孟凡飛，孟凡娜，吳杰紅△

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗科,重慶400037;2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院健康體檢中心，重慶400038)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是近年來新發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病[1]，該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，通常表現(xiàn)為嚴(yán)重的精神和行為異常、癲癇、認(rèn)知障礙、意識障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等，病情進(jìn)展迅速，對于輕度或不完全表型患者容易發(fā)生漏診或誤診，最終導(dǎo)致治療效果不佳，增加患者住院周期及成本消耗，因此，早期診斷和及時治療對抗NMDAR腦炎患者極為重要[2]。本文將陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的1例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料報道如下，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，女，26歲，因頭痛30 d，肢體抽搐25 d，精神異常19 d，于2018年3月2日入院。入院前47 d患者自覺受涼后出現(xiàn)頭痛，表現(xiàn)為左側(cè)頭部持續(xù)性脹痛，可忍受，并伴有眼花，無發(fā)熱、畏寒、咳嗽、惡心、嘔吐。2018年2月5日凌晨4:00，患者出現(xiàn)雙手不自主活動，雙眼凝視，牙關(guān)緊閉，伴有流涎及口角不自主抖動，持續(xù)2～3 min后自行緩解，患者不能記起發(fā)病時的情況，感覺左側(cè)頭痛不適，未予以處理，當(dāng)日中午12:00再次出現(xiàn)雙眼凝視，牙關(guān)緊閉，雙手不自主抖動，雙下肢強直，并伴有口吐白沫，持續(xù)2～3 min后癥狀緩解，但患者意識喪失，呼之不應(yīng)，遂送入就近衛(wèi)生院給予吸氧治療20 min，患者逐漸清醒，仍有頭部脹痛。隨后聯(lián)系并送入當(dāng)?shù)厝嗣襻t(yī)院住院檢查，頭顱CT未見明顯異常，動態(tài)腦電圖提示：癲癇樣波，左側(cè)導(dǎo)聯(lián)為著，頂、枕區(qū)見棘波、尖波、棘慢波。完善腰椎穿刺術(shù)，腦脊液常規(guī)提示：無色透明，潘氏試驗陰性，白細(xì)胞計數(shù)47×106/L,其中單核細(xì)胞96%，多核細(xì)胞4%；腦脊液生化提示：腺苷脫氨酶0.37 U/L,乳酸脫氫酶12.6 U/L，腦脊液總蛋白229.8 mg/L，糖2.73 mmol/L，氯化物124.4 mmol/L。腦脊液抗酸桿菌涂片及隱球菌涂片未見異常。頭顱MRI提示左側(cè)頂葉、枕葉部分皮質(zhì)腫脹伴信號異常。初步診斷為“病毒性腦炎，癲癇持續(xù)狀態(tài)”。給予阿昔洛韋、甘露醇、丙戊酸鈉等藥物治療。2018年2月9日再次出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為陣發(fā)性胡言亂語，偶有無故哭鬧及煩躁，神志恍惚。家屬要求出院。院外服用丙戊酸鈉0.5 g，每天2次。2018年2月13日就診于當(dāng)?shù)厥械诙嗣襻t(yī)院，頭顱MRI檢查提示：右側(cè)海馬玻片異常，垂體飽滿，小腦扁桃體下疝，左側(cè)上頜竇、篩竇炎癥，雙側(cè)乳突區(qū)異常信號影。腦電圖提示：異常腦電圖，右側(cè)慢波增多。腦脊液檢查抗谷氨酸受體(NADM型)抗體IgG+++(1∶32)；血清檢查抗NADM型抗體IgG+(1∶10)。經(jīng)抗病毒、抗癲癇、改善腦細(xì)胞代謝等處理，患者癥狀未能改善。2018年3月2日轉(zhuǎn)入陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室。入院查體:體溫 36.8 ℃，血壓110/60 mm Hg，脈搏69次/分，心、肺、腹陰性。神經(jīng)系統(tǒng)：譫妄狀態(tài)，呼之不應(yīng)，偶有胡言亂語，記憶力、理解力、定向力、計算力因不配合未能查出。顱神經(jīng)陰性，四肢肌張力正常，雙側(cè)腱反射正常、對稱，病理征陰性，腦膜刺激征陰性。顱腦MRI平掃加增強：T2和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)提示左側(cè)額葉斑點狀稍高強度信號，顱內(nèi)未見異常強化灶顯示。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)7.48×109/L,中性粒細(xì)胞百分率82.5%，淋巴細(xì)胞百分率13.0%，血紅蛋白103 g/L。肝功能、腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)正常。炎癥標(biāo)志物檢查提示：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)9.2 pg/mL，白細(xì)胞介素-8(IL-8)223.00 pg/mL。結(jié)合外院檢查，懷疑抗NMDAR腦炎。予以糖皮質(zhì)激素沖擊治療，丙種球蛋白治療，以及腦保護(hù)，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡及保持呼吸道通暢，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等處理。5 d后，患者神經(jīng)系統(tǒng)查體提示：譫妄狀態(tài)，頸軟無阻，四肢肌張力5級，肌張力不高，生理反射存在，病理征未引出，癲癇未再發(fā)作。暫停用免疫球蛋白，甲潑尼龍用量從500 mg改為80 mg，繼續(xù)治療。2018年3月15日查房，患者頭痛及精神癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查各項指標(biāo)平穩(wěn)，可轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)給予維持水、電解質(zhì)平衡及護(hù)腦、營養(yǎng)支持治療。

2 討 論

自身免疫性腦炎(AE)主要是自身免疫機制介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病，病發(fā)時常常表現(xiàn)為機體對神經(jīng)元抗原成分的異常免疫反應(yīng)[3]。抗NMDAR腦炎是最常見的AE，約占AE患者的80%[4]。

