lncRNA調(diào)控肺癌及以lncRNA為靶點(diǎn)的中藥抗肺癌治療的研究進(jìn)展

李小娜，李開瑞，宋 嵐

（1. 湖南中醫(yī)藥大學(xué) a. 研究生院；b. 醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)沙 410208；2. 中醫(yī)藥防治眼耳鼻咽喉疾病湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410208；3. 湖南省中醫(yī)藥防治眼耳鼻咽喉疾病與視功能保護(hù)工程技術(shù)研究中心，長(zhǎng)沙 410208）

約70%的人類基因組DNA會(huì)被轉(zhuǎn)錄為RNA，在這當(dāng)中只有不到2%的序列可編碼成蛋白質(zhì)，非編碼RNA的數(shù)量極其龐大［1］。但由于認(rèn)識(shí)不足，許多非編碼RNA在過去被認(rèn)為是基因組轉(zhuǎn)錄過程中的“雜章”［2］。大量研究表明，這些非編碼RNA在蛋白質(zhì)翻譯、DNA復(fù)制、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控、染色體的形成和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、組織器官的發(fā)育和分化等生物學(xué)過程中起著重要的作用，并且與許多疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切［3］。越來越多的證據(jù)表明，異常表達(dá)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）可以直接通過與蛋白質(zhì)、DNA或mRNA相互作用，來調(diào)節(jié)染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄、剪接和翻譯，從而調(diào)節(jié)肺癌的生理和病理過程，為肺癌的治療和研究提供新的方向和切入點(diǎn)。一直以來，中醫(yī)藥治療是我國肺癌綜合診治體系的重要組成部分，多途徑、多靶點(diǎn)的綜合干預(yù)是其主要的作用優(yōu)勢(shì)。以lncRNA為靶點(diǎn)的中醫(yī)藥抗肺癌機(jī)制研究已經(jīng)引起了學(xué)者關(guān)注，并逐步成為研究的熱點(diǎn)。

1 lncRNA概述

1.1 lncRNA簡(jiǎn)介

lncRNA多是由RNA聚合酶II進(jìn)行編碼和剪接的一類轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)度超過200 bp且無蛋白質(zhì)編碼功能的RNA，主要分布在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)，可對(duì)細(xì)胞內(nèi)多種生命活動(dòng)起調(diào)節(jié)作用［4］。根據(jù)lncRNA與蛋白編碼基因的位置關(guān)系，可將其分為五大類，即基因間型lncRNA、正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncR和內(nèi)含子lncRNA［5］?；蜷g型lncRNA的編碼區(qū)域位于兩個(gè)蛋白質(zhì)編碼基因的中間，不與編碼基因的內(nèi)含子和外顯子重疊；正義lncRNA與編碼蛋白質(zhì)的基因在同鏈中產(chǎn)生，與編碼基因的一個(gè)或多個(gè)外顯子重疊；反義lncRNA是一類從編碼基因反向轉(zhuǎn)錄的lncRNA；雙向lncRNA的表達(dá)不僅與鄰近蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的方向相同，且兩者位于同一條鏈上，所以它與蛋白質(zhì)編碼基因共享相同的啟動(dòng)子，但轉(zhuǎn)錄方向相反；內(nèi)含子lncRNA是在基因內(nèi)含子區(qū)域編碼的lncRNA。

1.2 lncRNA的主要作用機(jī)制

lncRNA主要通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)編碼基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯而在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮作用［6］。其可通過轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平和表觀遺傳學(xué)三個(gè)層面實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的調(diào)控。

轉(zhuǎn)錄水平：1）lncRNA作為轉(zhuǎn)錄因子或RNA聚合酶II的誘餌破壞其與靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子的結(jié)合，從而促進(jìn)或抑制基因的表達(dá)；2）直接與轉(zhuǎn)錄因子相互作用，更改其修飾或定位來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄；3）與DNA相互作用并充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子的支架，從而影響靶基因的轉(zhuǎn)錄；4）作為內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)性RNA（competing endogenous RNA, ceRNA）來控制目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄［7-10］。

