我國小兒外科多中心臨床研究的現狀與意義

詹江華 余 晨

臨床醫(yī)生的治療決策往往來源于臨床指南。臨床指南是針對特定疾病，系統(tǒng)制訂出幫助臨床醫(yī)生和患者做出恰當治療決策的指導性意見（推薦意見），對于指導臨床規(guī)范化診療具有重要意義。 目前，采用循證醫(yī)學方法制訂指南已成為國內外指南制訂的主要方法。 循證醫(yī)學重視證據，證據的來源、創(chuàng)造、提供和應用是實踐循證醫(yī)學的關鍵。 而科學、高效的多中心研究作為循證醫(yī)學證據的重要來源之一，越來越受到研究者的青睞。 除了解決臨床研究病例數量不足的瓶頸問題以外，多中心研究在病例選擇上涵蓋范圍廣，避免了地區(qū)、文化和生活方式等方面的差異，其研究結果更具有代表性、普適性和通用性，能切實提高實驗結果的可靠性，進而為制定臨床指南提供確鑿可靠的循證醫(yī)學證據，為臨床上疾病的病因學探討、診療方式選擇以及預后判斷等提供科學準確的指導。

一、我國小兒外科開展多中心臨床研究的思考

我國小兒外科經過七十多年的發(fā)展從無到有，不斷壯大，并根據我國國情，在診斷及手術治療方面進行了適度改良，受益人群廣泛。 與此同時，我國小兒外科學科發(fā)展也得到了國際社會認可，張金哲院士獲得國際小兒外科最高獎項丹尼斯布朗獎和世界小兒外科大會終身成就獎［1］。

目前國內除個別偏遠地區(qū)外，各省、自治區(qū)、直轄市均設有兒童?？漆t(yī)院，大部分醫(yī)院小兒外科亞專業(yè)設置齊全，規(guī)模較大；部分醫(yī)學院附屬醫(yī)院、省級醫(yī)院、三級甲等兒童?？漆t(yī)院小兒外科發(fā)展較好，亞專業(yè)設置也較齊全，個別醫(yī)院的小兒外科甚至成為國家或者省級重點學科。 目前，國內達到一定規(guī)模的小兒外科單位已有50 余家，承擔著大部分小兒外科教學、科研與臨床工作［2］。 但是地域環(huán)境的差異、經濟發(fā)展的不平衡致使醫(yī)療資源匹配不均衡，與中心城市相比，我國偏遠地區(qū)的醫(yī)療資源、設施配備較中心城市明顯落后，臨床發(fā)展及科研進展呈顯著分化；即使是三級甲等醫(yī)院也僅有部分醫(yī)院設置了小兒外科，它們承擔著本地及周邊地區(qū)繁重的醫(yī)療任務。 存在病人數量多、臨床業(yè)務繁忙、相關文獻資料難以獲取等問題，使得小兒外科醫(yī)生在面對復雜病人時，很難完全遵循循證醫(yī)學的理念開展治療。 基于上述原因，積極開展多中心臨床研究將為這些地區(qū)解決臨床診療不規(guī)范、病例分散等問題打開新的思路。 同時，經濟的發(fā)展、臨床業(yè)務量的提升、我國病人資源的優(yōu)勢以及各醫(yī)療單位之間更廣泛的合作，也為多中心臨床研究開辟了道路，進而為臨床指南的制訂提供了更為可靠的循證醫(yī)學證據。

二、國外多中心臨床研究的經驗借鑒

在國外，小兒外科多中心臨床研究開展較早，且涉及病種較多。 早在2005 年，英國小兒外科協(xié)會（British Association of Paediatric Surgeons，BAPS）與國家圍產期流行病學小組（National Perinatal Epidemiological Unit）就成立了小兒外科醫(yī)師協(xié)會先天異常監(jiān)測系統(tǒng)（British Association of Paediatric Surgeons Congenital Anomalies Surveillance System， BAPSCASS），對一系列小兒外科疾病，包括先天性巨結腸、食管閉鎖、壞死性小腸結腸炎、新生兒腹裂、膈疝等，開展了全國范圍內的隊列研究，并不定期報道其研究成果［3］。 近年來，美國小兒外科理事協(xié)會（American Pediatric Surgical Association Board of Governors）成立了先天性巨結腸研究小組（American Pediatric Surgical Association Hirschsprung Disease Interest Group），旨在研究先天性巨結腸手術后并發(fā)癥的管理，并相繼制訂了一系列臨床指南［4］。

