葛珊慧 曾勉

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室,廣州510080

通信作者：曾勉,Email:zengmian2004@163.com

miRNA 是一類廣泛存在于真核生物中的長約19～24核苷酸的短鏈非編碼RNA,其最早由Lee等[1]在1993年于秀麗新小桿線蟲中發(fā)現(xiàn)。miRNA 作為一種非編碼RNA,不參與蛋白質(zhì)的編碼合成,而是作為一種轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子,廣泛參與到生長發(fā)育、造血、免疫、炎癥、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞增殖與凋亡、疾病的發(fā)生等各類生命進(jìn)程中[2]。miRNA 通過5'端第2-8位核苷酸即種子序列識(shí)別特定的靶mRNA3'非編碼區(qū),使靶mRNA 降解或抑制其翻譯,起到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的作用[3]。miR-142-3p在許多疾病特別是免疫炎癥相關(guān)性疾病中起著重要的調(diào)控作用,了解miR-142-3p的作用機(jī)制,可以為疾病的治療提供新的靶點(diǎn),因此,本文就miR-142-3p作一綜述。

1 miR-142-3p合成過程

miRNA 的合成先后經(jīng)歷2次剪接,并從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)的過程。首先,在細(xì)胞核內(nèi)microRNA 基因轉(zhuǎn)錄成初始轉(zhuǎn)錄本,在一種特異性RNA 內(nèi)切酶RNaseⅢ-Dorsha作用下發(fā)生第一次剪切,產(chǎn)生60 個(gè)核苷酸左右大小的miRNA 前體。隨后,miRNA 前體3'端突出臂被Ran-GTP依賴性核漿轉(zhuǎn)運(yùn)子Exportin5識(shí)別并隨之被轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)。胞質(zhì)中另一種RNaseⅢ酶Diser將miRNA 前體剪切成不完全配對(duì)的雙鏈RNA 中間體[4]。隨后,雙鏈RNA 與Ago、Diser酶、TRBP及PACT形成RNA 誘導(dǎo)沉默復(fù)合物[5],并通過某種機(jī)制保留一條成熟的miRNA 鏈與靶mRNA 結(jié)合,抑制翻譯或者使其降解,而另外一條則可能快速降解[6]。

2 miR-142-3p與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是指具有血管系統(tǒng)的活體組織對(duì)損傷因子所發(fā)生的防御反應(yīng)。損傷因子包括外界入侵微生物、毒素、炎癥因子等。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)是機(jī)體正常的防御機(jī)制,但當(dāng)炎癥反應(yīng)失衡時(shí),往往會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。因此,尋求減輕炎癥反應(yīng)的作用靶點(diǎn),是治療炎癥性疾病的一個(gè)可行的方向。

2.1 miR-142-3p抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生 過表達(dá)miR-142的心肌細(xì)胞存在細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制的情況。與空白對(duì)照組相比,過表達(dá)miR-142心肌細(xì)胞在細(xì)胞因子刺激下產(chǎn)生誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶和一氧化氮明顯減少,而誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶對(duì)細(xì)胞因子的敏感反應(yīng)依賴于核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路,由此推測miR-142有可能是通過抑制TNF-α/NF-κB途徑的信號(hào)傳導(dǎo)通路從而抑制免疫炎癥反應(yīng)[7]。實(shí)際上,miR-142-3p通過靶向炎癥反應(yīng)通路相關(guān)的因子如高遷移率族蛋白1 (high mobility group box protein 1,HMGB1)、白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶1 (interleukin-1 receptor-associated kinase-1,IRAK1)及調(diào)控某些炎癥介質(zhì)從而抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。