轉(zhuǎn)錄后水平：1）調(diào)控pre-mRNA的選擇性剪接以產(chǎn)生不同的轉(zhuǎn)錄本；2）與mRNA形成雙鏈RNA復(fù)合物并保護(hù)其免受降解［11-12］。

表觀遺傳學(xué)：1）參與DNA甲基化；2）調(diào)控染色質(zhì)重塑 ；3）調(diào)控組蛋白修飾［13］。

2 與肺癌相關(guān)的lncRNA及其作用機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA在多種腫瘤中異常表達(dá)，并且lncRNA表達(dá)失調(diào)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，對(duì)疾病的診斷和治療有指導(dǎo)性意義［14］。lncRNA主要通過以下機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用：1）促進(jìn)不同轉(zhuǎn)錄因子間結(jié)合；2）誘導(dǎo)染色質(zhì)中轉(zhuǎn)錄因子或其他調(diào)節(jié)蛋白失活；3）引起染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變；4）通過與染色質(zhì)的相互作用誘導(dǎo)修飾組蛋白；5）通過其他蛋白質(zhì)介質(zhì)（如lncRNA-p21）與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的相互作用等方式調(diào)控與癌癥相關(guān)的基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮抗癌作用［15］。大量lncRNA在肺癌中存在差異性（上調(diào)或下調(diào)）的表達(dá)，這些lncRNA能通過調(diào)節(jié)蛋白編碼基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄及表觀遺傳學(xué)（染色質(zhì)重塑和DNA甲基化）來影響肺癌的發(fā)生和發(fā)展［16］。

2.1 肺癌中表達(dá)上調(diào)的lncRNA

2.1.1 同源異型基因轉(zhuǎn)錄反義RNA （HOTAIR）

同源異型基因轉(zhuǎn)錄反義RNA（homeotic genes transcript antisense RNA, HOTAIR）的轉(zhuǎn)錄物長(zhǎng)度為 2.2 kb，多通過招募多梳蛋白抑制復(fù)合物2（polycomb repressive complex2, PRC2）或染色質(zhì)重組來增強(qiáng)多種腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［17］。Jiang等［18］采用熒光實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction, PCR）檢測(cè)發(fā)現(xiàn) HOTAIR在非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的組織和細(xì)胞系（H1299、H23、H292和A549）中均呈高表達(dá)水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR和miR-613之間存在調(diào)控關(guān)系。當(dāng)HOTAIR被敲低后，miR-613的表達(dá)增加，可抑制NSCLC的增殖和轉(zhuǎn)移。Rui等［19］研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR誘導(dǎo)的HOXA1甲基化可通過調(diào)節(jié)核因子 -κB（nuclear factor kappa-B,NF-κB）途徑來增強(qiáng)小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer,SCLC）的化學(xué)耐藥性，NF-κB抑制劑可用于治療存在HOTAIR高表達(dá)的化療耐受肺癌患者。HOTAIR也是NSCLC細(xì)胞周期失調(diào)的指標(biāo)之一，高表達(dá)HOTAIR可加快NSCLC細(xì)胞從G1期到S期的進(jìn)程，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移［20］。通過這些結(jié)果可推測(cè)，HOTAIR是肺癌的獨(dú)立預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶標(biāo)之一。

