穆超，鄧紅

1 維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，具有調(diào)節(jié)免疫作用，通過補充維生素D能夠降低患者血液中腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6的水平[7]。免疫異常目前被認為是精神分裂癥發(fā)病的重要原因之一，Mathew Chiang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)或慢性期精神分裂癥患者的癥狀嚴重程度與血TNF-α、IL-6、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈正相關(guān)；這成為維生素D能夠起到輔助治療精神分裂癥作用的可能機制之一。從神經(jīng)生化角度來看，5-羥色胺(5-HT)作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，具有維持正常執(zhí)行功能、感覺門控、親社會行為的功能。充足的維生素D能夠提高色氨酸通路中色氨酸羥化酶-2的表達， 從而維持正常的色氨酸代謝為5-HT通路[7]。從腦影像學(xué)來看，精神分裂癥患者血清25-羥基維生素D3(25-OH-VD3)水平與大腦體積呈正相關(guān)[9]；精神分裂癥患者以及發(fā)展為精神分裂癥的高危個體存在腦體積減少[10]；提示精神分裂癥發(fā)病與維生素D缺乏可能存在相關(guān)性。

1.1 對患病的影響 Akinlad等[11]的隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏者更容易罹患精神分裂癥。Valipour等[12]的Meta分析指出，精神分裂癥患者本身就是罹患維生素D缺乏的高危人群，約65.3%精神分裂癥患者缺乏維生素D。從患病風(fēng)險上來看，維生素D缺乏者較維生素D充足者罹患精神分裂癥的風(fēng)險高了2.16倍。McGrath等[13]的一項出生隊列研究，通過對1966年出生于芬蘭北部的9 114人進行維生素D補充的干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)防維生素D缺乏癥可降低精神分裂癥發(fā)病率；在出生后第1年補充維生素D可以降低男性患精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險。此外，針對特定人群，Zhu等[14]研究發(fā)現(xiàn)CRP水平升高的精神分裂癥患者，高水平維生素D可能對精神分裂癥的發(fā)病起到保護性作用。

1.2 與精神癥狀的關(guān)系 目前對于維生素D水平與精神癥狀的關(guān)系、以及補充維生素D能否改善精神癥狀尚存在許多爭議。Akinlade等[11]研究表明維生素D缺乏與精神分裂癥相關(guān)，但維生素D缺乏程度和陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分間無相關(guān)性。Cieslak等[15]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者維生素D缺乏與興奮、社交快感缺乏和言語障礙這3個維度相關(guān)；從性別角度來看，維生素D缺乏與男性精神分裂癥患者的陰性癥狀、病前適應(yīng)能力下降、幻覺和情感退縮程度密切相關(guān)，與女性患者反社會攻擊行為有關(guān)。Krivoy等[16]的一項隨機雙盲對照研究，通過給予試驗組精神分裂癥患者至少口服維生素D(14 000 IU/周) 18周，最終發(fā)現(xiàn)試驗組的蒙特利爾認知評估量表(MOCA)分值有所提高。提示補充維生素D可能對患者認知功能的改善有益。

1.3 改善藥物不良反應(yīng) 長期服用非典型抗精神病藥會增加患者罹患骨質(zhì)疏松[17]、維生素D缺乏[11]的風(fēng)險。維生素D作為防治骨質(zhì)疏松的有效藥物之一，通過補充維生素D能夠降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度，從而改善骨質(zhì)疏松[18]。

2 B族維生素

在B族維生素中，維生素B12、B6和葉酸在大腦的發(fā)育、維持和功能中發(fā)揮著重要的作用[19]。精神分裂癥患者一碳單位代謝異常導(dǎo)致維生素B12、葉酸的缺乏，進而發(fā)展為高同型半胱氨酸血癥[20]。而高同型半胱氨酸血癥、B族維生素缺乏可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育問題、認知能力下降和情緒障礙[19]?；谏鲜鲆蛩兀赡苁够颊咦罱K罹患精神疾病。

2.1 對發(fā)病風(fēng)險的影響 B族維生素嚴重缺乏會增加高危人群罹患精神分裂癥的風(fēng)險[19]。其中，適宜濃度的血清葉酸水平在精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險中起到了保護性因素[21]。Muntjewerff等[22]的隨機對照試驗指出精神分裂癥患者血葉酸水平與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系。Cao等[23]的一項病例對照研究，通過對比正常人群、首發(fā)精神分裂癥患者以及復(fù)發(fā)精神分裂癥患者的B族維生素水平發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥可能與低維生素B6水平相關(guān)。但因為此研究的局限性，尚無法說明二者之間的因果關(guān)系。

2.2 對精神癥狀的影響 通過補充B族維生素可以改善患者的陽性癥狀、陰性癥狀以及部分認知功能。Roffman等[24]對55例精神分裂癥患者進行為期12周的隨機對照試驗，給予試驗組處方15 mg/d的左旋甲基葉酸；最終發(fā)現(xiàn)試驗組陽性與陰性癥狀量表(PANSS)總分、陰性癥狀分以及一般精神病理分得到改善。Sakuma等的[25]Meta分析表明在服用非典型抗精神病藥基礎(chǔ)上額外服用葉酸，能夠更好地改善患者的陰性癥狀。Allott等[26]的隨機雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，通過補充維生素B12、B6以及葉酸可以改善患者的注意維度的認知功能。此外，對于女性患者以及高同型半胱氨酸血癥的患者補充B族維生素可能可以帶來更好的收益。