2.1.1 miR-142-3p 靶 向HMGB1 HMGB1 是 一 種 與DNA 結(jié)合的非組蛋白,在基因調(diào)控轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用,同時(shí)也是一種重要的促炎介質(zhì),并與TGF-β1/Smad3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。而過表達(dá)miR-142-3p 則通過靶向HMGB1,抑制TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的激活,降低缺氧再灌注心肌細(xì)胞的凋亡與纖維化進(jìn)程[8]。Wang等[9]發(fā)現(xiàn),miR-142-3p在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨組織及脂多糖處理軟骨細(xì)胞中表達(dá)下調(diào),過表達(dá)miR-142-3p通過靶向HMGB1抑制NF-κB通路的激活,抑制軟骨細(xì)胞凋亡,降低促炎因子如NF-κB、IL-6、腫 瘤 壞 死 因 子α 表 達(dá) 水 平。實(shí) 際 上,HMGB1作為炎癥晚期作用的炎癥介質(zhì),通過與Toll樣受體 (Toll-like receptors,TLRs)、晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合,啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)。蔡嫵揚(yáng)等[10]對(duì)與受體結(jié)合后的進(jìn)一步作用機(jī)制作了總結(jié),此處不再贅述?？傊?靶向HMGB1降低其表達(dá)水平,有利于減輕炎癥反應(yīng)。

2.1.2 miR-142-3p靶向IRAK1 IRAK1是TLR4/NF-κB通路上一個(gè)關(guān)鍵因子,脂多糖與TLR4 結(jié)合后,通過Myb88家族銜接分子與IRAK1 結(jié)合,隨后激活其下游分子TRAF6、TAK1、IκB 激 酶,最 后 激 活NF-κB[11]。而miR-142-3p可以通過靶向IRAK1 影響TLR 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而減輕炎癥反應(yīng),提示miR-142-3p在感染性疾病誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起到重要的調(diào)控作用。Xu等[12]發(fā)現(xiàn),結(jié)核分枝桿菌感染巨噬細(xì)胞后miR-142-3p表達(dá)下調(diào),過表達(dá)miR-142-3p通過靶向IRAK1,減輕巨噬細(xì)胞分泌促炎因子NF-κB、腫瘤壞死因子α、IL-6的水平。同樣,Su等[13]發(fā)現(xiàn)miR-142-3p通過下調(diào)IRAK1 減少炎癥因子的分泌,保護(hù)冠狀動(dòng)脈微栓塞造成的心肌細(xì)胞損傷。

2.1.3 miR-142-3p 調(diào)控炎癥相關(guān)因子 環(huán)氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)在炎癥反應(yīng)時(shí)升高,催化花生四烯酸合成PEG2、PGI2和PGE1等,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和組織損傷。Guo等[14]發(fā)現(xiàn),過表達(dá)miR-142-3p 可能通過下調(diào)Cox-2表達(dá)和激活PI3K/AKT/m TOR 信號(hào)通路,減輕博來霉素誘導(dǎo)的肺上皮細(xì)胞MLE-12的損傷。活性氧是一類氧的單電子還原產(chǎn)物,能夠誘導(dǎo)氧化應(yīng)激,損傷DNA及蛋白質(zhì)。與正常的紅細(xì)胞相比,miR-142 敲除的紅細(xì)胞產(chǎn)生更多的活性氧,紅細(xì)胞壽命縮短而容易導(dǎo)致貧血的出現(xiàn)[15],提示miR-142-3p可能通過抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生,減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