2.1.2 轉(zhuǎn)移有關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（MALAT1）

轉(zhuǎn)移有關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1, MALAT1）也稱為非編碼富核豐富轉(zhuǎn)錄本2（nuclear-enriched abundant transcript, NEAT2），是位于染色體11q13上高度保守的lncRNA［21］。MALAT1是最早發(fā)現(xiàn)與肺癌有關(guān)的lncRNA之一，它可被用于預(yù)測(cè)I期肺癌或鱗狀細(xì)胞癌患者的生存質(zhì)量和期限［22］。孫秀鳳等［23］采用實(shí)時(shí)定量PCR和Western blot等試驗(yàn)方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)肺癌組織中MALAT1的表達(dá)水平顯著高于癌旁正常組織。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，敲低MALAT1的表達(dá)水平可抑制NSCLC細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移并誘導(dǎo)凋亡，其作用機(jī)制可能與調(diào)控細(xì)胞增殖周期相關(guān)的核抗原（Ki67）及凋亡相關(guān)蛋白半胱氨酸蛋白酶9（caspase 9）的表達(dá)有關(guān)。也有研究表明，MALAT1也可通過調(diào)控miR-202的表達(dá)來參與NSCLC細(xì)胞的增殖和侵襲過程［24］。上述研究表明，MALAT1在肺癌的預(yù)后及早期診斷方面具有重要意義。

2.1.3 H19

H19是位于染色體11p15.5上被廣泛研究的lncRNA之一［25］。已有研究證實(shí)，H19能在表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和凋亡［26］。腫瘤抑制因子p53是H19轉(zhuǎn)錄過程中的重要阻遏物，當(dāng)p53表達(dá)減少或突變導(dǎo)致其活性降低時(shí)，H19的表達(dá)水平相應(yīng)上升［27-28］。Zheng等［29］研究也證實(shí)了H19和p53之間存在調(diào)控關(guān)系，深入研究發(fā)現(xiàn)H19可通過上調(diào)miR-675-5p進(jìn)而減弱p53和Bax的表達(dá)水平，使NSCLC細(xì)胞無限增殖。H19還可通過降低miR-200a的表達(dá)進(jìn)而減弱miR-200a靶基因的E盒結(jié)合鋅指蛋白 1（zinc figer E-box-binding protein 1, ZEB1）和 E 盒結(jié)合鋅指蛋白2（ZEB2）的表達(dá)，增強(qiáng)肺腺癌的侵襲和遷移能力［30］。

2.1.4 結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物2（CCAT2）

結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄物2（colon cancer-associated transcript2, CCAT2）是位于染色體8q24.21上具有高度保守性的lncRNA［31］。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，CCAT2最早在結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)，并且與腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡及化療耐藥性緊密相關(guān)［32］。Qiu等［33］研究發(fā)現(xiàn)，CCAT2在NSCLC細(xì)胞組織中呈高表達(dá)狀態(tài)，約為癌旁組織的7.5倍，高表達(dá)的CCAT2可加快NSCLC細(xì)胞的增殖與侵襲的進(jìn)程，且其與腫瘤分期及不良預(yù)后密切相關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的CCAT2可增加NSCLC細(xì)胞（細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核）中的β-連環(huán)蛋白（β-catenin）表達(dá)，Wnt信號(hào)通路被激活，從而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖和遷移［34］。

2.1.5 漿細(xì)胞瘤變異易位基因1（PVT1）

漿細(xì)胞瘤變異易位基因 1（plasmacytoma variant translocation 1, PVT1）位于染色體8q24上，其轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度為 1 957 bp［35］。PVT1 駐留在 Myc癌基因附近，并通過以下途徑發(fā)揮作用：1）參與DNA的重新排列；2）增強(qiáng)Myc蛋白的穩(wěn)定性；3）通過結(jié)合特定DNA、RNA或招募轉(zhuǎn)錄因子等方式調(diào)控腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)［36-37］。Cui等［38］采用熒光實(shí)時(shí)定量PCR對(duì)NSCLC細(xì)胞系（A549、H157、H226、H460和HCC827）和NSCLC組織進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PVT1均呈高表達(dá)，并且其與NSCLC患者的腫瘤病變范圍（tumor node metastasis classi fication, TNM）分期緊密相關(guān)，高表達(dá)PVT1促進(jìn)NSCLC細(xì)胞異常增殖的機(jī)制與其抑制p15和p21的表達(dá)有關(guān)。PVT1也可通過抑制miR-29c的表達(dá)來上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平，加快腫瘤血管生成，從而使得NSCLC細(xì)胞過度增殖［39］。PVT1也可作為miR-216b的ceRNA，通過調(diào)控miR-216b/Beclin-1通路參與NSCLC組織細(xì)胞的凋亡和自噬，并可增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的耐受性［40］。

