林文清， 胡硯平

（廈門醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院口腔頜面外科，福建 廈門 361000）

藥物性相關(guān)頜骨壞死 （medication related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）是一種因治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移、骨質(zhì)疏松癥等疾病，大量使用抗骨吸收類藥物或其他靶向藥物后而發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥。臨床上常表現(xiàn)為頜骨，尤其是牙槽骨暴露、流膿、長(zhǎng)期傷口不愈合及死骨形成，并伴有疼痛、牙松動(dòng)、面部紅腫等癥狀。自2003年首次報(bào)道后，相關(guān)的病例逐漸增多，尤以雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死最多（bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw，BRONJ）[1]。但頜骨壞死的范圍多為牙槽區(qū)域，且單發(fā)的報(bào)道較多，上、下頜骨均有壞死的案例并不多見，現(xiàn)報(bào)道1例肺癌患者長(zhǎng)期應(yīng)用唑來膦酸后，引起上、下頜骨大面積壞死的病例。

1 病例資料

患者女性，53歲。2019年5月因 “右面部紅腫、口內(nèi)流膿1周”來我科就診。病史：患者1周前出現(xiàn)右側(cè)面頰部紅腫、疼痛，逐漸加重，并伴有口內(nèi)“黃色”膿性物流出?；颊咴?016年8月因牙齒松動(dòng)、疼痛在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院拔除了右上第二前磨牙后，其傷口一直未愈，常有流膿、疼痛癥狀。追問病史，該患者于2012年被診斷為小細(xì)胞肺癌，手術(shù)后配合藥物（吉非替尼）靶向治療。2013年因發(fā)現(xiàn)肺癌腰椎骨轉(zhuǎn)移，先后靜脈滴注唑來膦酸、帕米膦酸二鈉，每4周1次進(jìn)行治療，持續(xù)5年。否認(rèn)糖尿病史、放療史。

?？茩z查：右側(cè)眶周、鼻唇溝及頰部皮膚紅腫，口內(nèi)右側(cè)上頜前牙區(qū)、前磨牙區(qū)、磨牙區(qū)多處骨暴露，黃褐色死骨形成，右上后牙區(qū)頰側(cè)大部分軟組織缺如，牙齦黏膜紅腫、潰爛，擠壓見膿性分泌物。13、12牙位聯(lián)冠修復(fù)體，21、22牙位牙齒松動(dòng)明顯。右下頜43-47牙位聯(lián)冠修復(fù)體，46牙位修復(fù)體下方牙齦紅腫，見瘺管，可探及骨面（圖1）。曲面斷層片示：右上頜骨及左上頜前部見大面積低密度骨破壞，右下頜骨前磨牙區(qū)、磨牙區(qū)見局限性低密度骨破壞（圖2）。錐形束CT（CBCT）提示：右側(cè)上頜骨至對(duì)側(cè)前牙和第一前磨牙區(qū)見大面積蟲噬樣骨破壞，死骨形成，死骨周緣可見骨硬化表現(xiàn)，牙槽嵴頂凹凸不平，右上頜竇慢性炎癥反應(yīng)；右下頜骨前磨牙區(qū)、磨牙區(qū)亦見蟲噬樣骨破壞、死骨形成表現(xiàn)（圖3）。結(jié)合患者病史，診斷為：上、下頜骨藥物性骨壞死。

圖1 右上頜骨壞死口內(nèi)像Figure 1 Intraoral image of the right maxillary necrosis

圖2 曲面斷層片示上、下頜骨破壞Figure 2 Panoramic radiography showing bone destruction of the maxilla and mandible

治療：局部給予3%過氧化氫溶液和0.9%氯化鈉溶液沖洗牙周及死骨周腔隙，2次/d；0.02%醋酸氯己定溶液漱口，3次/d；給予抗感染治療，全身輸液（頭孢呋辛鈉 3 g/次，2次/d；替硝唑 100 mL/次，2次/d），控制急性感染。治療1周后患者面部腫脹及疼痛癥狀顯著減輕。因患者全身體質(zhì)差，暫未行手術(shù)治療，目前已隨訪5個(gè)月。

2 討論

2.1 病因

BRONJ的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是多因素共同作用的，其中與破骨細(xì)胞功能抑制、微循環(huán)功能障礙、口腔細(xì)菌感染等均有關(guān)系[2]。雙膦酸鹽是一類主要作用于破骨細(xì)胞，抑制骨吸收的藥物，使用雙膦酸鹽的時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)越高。有研究表明，用藥時(shí)間超過6個(gè)月者，發(fā)生頜骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。且在已報(bào)道的病例中，90%以上BRONJ患者為靜脈注射雙膦酸類藥物所致[4]。本病例患者雙膦酸鹽靜脈用藥時(shí)間達(dá)5年，因此發(fā)生了上頜骨大面積壞死及下頜骨部分壞死。