1975 年由Morio Kasai 醫(yī)生首先建立了日本膽道閉鎖協(xié)會（Japanese Biliary Atresia Society，JBAS），隨后該協(xié)會于1989 年成立膽道閉鎖注冊機構（Japanese Biliary Atresia Registry，JBAR），研究膽道閉鎖的流行病學特點、病因學以及如何改善手術后預后。 截至2015 年，該機構共有123 家醫(yī)院參與，3 160 名膽道閉鎖患兒登記在冊。 有文獻報道該機構建立以后，日本膽道閉鎖的早期診斷率、術后退黃率以及自體肝生存率均得到顯著提高［5］。 美國膽道閉鎖研究聯(lián)盟（Biliary Atresia Research Consortium，BARC）最早于2002 年成立，后在此基礎上聯(lián)合膽汁淤積性肝病聯(lián)盟（Cholestatic Liver Disease Consortium，CLiC）于2010 年共同成立了小兒肝臟疾病研究和教育網（Childhood Liver Disease Research and Education Network，ChilDREN），相繼發(fā)表了一些大宗病例的多中心隨機對照實驗研究結果以及一些疾病的臨床指南［6］。

三、國內多中心臨床研究進展

近年來，我國已對小兒外科多個領域的多種疾病進行了多中心研究，部分研究結果也已被真正運用到臨床，并成為可靠的循證醫(yī)學證據，小兒外科在多中心臨床研究的創(chuàng)建與運行上也已積累了一定的經驗［7，8］。

目前來看，我國小兒外科多中心臨床研究主要以區(qū)域性多中心協(xié)作組研究為主，逐步成立了新生兒高膽紅素血癥臨床研究協(xié)作組、先天性巨結腸多中心研究組、膽道閉鎖區(qū)域性多中心研究協(xié)作組、南方小兒骨科多中心研究協(xié)作組、中國胎兒心臟缺陷一體化診療協(xié)作組等，各項臨床多中心前瞻隨機對照研究也在有條不紊地進行中［9，10］。 這為后續(xù)研究工作的開展與應用奠定了扎實的基礎，也為今后開展深入、大規(guī)模的多中心研究積累了知識和人才的儲備。

中國大陸地區(qū)關于膽道閉鎖多中心研究的報道最早見于2011 年，由北方和南方具有地域代表性的4 家兒童?？漆t(yī)院建立了膽道閉鎖綜合診斷和治療協(xié)作組，并經專家討論確定了膽道閉鎖綜合治療方案；研究對象包括進行規(guī)范化診斷治療前后的498 例膽道閉鎖患兒，術后隨訪率達85%以上；研究結果證實：使用綜合診斷和治療方案對提高膽道閉鎖短期預后和改善其生活質量非常有利［10］。 隨后，數項關于膽道閉鎖的多中心研究在協(xié)作網模式下逐步開展，臨床數據的空白點不斷得到填補和更新。 以膽道閉鎖區(qū)域性多中心協(xié)作組研究為例，該項目涵蓋了膽道閉鎖的流行病學調查、病因研究、篩查、診斷、手術治療、術后膽管炎的防治、自體肝生存因素分析等多個方面，各項目負責單位就研究內容制定了相應的臨床資料調查表及執(zhí)行方案、流程，發(fā)放至各單位，以便各合作單位執(zhí)行；同時設置質量控制標準，定期召開項目組會議，確保項目按質按量完成。