2.2 肺癌中表達(dá)下調(diào)的lncRNA

2.2.1 母系表達(dá)基因3（MEG3）

母系表達(dá)基因 3（maternally expressed gene 3,MEG3）位于染色體14q32.2上，是一種在正常組織中普遍表達(dá)但在人類多種腫瘤細(xì)胞組織中呈低表達(dá)狀態(tài)的lncRNA［41］。Zhao等［42］采用熒光激活細(xì)胞分選方式在肺癌中確定了肺癌干細(xì)胞（lung cancer stem cell, LCSC），繼而檢測(cè)了LCSC中MEG3、miR-650和溶質(zhì)載體家族 34 成員 2（recombinant solute carrier family 34 member 2, SLC34A2）的表達(dá)水平及其相互的調(diào)控關(guān)系，發(fā)現(xiàn)MEG3在LCSC中呈低表達(dá)狀態(tài)。其可作為ceRNA抑制miR-650的表達(dá)，使SLC34A2的表達(dá)提高，從而抑制LCSC的侵襲和轉(zhuǎn)移。Wu等［43］發(fā)現(xiàn)，MEG3一方面可作為ceRNA抑制microRNA-7-5p的表達(dá)，通過提高乳腺癌1號(hào)基因（breast cancer 1,BRCA1）的表達(dá)來抑制NSCLC細(xì)胞的增殖；另一方面可直接抑制B淋巴細(xì)胞瘤-2（B lymphoblastoma-2,Bcl-2）和上調(diào)Bax的表達(dá)來促進(jìn)NSCLC細(xì)胞凋亡。也有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)帕博西林（palbociclib）處理后的A549及SK-MES-1細(xì)胞存在Rb（retinoblastoma）信號(hào)通路的激活，可導(dǎo)致DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá)降低，從而提高M(jìn)EG3的表達(dá)水平，抑制肺癌細(xì)胞的增殖［44］。上述大量研究表明，MEG3及其亞型可作為一個(gè)新型的lncRNA腫瘤抑制因子。

2.2.2 BRAF激活的非編碼RNA（BANCR）

BRAF激活的非編碼RNA（BRAF-acticited long non-coding RNA, BANCR）位于q21.11染色體上，全長(zhǎng)為 693 bp［45］。已有研究證實(shí)，BANCR 在NSCLC和SCLC細(xì)胞中均呈低表達(dá)狀態(tài)，BANCR可通過上調(diào)E鈣黏蛋白（E-cadherin）以及下調(diào)N鈣黏蛋白（N-cadherin）和波形蛋白（V-imentin）等方式抑制NSCLC細(xì)胞的侵襲和遷移［46］。Yang等［47］用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)了NSCLC的6種細(xì)胞系（A549、H1975、H1299、H1650、SPC-A1和PC-9）、NSCLC小鼠模型和30例人NSCLC肺腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)BANCR均呈低表達(dá)狀態(tài)，且其可通過激活caspase3/7和降低Bcl-2的表達(dá)進(jìn)而抑制NSCLC細(xì)胞的生長(zhǎng)。Jiang等［48］研究發(fā)現(xiàn)BANCR可使p38和JNK信號(hào)通路失活，進(jìn)而調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）通路抑制肺癌細(xì)胞的增殖和遷移。綜上所述，BANCR可作為監(jiān)測(cè)肺癌轉(zhuǎn)移與預(yù)后的指標(biāo)，并有望成為肺癌化療的新靶點(diǎn)。

