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      人類基因編輯

      2020-02-26 08:45:38波特先生波米提
      奧秘 2020年1期
      關鍵詞:塔利胚胎科學家

      波特先生 波米提

      半透明的精子在棕褐色的筆記本電腦屏幕上緩慢游動。正常情況下它們的速度要快得多,但此時這些小家伙正艱難地穿過一種使它們減慢速度的粘稠液體,這樣科學家才能順利地獲取到它們。一根細長的空心針從屏幕右側靠近正在游動的精子,然后把它吸進去,它那小而圓的身體在透明的精子真空管中仍然可見。

      屏幕閃向一個新場景。精子消失了,取而代之的是更大的、自由漂浮的人類卵子。另一個儀器出現(xiàn)在屏幕上,手指狀的裝置成功地抓住了一個卵子,并用微小的吸力把它固定住。

      這項工作的完成者是研究員努里婭·馬蒂·古鐵雷斯,她坐在靠近屏幕的顯微鏡旁,眼睛一直盯著她的目標,她的手在六個旋鈕和轉盤之間轉動。她所做的這些事必需在顯微鏡下才能完成,這些行為中的每一項都在顯微鏡下清晰地表現(xiàn)出來。

      各項工作準備就緒。過一會兒,卵子不僅會被注入精子,還會被注入一劑CRISPR-Cas9。CRISPRCas9是一種DNA編輯系統(tǒng),科學家可以用它切割出一個基因片段,然后用另一個片段取而代之。如果一切順利,CRISPR系統(tǒng)將修復這個單細胞人類胚胎DNA中的致病突變。

      這個實驗室位于波特蘭的俄勒岡健康與科學大學(OHSU),是美國唯一在人類胚胎上進行這類研究的組織??茖W家們正在研究人類基因編輯,以期治愈特定的遺傳疾病。自從他們在2017年聲稱已經成功修復了具有致病突變的胚胎以來,就一直面臨著持懷疑態(tài)度的科學家和人類基因編輯反對者的強烈反對。即使有一名中國研究人員于2018年底宣布基因編輯雙胞胎女孩出生,但他們在將自己的技術應用于臨床之前還有更多的障礙需要克服。

      基因編輯雙胞胎出生

      對于基因編輯嬰兒在中國誕生的消息,或許沒有人會比位于胚胎細胞和基因治療中心的俄勒岡健康與科學大學團隊更感到驚訝,該中心由舒赫拉特·米塔利波夫領導。米塔利波夫說:“我原以為自己知道所有從事此工作的合法團體?!?/p>

      2018年11月,在香港舉行的人類基因組編輯國際峰會召開的前夕。中國研究員賀建奎發(fā)表了基因編輯雙胞胎女孩出生的聲明。他在米塔利波夫的同事、婦產科副教授、俄勒岡健康與科學大學生育診所的醫(yī)生葆拉·阿馬托之后不久發(fā)表有關其工作的演講。

      賀建奎聲稱他的研究取得突破性進展,改變了人類胚胎的DNA,其中至少有兩個胚胎發(fā)育成了最近出生的中國雙胞胎露露和娜娜。

      賀建奎說,他使用了CRISPR-Cas9的技術。這項技術誕生于2012年,已被基因編輯科學家們所熟知。然而,如果他的聲明是真的,此舉將使這項技術首次被用于改變未出生人類的基因。賀建奎在YouTube視頻中說:“基因手術很安全,除了防止HIV感染的基因外,其他基因都沒有改變?!?/p>

      這對嬰兒的母親是通過標準的體外受精懷孕的。賀建奎實驗室在YouTube上發(fā)布的視頻稱,科學家們隨后對這位母親的受精胚胎進行了“基因手術”。這項技術目前在美國是被禁止的,因為它可能會在未來幾代人身上造成不可預測的基因缺陷。

      阿馬托說:“鑒于安全性方面的不確定性,我很震驚有人居然有膽量移植這些胚胎并進行妊娠。” 米塔利波夫估計,這種基因編輯技術還需要5到10年的時間才能用于臨床試驗。

      除了科學挑戰(zhàn)之外,法律和道德考慮通常也會使這類研究的步伐放慢。2017年,美國國家科學院和醫(yī)學院召集倫理專家和科學家,在一定程度上討論決定是否允許以及如何允許改變人類生殖系——改變DNA并將其傳遞給后代。討論出來的標準將作為人類基因編輯研究的國際指南。

      神奇基因剪刀手CRISPR-Cas9

      CRISPR是原核生物基因組內的一段重復序列,是生命進化歷史上細菌和病毒進行斗爭產生的免疫武器,簡單來說就是病毒能把自己的基因整合到細菌中,利用細菌的細胞工具為自己的基因復制服務;細菌則將病毒的外來入侵基因清除。