2.2 miR-142-3p與膿毒癥 膿毒癥是指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙,過度的炎癥反應(yīng),炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子釋放,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生,研究發(fā)現(xiàn)miRNA 參與調(diào)控了膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展[16]。有趣的是,miR-142-3p在膿毒癥方面的報(bào)道并不一致。有報(bào)道促炎介質(zhì)HMGB1在膿毒癥肺損傷晚期表達(dá)上調(diào),與膿毒癥、內(nèi)毒素血癥和膿毒癥的致死性發(fā)病時(shí)間平行[17],而江偉偉等[18]在肺泡巨噬細(xì)胞中過表達(dá)miR-142-3p后用脂多糖刺激,發(fā)現(xiàn)HMGB1m RNA 及蛋白質(zhì)含量皆下調(diào),炎癥反應(yīng)減輕,miR-142-3p與HMGB1呈負(fù)相關(guān)。Zhen和Chen[19]收集31例膿毒癥患者血標(biāo)本,發(fā)現(xiàn)其miR-142水平較健康人群降低,預(yù)先注射miR-142 模擬劑可以減輕盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)誘導(dǎo)小鼠膿毒癥炎癥反應(yīng),小鼠外周血IL-2及腫瘤壞死因子α水平降低。Sun等[20]提出,樹突狀細(xì)胞內(nèi)源性IL-6的表達(dá)可以降低內(nèi)毒素誘導(dǎo)的死亡率,雙熒光素報(bào)告酶系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)miR-142-3p在樹突狀細(xì)胞中特異性靶向IL-6,miR-142-3p 水平與IL-6 表達(dá)呈負(fù)相關(guān)性,在野生型小鼠中敲低miR-142-3p水平可以降低內(nèi)毒素誘導(dǎo)的死亡率,而在IL-6-/-小鼠中敲低miR-142-3p水平并沒有觀察到死亡率的降低,提示降低miR-142-3p水平可能通過提高內(nèi)源性IL-6水平降低膿毒癥死亡率。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,膿毒癥是一種過度的全身炎癥反應(yīng),而有其他學(xué)者提出膿毒癥同時(shí)存在著免疫抑制的狀態(tài),膿毒癥后期機(jī)體處于長期的免疫抑制狀態(tài),從而導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)感染的發(fā)生。一篇JAMA 的研究文章指出,死于膿毒癥的患者存在著嚴(yán)重的免疫抑制[21]。因此,盡管IL-6是一種促炎因子,促進(jìn)樹突狀細(xì)胞內(nèi)源性分泌IL-6可能在膿毒癥的后期 (免疫抑制時(shí)期)部分恢復(fù)免疫功能從而減輕膿毒癥的死亡率。為什么miR-142-3p對(duì)膿毒癥的作用結(jié)果存在差異呢? 與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)不同,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)影響因素多,如實(shí)驗(yàn)動(dòng)物品系、性別、造模方式等。上述提到的2個(gè)研究,動(dòng)物的性別與造模方式并不相同,這可能是結(jié)果不一致的原因。另外,miR-142-3p對(duì)膿毒癥作用不一致的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也可能與處理時(shí)間點(diǎn)及膿毒癥小鼠所處的炎癥反應(yīng)狀態(tài)不同有關(guān)。

綜上,體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證明,miR-142-3p有抑制炎癥反應(yīng)的作用,可以靶向促炎介質(zhì)HMGB1及TLR4/NF-κB通路上的IRAK1,阻斷NF-kB及TGF-β1/Smad3信號(hào)通路的激活,同時(shí)下調(diào)Cox-2表達(dá)及抑制活性氧產(chǎn)生。而在膿毒癥動(dòng)物模型中miR-142-3p卻表現(xiàn)出不一樣的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,具體機(jī)制仍不清楚,是否與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的差異及膿毒癥炎癥反應(yīng)狀態(tài)及治療時(shí)機(jī)有關(guān)? 需要進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。

3 miR-142-3p與免疫

免疫系統(tǒng)由免疫器官、免疫細(xì)胞及免疫分子組成,是機(jī)體防御病原體入侵及清除自身廢物的重要系統(tǒng)。miR-142-3p調(diào)控免疫細(xì)胞的生長及功能的維持,并在免疫相關(guān)疾病中有著異常的表達(dá),參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展。