2.2.3 生長(zhǎng)阻滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（GAS5）

生長(zhǎng)阻滯特異性轉(zhuǎn)錄因子5（growth arrest-special transcript 5, GAS5）位于染色體1q25.1上，由12個(gè)外顯子及11個(gè)內(nèi)含子組成，轉(zhuǎn)錄后長(zhǎng)度為651 bp［49］。Dong等［50］采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，NSCLC細(xì)胞系（A549、H460、95D、H1299、SPC-A-1和H522）中的GAS5表達(dá)水平明顯低于正常肺部細(xì)胞16-HBE。深入研究發(fā)現(xiàn)，GAS5可作為miR-205的ceRNA調(diào)節(jié)第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten, PTEN）信號(hào)通路，GAS5可使PTEN的信號(hào)通路失活，下調(diào)miR-205的表達(dá)，抑制NSCLC細(xì)胞的增殖。GAS5可降低miR-135b的表達(dá)， 抑制NSCLC細(xì)胞的增殖，并增強(qiáng)肺癌患者對(duì)放化療的敏感性［51］。GAS5可作為NSCLC診斷和預(yù)后的潛在標(biāo)志，其表達(dá)量與腫瘤大?。≒＜0.05）以及TNM分期（P＜0.05）相關(guān)［52］。

2.2.4 重組人快速發(fā)育生長(zhǎng)因子4-內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄體1（SPRY4-IT1）

重組人快速發(fā)育生長(zhǎng)因子4-內(nèi)含子轉(zhuǎn)錄體1（recombinant human sprouty homolog 4 intronic-transcript,SPRY4-IT1）是位于5q31.3染色體上的lncRNA，長(zhǎng)度為702 bp。Sun等［53］采用定量PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在NSCLC患者細(xì)胞和NSCLC細(xì)胞系（SPC-A1、A549和SK-MES-1）中SPRY4-IT1的表達(dá)水平均顯著下調(diào)，且SPRY4-IT1的表達(dá)水平與腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)。此外，SPRY4-IT1可通過上調(diào)E-cadherin、下調(diào)V-imentin的表達(dá)水平抑制肺癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（epithelial-mesenchymal transition, EMT）過程，降低NSCLC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Ye等［54］采用實(shí)時(shí)定量PCR方式檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，順鉑耐藥肺腺癌A549（A549/Cisplatin, A549/DDP）細(xì)胞中 SPRY4-IT1呈低表達(dá)，MPZL-1呈高表達(dá)。同時(shí)RNA測(cè)序表明，MPZL-1可能是SPRY4-IT1的靶標(biāo)，它們之間存在負(fù)調(diào)控關(guān)系。SPRY4-IT1可通過下調(diào)MPZL-1抑制A549/DDP細(xì)胞EMT，從而逆轉(zhuǎn)A549/DDP順鉑耐藥性增強(qiáng)化療敏感性。由此，SPRY4-IT1可作為NSCLC潛在的治療靶標(biāo)。

2.2.5 腫瘤易感性候選基因2（CASC2）

腫瘤易感性候選基因 2（cancer susceptibility candidate 2, CASC2）位于10q26染色體上，是一種常見的抑癌因子。已有研究表明，與正常肺部細(xì)胞組織相比，CASC2在NSCLC細(xì)胞組織中表達(dá)水平顯著降低，且CASC2表達(dá)量與腫瘤惡變程度和TNM分期變化呈負(fù)相關(guān)，因此CASC2的表達(dá)水平減少預(yù)示著NSCLC患者預(yù)后不良［55］。Xiao等［56］采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)CASC2在順鉑耐藥的NSCLC組織和細(xì)胞系中的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CASC2的表達(dá)水平均下調(diào)。此外，深入研究發(fā)現(xiàn)， CASC2可通過與miR-18a的互補(bǔ)位點(diǎn)結(jié)合作為ceRNA來抑制miR-18a的功能，使順鉑耐藥的NSCLC的增殖和生長(zhǎng)受限。

2.3 在SCLC中高表達(dá)但在NSCLC中低表達(dá)的lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1（TUG1）