近年來，除了雙膦酸鹽類藥物引起的頜骨壞死外，一些抗骨吸收、抗血管生成新型藥物導(dǎo)致頜骨壞死的報(bào)道也越來越多，如狄諾塞麥（denosumab）、貝伐單抗（bevacizumab）、舒尼替尼（sunitinib）等[5]。故2014年美國(guó)頜面外科醫(yī)師協(xié)會(huì) （American association of oral and maxillofacial surgeons，AAOMS）將BRONJ歸類為藥物相關(guān)性頜骨壞死（medication-related osteonecrosis of the jaw，MRONJ）。

圖3 各斷面錐形束CT的影像學(xué)表現(xiàn)Figure 3 Images of the cone beam computed tomography in various sections

同時(shí)，拔牙、不良修復(fù)體、口腔衛(wèi)生狀況不良等局部因素也被認(rèn)為會(huì)增加頜骨壞死的發(fā)生率[6]，尤其是拔牙，被視為最危險(xiǎn)的局部因素[7]。該患者有拔牙史，從拔牙后創(chuàng)口不愈到上頜骨大面積死骨形成約2年時(shí)間，病情發(fā)展迅速；拔牙后牙槽骨外露，長(zhǎng)期處于局部感染狀態(tài)，加速了頜骨的壞死[8]。雙膦酸鹽除作用于硬組織外 ，還作用于口腔黏膜細(xì)胞，影響口腔黏膜細(xì)胞的再上皮化[9]。若加之局部不良修復(fù)體的壓力作用，會(huì)使黏膜變薄、破損，這可能是本例中右下頜骨磨牙區(qū)出現(xiàn)骨壞死的原因。

2.2 臨床特點(diǎn)

Abu-Id等[10]總結(jié)了626例BRONJ患者病變部位分布情況，下頜骨受累占67%，上頜骨占25%，上、下頜骨同時(shí)受累占8%。本病例上、下頜骨均發(fā)生壞死，且上頜骨壞死涉及雙側(cè)，如此廣泛的范圍，臨床較少見。根據(jù)AAOMS的分期標(biāo)準(zhǔn)，該病例的病變已發(fā)展至第3期，累及了上頜竇、鼻腔等鄰近組織。MRONJ臨床上主要表現(xiàn)為局部疼痛，拔牙后創(chuàng)口不愈，創(chuàng)區(qū)黏膜潰爛，頜骨暴露，隨著病程發(fā)展形成死骨、瘺管，長(zhǎng)期溢膿等。

影像學(xué)上，MRONJ的早期階段似乎無特征性改變，往往發(fā)現(xiàn)溶骨性骨質(zhì)破壞時(shí)已是晚期階段，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間服用雙膦酸鹽類藥物者早期CT影像可見頜骨骨質(zhì)硬化，甚至頜骨廣泛硬化，其中牙槽嵴及齒槽骨板硬化是其特征性改變[11]。本病例在死骨周緣亦可見骨硬化的表現(xiàn)。

2.3 治療與預(yù)防

大量研究報(bào)道表明，MRONJ的發(fā)生原因既有長(zhǎng)期使用抗骨吸收、抗血管生成藥物等全身因素，也有拔牙、不良修復(fù)體、牙周病、根尖周病等局部因素。本病例提示，患者使用抗骨轉(zhuǎn)移藥物前，應(yīng)進(jìn)行全面的口腔檢查，消除局部風(fēng)險(xiǎn)因素。用藥前應(yīng)積極治療牙周病及根尖周病、去除不良修復(fù)體、拔除殘根等；用藥期間，需謹(jǐn)慎進(jìn)行拔牙等有創(chuàng)操作；若確實(shí)需要進(jìn)行拔牙等有創(chuàng)手術(shù)時(shí)，應(yīng)于術(shù)前、術(shù)后使用抗生素預(yù)防感染，并注意保持良好的口腔衛(wèi)生，利用鄰近牙齦黏膜等軟組織覆蓋拔牙創(chuàng)面，盡量嚴(yán)密縫合創(chuàng)口；一旦骨壞死形成，應(yīng)早期積極處理，去除死骨，促進(jìn)創(chuàng)口愈合。