      CRISPR-Cas9是一種基因編輯技術,它主要改編自CRISPR,使科學家能夠針對特定的基因序列進行編輯。人類基因組是由DNA編碼的一系列信息,編輯特定的序列可以改變這些信息,CRISPR-Cas9就是可以實現(xiàn)這個目標的工具。

      生物學家已經學會了對CRISPR-Cas9進行重新編程,首先針對的是他們感興趣的特定基因序列。在賀建奎的案例中,他針對的是“CCR5”區(qū)域,這是艾滋病毒進入人體的門戶。然后,科學家必須創(chuàng)造出一個與該區(qū)域相對應的碎片,CRISPR-Cas9將附著在這個區(qū)域,像剪刀一樣把它剪掉。一旦DNA被切斷,自然發(fā)生的修復機制將把剩余的基因鏈粘在一起。這樣就利用科學家提供的模板,有效地切除了一個基因,并用另一個基因替換它。

      科學家呼吁暫?;蚓庉媼雰?/h3>

      在美國,這種對人類胚胎的干擾屬于禁忌行為,因為改變后的性狀會遺傳給后代,而這種影響尚未得到研究。

      許多科學家表示,賀建奎的行為明顯違反了倫理,踏入了未知的領域。例如,我們不知道改變人類基因組將如何影響后代對其他疾病的免疫力。美國加州大學伯克利分校的生物化學家詹妮弗·杜德納博士稱,科學界并不同意這樣做。她表示:“老實說,我感到很失望,如果這項研究像我們聽到的那樣進行,我認為這是一個突破?!?/p>

      但杜德納博士補充說:“國際科學界鼓勵對人類胚胎編輯的任何臨床應用采取開放和透明的方法,這將確保討論其長期影響。我認為,在這個案例中,似乎沒有人這樣做?!?/p>

      其他擔憂還包括有些人可能想要創(chuàng)造“設計嬰兒”,而這些嬰兒并非出于提高智商或設定眼睛顏色等醫(yī)學目的而創(chuàng)造。賀建奎稱:“基因手術只是試管嬰兒技術的又一次進步,只是為了幫助少數家庭而誕生的。我相信有些家庭需要這項技術,我還是愿意為他們承擔批評。”

      但他的研究,引發(fā)了全世界科學界和倫理界的強烈反對。例如,美國國家科學院的報告指出,任何對DNA的編輯都應該防止嚴重的遺傳性疾病,然而他卻基于一個健康的基因創(chuàng)造了一個突變來增加對HIV的抵抗力。另一個標準是,編輯只能在“沒有合理替代方案的情況下”進行,但是,艾滋病毒被認為是可以預防和治療的。這份問題清單還在繼續(xù)添加,關于他的作品的合法性和透明性還有很多問題。

      基因修復治療研究將繼續(xù)

      一些最極端的批評家呼吁暫停類似的工作,但米塔利波夫希望這種反對不會干擾他的團隊的研究。

      “ 暫停 ”,米塔利波夫說,“我討厭這個詞?!比绻摻M織的工作停滯不前,那就意味著要回避米塔利波夫多年來一直強烈關注的問題。作為臨床遺傳學的研究生,他回憶起如何基于患者基因診斷遺傳性疾病的學習。而且他對結局并不滿意。

      他說:“醫(yī)生往往會告訴病人,我們發(fā)現(xiàn)了問題,這是一種突變導致這種疾病?!?然后病人問現(xiàn)在需要怎么做?“就只能是這樣了,我們的工作完成了,沒有辦法了?!?/p>

      隨后,他清楚地認識到,解決這些疾病——如囊性纖維化、鐮狀細胞性貧血和亨廷頓氏舞蹈癥——的一種方法是在生命早期修復基因突變。真的很早——在胚胎中。

      米塔利波夫和志同道合的同事們相信,CRISPR的前景是,他們將能夠用功能正常的基因取代有缺陷的基因。為了進行測試,俄勒岡健康與科學大學團隊的實驗很簡單。他們使用一個攜帶有缺陷的MYBPC3基因的男人的精子和一個健康女人的卵子,準備研究是否可以使用 CRISPR-Cas9修復引起疾病的基因。

      他們給每個卵子注射了攜帶突變基因的精子和CRISPR-Cas9基因包。該基因包包括將幫助Cas9找到有缺陷的基因的DNA序列,還包括一段與正常基因相匹配的DNA序列,該細胞將用作修復模板以修復其DNA的切割傷口。他們在此修復模板上做了標記——換掉兩個核苷酸堿基,這將改變正?;虻男蛄?,但不會改變其功能。這樣,他們就可以知道細胞是否使用了他們的模板。