3.1 miR-142-3p與巨噬細(xì)胞 固有免疫系統(tǒng)是人類抵抗病原體的第一道防線,在防御病原入侵、保護(hù)機(jī)體起著重要作用。巨噬細(xì)胞是其中一種重要的固有免疫細(xì)胞,能夠吞噬病原體并且激活淋巴細(xì)胞。miR-142-3p參與了巨噬細(xì)胞的生長發(fā)育及吞噬過程。Liu等[22]發(fā)現(xiàn),老年小鼠腹膜巨噬細(xì)胞中miR-142-3p的表達(dá)較年輕小鼠下降50%,血清miR-142-3p水平也低于幼齡小鼠,老年小鼠中組蛋白去乙?；种屏薽iR-142-3p的表達(dá)從而使IL-6 表達(dá)增多,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞功能異常,可能與年齡相關(guān)的炎癥反應(yīng)相關(guān)。另外,miR-142-3p與巨噬細(xì)胞的分化有關(guān),在集落刺激因子1的作用下單核細(xì)胞中早期生長反應(yīng)蛋白2 表達(dá)上升,而生長反應(yīng)蛋白2與NGFI-A 結(jié)合蛋白2協(xié)同結(jié)合到miR-142基因的啟動(dòng)子上抑制其表達(dá),同時(shí)生長反應(yīng)蛋白2 是miR-142-3p的一個(gè)靶基因,這里形成了一個(gè)正反饋回路,促使單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的早期分化[23]。miR-142-3p影響巨噬細(xì)胞吞噬功能,Bettencourt等[24]指出,miR-142-3p靶向參與微生物侵襲過程中吞噬作用的一種肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白N-Wasp的m RNA 3'非編碼區(qū)從而減少N-Wasp的表達(dá),用結(jié)核分枝桿菌感染小鼠巨噬細(xì)胞1 h后發(fā)現(xiàn)miR-142-3p表達(dá)上調(diào),與之對(duì)應(yīng)N-Wasp蛋白量減少,破壞了巨噬細(xì)胞的吞噬作用,這可能是結(jié)核分枝桿菌體內(nèi)免疫逃逸的一種機(jī)制;miR-142-3p表達(dá)量在感染后4 h明顯下調(diào),24 h后維持在一個(gè)較低的水平,提示miR-142-3p靶向N-Wasp的作用發(fā)生在與巨噬細(xì)胞接觸的早期,可能是僅在吞噬的過程起作用。

3.2 miR-142-3p與T 細(xì)胞 miR-142-3p與系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus,SLE)中異常的淋巴細(xì)胞活性有關(guān),SLE 患者外周血CD4+T 細(xì)胞中miR-142-3p表達(dá)水平較健康者下降,熒光素酶報(bào)告系統(tǒng)提示miR-142-3p靶向CD84和IL-10m RNA,從而CD4+T 細(xì)胞中CD84、IL-10蛋白表達(dá)水平上升,導(dǎo)致T 細(xì)胞異常激活及B 細(xì)胞高反應(yīng)性,自身抗體增多[25]。miR-142-3p還參與到Treg細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中,糖蛋白A 為主的重復(fù)序列(glycoprotein A repetitions predominant,GARP)被發(fā)現(xiàn)可以促進(jìn)細(xì)胞增殖,CD25+CD4+T 細(xì)胞活化后GARP 表達(dá)水平上調(diào),隨后出現(xiàn)miR-142-3p表達(dá)水平上升,miR-142-3p通過靶向GARP mRNA 3'非編碼區(qū)下調(diào)GARP 表達(dá),調(diào)節(jié)CD25+CD4+T 細(xì)胞的增殖,防止其過度增殖,調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[26]。腺苷酸環(huán)化酶作用于ATP 生成第二信使c AMP 從而調(diào)控細(xì)胞信號(hào)應(yīng)答,Treg 細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)c AMP并且通過向應(yīng)答T 細(xì)胞傳遞c AMP發(fā)揮其免疫抑制功能,而miR-142-3p 則通過靶向腺苷酸環(huán)化酶9 m RNA下調(diào)c AMP 表達(dá)水平,在CD4+CD25+Treg 細(xì)胞中,FOXP3通過下調(diào)miR-142-3p而使腺苷酸環(huán)化酶9、c AMP表達(dá)上調(diào),維持Treg細(xì)胞的免疫抑制功能[27]。