除此之外，為進一步提高兒童骨科疾病的診療水平，南方小兒骨科多中心研究協(xié)作組于2013 年正式成立，是國內規(guī)模最大的兒童骨科聯(lián)合研究組織，對先天性脛骨假關節(jié)、發(fā)育性髖關節(jié)脫位、先天性馬蹄內翻足等治療難度大、并發(fā)癥多的疾病開展了多中心臨床研究，且成員單位的多中心研究課題均在美國Clinical Trials 網站上成功注冊。 該項目具有規(guī)模大、涵蓋廣泛、數據豐富等諸多優(yōu)勢，同時也開創(chuàng)了國內兒童骨科多中心研究的先河［11］。 此外，還有由上海兒童醫(yī)學中心心臟中心發(fā)起的中國胎兒心臟缺陷一體化診療協(xié)作組，涵蓋了我國大部分產前診斷中心和小兒心臟外科中心，該項目研究將填補國內胎兒醫(yī)學缺乏預后和多學科管理評分的空白，為全國每年近30 萬可疑心臟缺陷胎兒的診療提供科學指導。

基于多中心協(xié)作組的設立，利用大數據平臺并結合現有循證醫(yī)學證據以及國內診療的特點，制定出了一系列具有國際水準、可操作性的診療流程、手術操作指南及專家共識，如為進一步提高肛門直腸畸形的治療水平，規(guī)范手術操作，中華醫(yī)學會小兒外科學分會內鏡外科學組和小兒腔鏡診斷治療先天畸形技術規(guī)范、標準及新技術評價研究課題組，組織制定了“腹腔鏡肛門直腸畸形手術操作指南”，并不斷更新［12］。 此外，還有“先天性巨結腸的診斷及治療專家共識”、“先天性食管閉鎖診斷及治療（專家共識）”、“新生兒壞死性小腸結腸炎外科手術治療專家共識”等的成功制定以及多中心研究文章的發(fā)表，為各類疾病的診治提供了規(guī)范性的指導［13-16］。

四、展望

目前國內小兒外科多中心研究處于發(fā)展階段，存在起步晚、實踐少、準備不足、區(qū)域發(fā)展不均衡等問題，各方面仍需不斷改進。 首先是多中心研究工作的管理，參與單位多雖然有利于數據的收集，但也面臨質量控制難度大，需建立標準化質量控制體系，以確保各醫(yī)院臨床數據的真實性和完整性；其次，多中心研究的周期較長，為確保資料完整保存以及對患兒進行長期隨訪，可建立類似國外的多中心網絡平臺進行登記注冊；第三，各參與單位需投入相應的人力物力，花費較高，且工作者需熟悉、適應和掌握多中心方案及流程的特點與要求，以確保研究按方案執(zhí)行。

網絡及大數據時代，多中心研究在各方努力下更易實現。 建立全國范圍內廣泛性、深入性的多中心研究協(xié)作組，不僅有利于加速小兒外科各類疾病診療指南的實施及臨床應用，更對實現整體醫(yī)療水平規(guī)范化、同步化具有積極的推動作用。 因此，現階段需要做的工作如下：一是進一步深化及拓展前期的多中心研究，對現有的多中心研究進行更深層次的挖掘，如增加研究項目，擴充研究方法，從病例對照研究擴展至隊列研究等；二是廣泛加入新的醫(yī)療合作中心，尤其對偏遠地區(qū)加強醫(yī)療合作，以中心城市的力量帶動周邊地區(qū)臨床工作的共同進步，廣泛且不均衡的醫(yī)療資源配備雖有局限性，但仍可由點及面，從建立多個區(qū)域性多中心協(xié)作組開始，逐步擴展到全國。 在借鑒國外多中心合作的基礎上，根據我國現有基本情況，著眼于解決臨床實際，優(yōu)化選題和科研設計，用循證醫(yī)學的理念提高臨床科研質量，擴大和加強多中心研究協(xié)作網絡，搭建協(xié)作平臺，實現資源共享，將小兒外科疾病的診治推向更標準、更系統(tǒng)化的軌道上來。