?；撬嵘险{(diào)基因 1（taurine upregulated gene 1,TUG1）是位于22q12.2染色體中的lncRNA。其已被證實(shí)在各種與腫瘤相關(guān)的生物學(xué)過程中均起著至關(guān)重要的調(diào)節(jié)作用，且與腫瘤體積增大、病理分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)［57］。Niu等［58］發(fā)現(xiàn)，TUG1在SCLC中呈高表達(dá)狀態(tài)。深入研究發(fā)現(xiàn)，TUG1通過與zeste同源物2（zeste homolog 2, EZH2）結(jié)合調(diào)節(jié)LIM激酶2的一個(gè)剪接變體（a splice variant of LIM-kinase 2, LIMK2b）來參與SCLC的細(xì)胞生長(zhǎng)過程。敲低TUG1可增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，并可誘導(dǎo)其凋亡。但Zhang等［59］通過研究分析192例NSCLC組織和相應(yīng)癌旁組織發(fā)現(xiàn)，TUG1在NSCLC中呈低表達(dá)，其可上調(diào)HOXB7（促癌基因）的表達(dá)，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖。p53/TUG1/PRC2/HOXB7的相互作用可作為NSCLC 診斷和治療的靶標(biāo)。

3 以lncRNA為靶點(diǎn)的肺癌中醫(yī)藥防治

中醫(yī)藥療法是我國肺癌綜合治療方法的重要組成部分，雖然近年來研究者們對(duì)中醫(yī)藥療法多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制做了較深入研究，但是圍繞lncRNA 為靶點(diǎn)的中醫(yī)藥防治肺癌研究尚處于起步階段。目前已經(jīng)報(bào)道的研究有：肺巖寧方通過下調(diào)MALAT1的表達(dá)，使Wnt/β-catenin信號(hào)通路失活，從而抑制A549細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移［60］；益氣除痰方也可下調(diào)MALAT1的表達(dá)，抑制Smad2/3磷酸化，并可參與肺癌細(xì)胞EMT過程，調(diào)控肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移［61］；中藥單體白藜蘆醇可通過下調(diào)lncRNA BC043009（類似癌基因樣的功能）的表達(dá)抑制NSCLC細(xì)胞的增殖，或使其阻滯于G0/G1期［62-63］；中藥單體魚腥草酸鈉可通過下調(diào)Linc00668抑制NSCLC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［64］；中藥單體紫杉醇可通過上調(diào)MEG3和激活抗癌基因p53抑制NSCLC細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)其凋亡［65］。

4 總結(jié)與展望

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤［66］，關(guān)于肺癌發(fā)病機(jī)制的研究也在不斷深入，然而其發(fā)病機(jī)制尚未闡釋清楚。隨著分子生物技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，已有大量研究證實(shí)，lncRNA在NSCLC患者血液和體液中存在異常表達(dá)，有望為肺癌的診斷、治療和預(yù)后提供新的靶點(diǎn)和分子標(biāo)記物。由于IncRNA本身作用方式的多樣性及不確定性，其在NSCLC中的作用及機(jī)制方面尚存在諸多關(guān)鍵問題需要解決。例如：1）lncRNA調(diào)控上下游信號(hào)通路的具體機(jī)制；2）lncRNA參與耐藥性機(jī)制；3）現(xiàn)在的技術(shù)手段可否將在體內(nèi)表達(dá)水平較低但較重要的lncRNA檢測(cè)出來？4）如何將治療性的lncRNA遞送到靶組織中并評(píng)估其安全性？5）如何將促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)展的lncRNA敲除？6）中藥如何調(diào)控lncRNA，使其發(fā)揮抗肺癌作用？但lncRNA作為一個(gè)新的研究方向，以其為靶點(diǎn)的現(xiàn)代中醫(yī)藥抗腫瘤研究必定會(huì)為闡明中藥抗腫瘤機(jī)制提供新的思路；圍繞lncRNA為靶點(diǎn)研究的抗腫瘤新藥也必定會(huì)為腫瘤臨床治療帶來新的發(fā)展和機(jī)遇。