目前，抗NMDAR腦炎的病因和發(fā)病機制尚不明確，NMDAR是一種電壓與配體的雙重門控通道，該受體位于前腦和海馬體，具有重要的整合能力，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育及學(xué)習(xí)記憶和藥物成癮等復(fù)雜生理反應(yīng)中起非常關(guān)鍵的作用[5]。患者NMDAR的NR1亞單位被抗體靶向，導(dǎo)致NMDAR內(nèi)化和NMDAR相關(guān)聯(lián)的突觸功能進(jìn)行性下降，從而出現(xiàn)神經(jīng)和精神癥狀。抗NMDAR腦炎的誘因包括病毒感染、腫瘤和其他未知因素。卵巢畸胎瘤和病毒感染可引發(fā)自身免疫反應(yīng)，腫瘤組織上發(fā)現(xiàn)了通常存在于腦組織的NMDAR?？筃MDAR腦炎完善相關(guān)檢查，未見腫瘤。腫瘤病毒引起的神經(jīng)炎癥也可以觸發(fā)抗體形成，最常見的為單純性皰疹病毒，其他病毒或細(xì)菌(如水痘、帶狀皰疹、支原體等)也可能引發(fā)自身免疫性反應(yīng)腦炎[6]。另外，疫苗接種引發(fā)的自身免疫性反應(yīng)也有報道[7]，然而抗體產(chǎn)生的機制仍不清楚。

1項對577例抗NMDAR腦炎患者的臨床資料研究顯示，抗NMDAR腦炎可見于各個年齡段(1～85歲)，平均發(fā)病年齡為21歲，最小發(fā)病患者僅2個月，年輕女性多見，男女比例約為1∶3，兒童占40%[8]?？筃MDAR腦炎根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為5期：前驅(qū)期、精神異常期、無反應(yīng)期、多動期和恢復(fù)期，各期之間無明顯分界[9]。70%的抗NMDAR腦炎患者在發(fā)病前會有前驅(qū)感染癥狀，如發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞等。本例報道中，患者臨床表現(xiàn)多樣且不典型，前驅(qū)癥狀表現(xiàn)為左側(cè)頭部持續(xù)性脹痛并伴有眼花，21 d后患者出現(xiàn)頭痛、手口不自主活動、下肢強直及癲癇等癥狀并進(jìn)行性加重，且發(fā)作頻率越來越高，發(fā)病4 d后即出現(xiàn)明顯精神行為異常。發(fā)病25 d后，出現(xiàn)譫妄、呼之不應(yīng)等無反應(yīng)期癥狀。于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院確診并給予對應(yīng)治療13 d后，患者未發(fā)生癲癇，精神癥狀有所好轉(zhuǎn)。該病例發(fā)病隱匿、頻繁，進(jìn)展迅速，初期與病毒性腦炎早期癥狀相似，極易混淆。

大多數(shù)抗NMDAR腦炎患者的MRI、腦電圖或腦脊液檢測均會出現(xiàn)異常結(jié)果。國外有研究對706例抗NMDAR腦炎患者的相關(guān)檢查進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MRI異常比例為35.6%，腦電圖異常比例為83.0%，腦脊液異常比例為76.4%[10]，MRI表現(xiàn)為海馬體、小腦或大腦皮質(zhì)、額葉、島葉、基底節(jié)和FLAIR異常高強度信號。本病例早期CT檢查未見明顯異常，隨著病情發(fā)展，MRI出現(xiàn)相應(yīng)改變。T2和FLAIR提示左側(cè)額葉斑點狀稍高信號及腦電圖慢波增多，與文獻(xiàn)[11]報道一致。腦電圖異?；颊叱３霈F(xiàn)非特異性緩慢紊亂的腦電活動信號，一些患者偶爾出現(xiàn)一種獨特的腦電模式，叫做“極端δ刷”，其特征是1～3 Hz的節(jié)律性δ波與20～30 Hz的β波疊加。腦脊液檢查中，多數(shù)患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞輕、中度增多、蛋白水平正?；蜉p度升高[12]，該病例腦脊液淋巴細(xì)胞明顯增高，也是誤診為病毒性腦炎的原因之一。另外，血清和腦脊液抗NMDAR抗體檢測特異性最高，尤其是腦脊液抗體陽性對疾病的確診有重要意義。目前國內(nèi)診斷抗NMDAR腦炎多參照GRAUS等[13]制訂的標(biāo)準(zhǔn)，即患者出現(xiàn)1項及多項臨床癥狀(精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙、語言功能障礙、癲癇、不自主運動、意識下降、自主神經(jīng)功能障礙或中樞性低通氣等)，且腦脊液抗NMDAR抗體陽性并排除其他可能疾病。

盡管抗NMDAR腦炎治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但患者往往在多學(xué)科護(hù)理的支持下癥狀得到改善，如免疫治療、手術(shù)、重癥監(jiān)護(hù)室支持及延長住院時間等。伴腫瘤的患者首先考慮對腫瘤的免疫治療或切除。早期大劑量糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白常用作抗NMDAR腦炎的一線治療藥物，除此之外還可進(jìn)行血漿置換，一線療法對大多數(shù)患者均有效。如果治療無效，則可采取二線治療(環(huán)磷酰胺或利妥昔單抗)方案。另外，輔助療法對患者的恢復(fù)也起重要作用。例如，抗癲癇及抗精神病治療，呼吸和心臟、血壓和體溫的支持和管理，以及深靜脈血栓形成及褥瘡的預(yù)防等[14-16]?？筃MDAR腦炎是一種嚴(yán)重但可治療的疾病，早期診斷、及時治療對疾病的預(yù)后有重要意義。