3 Ω-3多元不飽和脂肪酸(Ω-3PUFAs)、維生素E、維生素C

Ω-3 PUFAs是人體必需脂肪酸，其主要作用是抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等[27]。Ω-3 PUFAs通過改變細胞膜的理化特性，調(diào)節(jié)細胞因子的產(chǎn)生減少炎癥反應(yīng)，增強細胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)，降低多巴胺毒性，達到神經(jīng)保護、改善精神癥狀的目的[28]。從神經(jīng)生化方面來看，其中的二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)在5-HT的調(diào)節(jié)釋放中起到重要作用，EPA不足會導(dǎo)致5-HT從突觸前膜的釋放減少，DHA不足會導(dǎo)致5-HT于突觸后膜的接收減少，這最終導(dǎo)致5-HT神經(jīng)傳遞異常。這可能成為患者執(zhí)行功能下降、感覺異常以及沖動行為的原因[7]。Smesny等[29]隨機對照研究發(fā)現(xiàn)通過攝入Ω-3 PUFAs，能夠減少精神障礙高危人群發(fā)展成為精神疾病的風(fēng)險。

維生素C、維生素E作為具有抗氧化作用的維生素，需要外源性補充；它們能清除體內(nèi)自由基對細胞的毒性，從而起到保護細胞的作用[30]。D'Souza等[31]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者更容易受到氧化損傷，維生素E和維生素C水平亦較正常人群偏低。通過服用這兩種維生素的抗氧化劑，可能防止精神分裂癥患者進一步的氧化損傷和相關(guān)神經(jīng)功能障礙的惡化。這成為這兩種維生素能夠輔助治療精神分裂癥的可能機制之一。

3.1 與精神癥狀的關(guān)系 Sivrioglu等[32]研究提示了Ω-3 PUFAs、維生素C、維生素E增效效應(yīng)，但還不能說明具體是三者之中的哪種物質(zhì)真正起效。Paweczyk等[33]的一項首發(fā)精神分裂癥患者的隨機對照研究，給予試驗組患者額外補充2.2 g/d的Ω-3 PUFAs(EPA及DHA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這組患者的PANSS評分、抑郁癥狀、功能水平、臨床療效總評量表(CGI)評分均有顯著改善。遺憾的是該研究的樣本量偏少，價值有限。Dakhale等[34]研究在非典型抗精神病藥的基礎(chǔ)上額外補充維生素C發(fā)現(xiàn)，患者的簡明精神病評定量表(BPRS)評分降低更顯著。

3.2 改善藥物不良反應(yīng) 補充Ω-3 PUFAs、維生素E、維生素C，能夠緩解由抗精神病藥物帶來的不良反應(yīng)。對于服用氟哌啶醇的精神分裂癥患者，通過額外補充三者，能夠改善錐體外系反應(yīng)，尤其是靜坐不能[32];補充Ω-3 PUFAs可以改善服用氯氮平的精神分裂癥患者代謝指標，例如體脂量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍等[35]。然而，對精神分裂癥患者額外攝入Ω-3 PUFAs仍有一些反面觀點[36]，他們認為精神分裂癥患者Ω-3 PUFAs缺乏并非來源于攝入因素，而可能是內(nèi)源性膜磷脂代謝異常。因此，如果一味地攝入Ω-3 PUFAs，可能增加導(dǎo)致嚴重的軀體并發(fā)癥的風(fēng)險，并可能進一步加重抗精神病藥所致的代謝相關(guān)不良反應(yīng)。

4 總結(jié)

目前尚沒有一種方法能夠使精神分裂癥完全治愈，因此，在抗精神病藥之外尋找其他補充治療也很有必要。最好能夠在不額外增加患者嚴重藥物不良反應(yīng)的同時，通過一些手段來增加精神分裂癥治療的整體療效。而B族維生素、維生素D、維生素C、維生素E、不飽和脂肪酸的使用恰恰滿足了這一需求。對于精神分裂癥患者，尤其是這些維生素或不飽和脂肪酸缺乏的患者，通過補充這些物質(zhì)，一方面能夠減少這些物質(zhì)缺乏本身帶來的相關(guān)疾病的風(fēng)險；另一方面對降低精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險，改善陰性癥狀、陽性癥狀、認知功能，改善錐體外系反應(yīng)、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)亦有所幫助。然而，大多數(shù)研究給予的補劑劑量為這些補劑缺乏時的需要量，并沒有統(tǒng)一這些補劑在精神分裂癥患者人群中作為輔助治療這一目的所需并能獲益的具體用量，這需要在以后的研究中進一步明確[37]。此外，目前的相關(guān)研究仍存在一些問題，例如樣本量較少，干擾因素過多(如吸煙、飲酒、不同地域的飲食結(jié)構(gòu)不同等)等，這是未來研究需要改善的。