yī)療設(shè)備一般可重復(fù)多次使用的，如影像診斷設(shè)備、功能檢測設(shè)備、醫(yī)用激光治療設(shè)備、檢驗分析儀設(shè)備等，考慮醫(yī)療設(shè)備的體積和使用的特殊性，不建議采用中心化庫房的接收發(fā)放的模式，可由申辦方或CRO直接寄送至專業(yè)科室，由中心器械管理員、科室技師和產(chǎn)品技術(shù)人員三方到場，完成產(chǎn)品的交接、安裝、調(diào)試、試用及培訓(xùn)工作并做好相關(guān)記錄，由專業(yè)科室進行保管使用。醫(yī)療設(shè)備在使用過程中需對器械的使用進行登記，非本項目的患者不能使用試驗設(shè)備，并且試驗用設(shè)備必須與正常醫(yī)療設(shè)備具有明顯的標(biāo)識區(qū)別。中心器械管理員需對所有試驗用醫(yī)療設(shè)備進行臺賬登記，根據(jù)不同產(chǎn)品要求，定期進行儀器的維護、校正工作。試驗過程中產(chǎn)生的各種廢棄物，包括廢棄材料、樣本、組織等均需按照生物安全的要求進行消毒處理，對于某些需要消毒后才能繼續(xù)重復(fù)使用的設(shè)備，需和消毒中心進行對接，記錄好消毒過程及接送記錄。在試驗結(jié)束后醫(yī)療設(shè)備應(yīng)通知由申辦方拆除并寄回，并做好退回交接處理。

5 小結(jié)

醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案制度的實施有效地補充了我國醫(yī)療器械機構(gòu)不足的問題，但大多數(shù)新備案機構(gòu)對于器械臨床試驗管理缺乏相關(guān)的經(jīng)驗，項目質(zhì)量保障體系還有待完善。隨著我國對醫(yī)療器械臨床試驗管理不斷規(guī)范，試驗用器械管理必將會成為臨床試驗監(jiān)督檢查中重要關(guān)注的環(huán)節(jié)。探索合理的器械管理模式，建立有效合規(guī)的器械管理體系是今后發(fā)展的必然趨勢。如何結(jié)合各類醫(yī)療器械的特異性，制定合理可行的管理流程也是今后實踐發(fā)展中需要重點考慮的問題。