3.3 miR-142-3p 與免疫相關(guān)性疾病 Talebi等[28]發(fā)現(xiàn),miR-142-3p在自身免疫性腦脊髓炎疾病模型小鼠脊髓中表達(dá)上調(diào),其靶基因TGFBR1在自身免疫性腦脊髓炎疾病模型小鼠中表達(dá)下調(diào),miR-142-3p及其靶基因表達(dá)異?？赡軈⑴c調(diào)控自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展。而另一種常見的自身免疫性疾病SLE,被發(fā)現(xiàn)與miR-142-3p的異常表達(dá)有關(guān)。來源于SLE 活動(dòng)期患者的樹突狀細(xì)胞分泌細(xì)胞因子IL-6、CCL2、CCL5水平升高,miR-142-3p 表達(dá)上調(diào),而在正常人樹突狀細(xì)胞中過表達(dá)miR-142-3p則可促進(jìn)上述炎癥因子的分泌,提示miR-142-3p可能促進(jìn)SLE 炎癥活動(dòng)的發(fā)生[29]。此外,miR-142-3p 也參與了過敏性疾病的調(diào)控,miR-142-3p在過敏性接觸性皮炎患者皮膚中表達(dá)上調(diào),提示其可能調(diào)控過敏性接觸性皮炎的發(fā)生、發(fā)展[30]。Yamada等[31]發(fā)現(xiàn),miR-142-3p可以提高肥大細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度,靶向LPP m RNA 下調(diào)其表達(dá)從而調(diào)控肌動(dòng)蛋白絲的組裝,通過Ig E/FcεRI依賴的方式促進(jìn)肥大細(xì)胞脫顆粒,導(dǎo)致過敏性疾病的發(fā)生。

miR-142-3p調(diào)控巨噬細(xì)胞的分化及吞噬作用,參與Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及免疫抑制功能的維持。miR-142-3p水平的下調(diào)與T 細(xì)胞的異常激活相關(guān),而在免疫相關(guān)性疾病中,miR-142-3p水平上調(diào)在其中往往起到促進(jìn)疾病發(fā)展的作用。miR-142-3p在這種免疫相關(guān)性疾病表達(dá)異常的始動(dòng)因素仍不清楚,miR-142-3p是否可以成為這些疾病的治療靶點(diǎn),下調(diào)miR-142-3p是否可以減輕免疫相關(guān)疾病的疾病進(jìn)展? 目前這方面的研究仍然欠缺,需要進(jìn)一步的研究。特別是SLE 患者外周血CD4+T 細(xì)胞中miR-142-3p 水平下調(diào),T 細(xì)胞異常激活,同時(shí)樹突狀細(xì)胞中miR-142-3p水平卻升高,從而促進(jìn)炎癥因子分泌。目前尚不明確miR-142-3p在不同細(xì)胞中差異性表達(dá)的機(jī)制,但最終都促進(jìn)了SLE的發(fā)生、發(fā)展。

4 過表達(dá)/抑制miR-142-3p表達(dá)的方法

目前增加miRNA 表達(dá)的方法主要有miRNA mimics、miRNA 前體,即人工合成miRNA 的或其前體的模擬物。而抑制miRNA 表達(dá)的方法主要是基于反義寡核苷酸技術(shù),即人工合成一段通過堿基互補(bǔ)原則與靶DNA 或RNA 結(jié)合從而抑制其表達(dá)的核苷酸序列,而對(duì)寡核苷酸進(jìn)行某些化學(xué)修飾可以增強(qiáng)寡核苷酸的穩(wěn)定性及對(duì)靶miRNA 的親和力,幾種常見的包括：核糖核苷酸2'碳原子羥基上的一個(gè)氫原子被甲基取代的2'OMe[32];同樣的方法但羥基氫原子被甲氧乙基取代的2'MOE[33];而LNAs則是比較新的一代反義寡核苷酸,因?yàn)槠涠拘孕?穩(wěn)定性高,抗核酸酶而具有較大的應(yīng)用前景,它是雙環(huán)狀核苷酸衍生物,核糖的2'氧原子與4'碳原子通過一個(gè)亞甲基橋連接起來[34]。此外,miRNA 分子海綿也是常見的抑制miRNA 表達(dá)的一種方法,包括長鏈非編碼RNA 及環(huán)狀RNA 等,其上面有多個(gè)miRNA 的結(jié)合位點(diǎn),可以像海綿一樣吸附住多個(gè)miRNA 分子,從而抑制miRNA 再與其靶m RNA 結(jié)合[35]。反義寡核苷酸技術(shù)起源于20世紀(jì)70年代左右,經(jīng)過長期的研究及技術(shù)的進(jìn)步,反義寡核苷酸已經(jīng)發(fā)展到了第3代,目前已有幾種反義寡核苷酸藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市,用于脊髓性肌萎縮癥、肌營養(yǎng)不良等疾病的治療,長鏈非編碼RNA 及環(huán)狀RNA 則是一種熱門的新型的RNA 分子,而目前這些分子應(yīng)用起來都有一個(gè)問題-如何準(zhǔn)確地運(yùn)送至靶組織而不被降解? 并且人工合成的分子輸進(jìn)機(jī)體內(nèi)也存在著可能引起機(jī)體發(fā)生免疫排斥反應(yīng)的問題,因此,尋求一種有效的載體負(fù)載這些分子進(jìn)入靶組織很有必要。