      他們的實驗成功了,但沒有達到預期的效果。Cas9確實定位并剪切了胚胎從其父親那里繼承的致病基因。但是胚胎沒有使用研究人員提供的模板,而是使用母親的正常基因作為模板,產生了兩個正?;?。

      然而,一些科學家仍然對實驗是否像米塔利波夫小組所聲稱的那樣有效持懷疑態(tài)度,因為很難確認基因編輯是否按計劃進行。他們最大的問題是什么?很有可能,這些胚胎并沒有兩個正常的基因,而是有一個正常的基因和一個缺失的基因,這是由所謂的“大刪除”造成的。這種現(xiàn)象在其他CRISPR研究中也有記載,可以解釋為什么研究人員在檢查編輯過的胚胎時沒有發(fā)現(xiàn)任何致病基因。如果批評家是正確的,那么這些胚胎將很不健康。

      基因組編輯實驗室的負責人、阿德萊德大學和南澳大利亞衛(wèi)生與醫(yī)學研究所南澳大利亞基因組編輯中心主任保羅·托馬斯試圖直接回答這個大刪除問題。他的團隊在小鼠胚胎中測試了米塔利波夫的方法,發(fā)現(xiàn)這些疑似大缺失很常見。

      作為回應,米塔利波夫的小組進行了一項后續(xù)實驗,以證明他們的胚胎沒有缺失。但包括哥倫比亞大學細胞生物學家迪特爾·埃格里在內的批評者對此并不十分滿意,他表示:“修復機制仍缺乏確鑿證據?!?/p>

      托馬斯也有類似的反應。他說:“(兩項研究之間)導致這種差異的原因仍不清楚。觀察米塔利波夫的小組的研究結果是否能在人類胚胎的研究中得到復制,將是一件有趣的事情?!?/p>

      撇開科學不談,人類胚胎研究在邏輯上是一件棘手的事情。這項工作不符合美國國立衛(wèi)生研究院的財政支持條件,而后者是美國生物醫(yī)學研究經費的主要來源。

      俄勒岡健康與科學大學團隊已經通過私人資金解決了這一問題,但是當他們準備將基因修復治療用于臨床試驗時,卻將面臨巨大的障礙。要做到這一點,該團隊需要獲得FDA的批準。然而,在2015年,國會取消了FDA對“有意制造或修改人類胚胎包含可遺傳基因修改的研究”的撥款。

      但這并沒有阻止米塔利波夫繼續(xù)他的工作。米塔利波夫表示,這種做法只是在美國得不到官方批準。當胚胎基因修復準備好進行臨床試驗時,將把它帶到去一個允許進行此實驗,但也有強大的法律和倫理監(jiān)督的國家,比如英國。

      他認為,不繼續(xù)研究和測試實驗室中的胚胎修復技術,實際上是不負責任的。這是因為一旦研究成果發(fā)表,想法就已出現(xiàn),并在每項研究的方法部分都有說明。

      米塔利波夫說:“當然,我們將以負責任的方式在適當的監(jiān)督下進行。我們別無選擇,我們必須這樣做,研究已經開始,我們不能把它留給體外受精診所來完成。”

      阿馬托說,當父母希望避免將遺傳病傳給孩子時,一種可行的選擇是使用所謂的植入前遺傳學診斷(PGD)進行體外受精。在PGD過程中,醫(yī)生會檢查每一個體外培養(yǎng)的胚胎,并剔除攜帶疾病的胚胎。

      如果基因修復可以取代PGD,那么這個過程就不必發(fā)生。

      雖然會有人類胚胎在這個研究過程中被創(chuàng)造出來并被丟棄,但從長遠來看研究小組希望被丟棄的胚胎會越來越少。

      設計胎兒即將到來?

      米塔利波夫認為,在長達十年的時間里,我們不會看到合法的經過基因修復的人類嬰兒,盡管賀建奎已經證明,有人可能會在沒有科學審查和適當監(jiān)督的情況下繼續(xù)推進這項技術。

      這是否會導致設計胎兒的出現(xiàn)?阿馬托說:“不確定,現(xiàn)在科學家甚至都不知道理想特性(如智力或運動能力)背后的復雜遺傳因素,所以從技術上講,設計胎兒是不可行的。但有些人會說這是一種逃避,也許有一天我們會知道這些遺傳因素。我認為設計嬰兒還差得遠,但也不會太遙遠。研究人員不應該考慮現(xiàn)在就采取措施來限制可以設計嬰兒的技術?!?/p>

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