5 miR-142-3p與外泌體

外泌體也叫微囊泡,是由細(xì)胞分泌的一種直徑約30～100 nm 的微小囊泡,是細(xì)胞與細(xì)胞之間信號(hào)通訊的一種方式。miRNA 可以通過外泌體的形式由一個(gè)細(xì)胞傳遞到另一個(gè)細(xì)胞,并發(fā)揮其轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用,參與炎癥免疫防疫、凋亡、增殖等調(diào)控過程,已經(jīng)越來越成為一種新的治療手段[36]。而且外泌體是天然細(xì)胞間通訊的載體,分子結(jié)構(gòu)小,特別是間充質(zhì)干細(xì)胞 (mesenchymal stem cells,MSCs)來源的外泌體,具有低免疫原性的特點(diǎn),較少引起體內(nèi)免疫反應(yīng)。Pascucci等[37]發(fā)現(xiàn)MSCs來源的外泌體可以裝載及釋放紫杉醇至胰腺癌細(xì)胞,提示了MSCs來源外泌體用于藥物傳送載體設(shè)計(jì)的可能性與前景。目前研究發(fā)現(xiàn)miR-142-3p可以通過外泌體作用于靶組織,在丙泊酚刺激下,腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞可以分泌含有miR-142-3p的微囊泡作用于肝癌細(xì)胞,從而抑制肝癌細(xì)胞的生長[38]。Naseri等[39]利用負(fù)載LNA-anti-miR-142-3p的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體與乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng),可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體中含有miR-142-3p,miR-142-3p通過下調(diào)Numb促進(jìn)Notch信號(hào)通路激活,可以促進(jìn)結(jié)腸癌腫瘤干細(xì)胞的增殖,維持其干性[40]。高血壓狀態(tài)下血小板活化,可誘導(dǎo)血小板源性微粒的釋放,血小板源性微粒將miR-142-3p 導(dǎo)入血管內(nèi)皮細(xì)胞,通過靶向bcl-2相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1及其下游基因如Bcl-2、Bax增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖[41],因此miR-142-3p通過外泌體運(yùn)輸至靶組織是具有可行性的。肝臟與肺是膿毒癥中常累及的臟器,而如上述miR-142-3p能促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖,miR-142-3p可能對(duì)某些細(xì)胞可以起到促進(jìn)生長的作用,那么它對(duì)于同處于內(nèi)皮系統(tǒng)的肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞是否也能發(fā)揮保護(hù)作用? 目前還未見報(bào)道。并且,能否將miR-142-3p裝載進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞來源的外泌體,使其被肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞攝取從而發(fā)揮作用? 有待進(jìn)一步的研究。

6 小結(jié)與展望

綜上,miR-142-3p廣泛參與了機(jī)體生命進(jìn)程的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,miR-142-3p調(diào)控樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能,并與T 細(xì)胞異常激活及維持Treg細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及免疫抑制功能有關(guān)。miR-142-3p在免疫炎癥反應(yīng)的作用具有雙面性,在一些自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡中miR-142-3p往往表達(dá)上調(diào),起到促炎的作用;而在脂多糖、博來霉素等引起的炎癥應(yīng)激反應(yīng)中卻起到抑炎作用,提示miR-142-3p作用的多樣性,其具體的機(jī)制并沒有完全弄清楚。miR-142-3p在膿毒癥中的研究結(jié)果報(bào)道不一致,并且集中于整體炎癥水平的情況,而目前miR-142-3p對(duì)于膿毒癥中易受損的器官例如肺、肝等有無保護(hù)作用的研究較少。未來的研究可以集中在利用MSCs來源外泌體運(yùn)輸miR-142-3p或者LNA-anti-miR-142-3p到靶組織中發(fā)揮治療作用上面。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突