王菲瑤 李春平 李睿

肝硬化心肌病 （cirrhotic cardiomyopathy,CCM）是指肝硬化病人在無其他已知心臟疾病的情況下，心臟對應激的收縮反應受損和/或舒張功能障礙及電生理功能異常的一類心肌病，在肝硬化病人中發(fā)病率為40%~50%[1]。CCM是肝硬化嚴重并發(fā)癥之一，但大部分病人發(fā)病隱匿，僅表現(xiàn)為亞臨床心功能障礙，這類病人易在肝移植術中、術后及經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術等應激狀態(tài)下頻繁出現(xiàn)心功能不全,甚至心力衰竭，因此CCM正逐漸引起臨床重視[2]。CCM發(fā)病機制復雜，至今尚未完全了解，潛在的機制包括[3-4]：①肝硬化病人交感神經(jīng)系統(tǒng)異常，循環(huán)去甲腎上腺素水平持續(xù)增高，引起心臟β腎上腺受體數(shù)目下降、反應性降低及其信號傳導通路異常，使心肌對腎上腺素激動劑的正性變力效應敏感性降低；②心肌細胞膜膽固醇/磷脂比例失調，導致心肌收縮功能異常；③心臟抑制性物質增加；④自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，引起心肌損傷，心肌收縮能力抑制；⑤肝硬化病人存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的過度激活，血漿醛固酮含量增加，引起心肌纖維化及心肌重構；⑥長期高動力循環(huán)，心臟負荷增加引起心肌肥厚，心肌收縮功能進一步下降，最終導致心力衰竭。

肝移植是目前能夠改善病人癥狀并治愈CCM的唯一方法，而肝移植后繼發(fā)的心血管事件已經(jīng)成為排異反應和感染之后導致肝移植病人死亡的第三大原因[5]。CCM病人不僅預后不良，而且還與腎功能衰竭和肝腎綜合征等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關[6],因此早期診斷CCM，對個體化治療、改善病人預后具有重要價值。目前CCM影像學研究主要集中于心臟磁共振（cardiovascular magnetic resonance,CMR）成像與超聲心動圖（ultrasonocardiography,USG）兩種檢測方法。USG作為評價舒張功能障礙最常用的方法之一，廣泛應用于CCM的診斷，但易受視野、聲窗及操作者水平影響。CMR憑借其多參數(shù)、多平面、多序列成像的優(yōu)勢，一次掃描即可實現(xiàn)對心臟形態(tài)、結構及功能的全方位檢查，是診斷各種心肌疾病的理想方法。因CCM臨床表現(xiàn)隱匿，發(fā)病機制及血流動力學復雜，單一影像學方法很難全面評估CCM。本文將介紹CMR與USG在CCM研究中的進展，以及CMR與USG聯(lián)合評價CCM病人心臟結構、心功能及預后改變的優(yōu)勢。

1 心臟結構與常規(guī)心臟功能評估

1.1 心臟結構改變 CCM主要累及左心，表現(xiàn)為左心房容積增大、左室壁增厚及心肌質量增大。左心房擴大及左心室質量增加是CCM診斷標準之一[3]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)左心房逐漸增大的過程中左心室收縮末期和舒張末期容積也隨之增大，且與肝硬化嚴重程度相關[7]；Ortiz-Olvera等[8]在133例肝硬化病人的尸檢結果中發(fā)現(xiàn)43%的病人出現(xiàn)左心室肥厚和心臟增大。此外，Wroński等[9]發(fā)現(xiàn)肝硬化病人右心室容積也會增大；Wehmeyer等[10]在對659例肝硬化病人進行尸檢的過程中也發(fā)現(xiàn)肝硬化病人較非肝硬化病人的右心室肥大（24%，P＜0.001）和右心室擴張（36%，P=0.040）的發(fā)病率更高。

1.2 左心室舒張功能障礙 心臟舒張功能障礙是CCM最明顯的特征，發(fā)生于43%～70%的肝硬化病人，且與肝硬化嚴重程度相關，在失代償性病人中尤為顯著[11-12]。原因可能系左心室心肌質量增加、心內膜下水腫和心肌纖維化使左心室僵硬度增加，最終導致舒張功能障礙[13]。盡管二尖瓣口舒張早期峰值血流速度/舒張晚期峰值血流速度（E/A）是評價左心室舒張功能的常用指標，但其準確性可能受CCM病人阻力血管擴張、壓力負荷減低、心率增加等因素影響。目前CCM舒張功能障礙診斷標準為：①E/A＜1；②E峰減速時間 （deceleration times of the E wave,DT）＞200 ms；③等容舒張時間（i sovolumic relaxation time,IVRT）＞80 ms。Falletta 等[14]利用組織多普勒成像（tissue doppler imaging,TDI）測定肝硬化病人二尖瓣瓣環(huán)舒張早期運動速度（e'），該參數(shù)不受心臟前后負荷影響且敏感性更高[11]，e'減?。ㄩg隔側e'＜7 cm/s，側壁側 e'＜10 cm/s）或 E/e'增高（E/e'＞14）表明左心室舒張功能減低。隨著舒張功能不斷惡化，E/e'比值逐漸增高，與右心導管測得的肺毛細血管壓呈線性關系[4]。此外，Wiese等[7]采用CMR測量CCM病人左心房容積及肺靜脈血流速度，并繪制左心室充盈曲線評估左心室充盈度和僵硬度，也能很好地反映左心室的舒張功能障礙。Rahman等[15]研究顯示肝硬化病人左心房容積及左心房容積指數(shù)（left atrial volumeindex,LAVI）可反映左心室充盈壓高低及其隨時間的變化情況，能較好地評估慢性舒張功能障礙，也是心力衰竭的有效預測因子，與USG相關參數(shù)一致性良好[16]。Sampaio等[17]還觀察到肝硬化病人的 LAVI增加（LAVI＞34 mL/m2），與舒張功能障礙嚴重程度和持續(xù)時間密切相關。

1.3 左心室收縮功能障礙 左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）是評價左室收縮功能最常用的指標，目前臨床中將靜息狀態(tài)下LVEF＜55%作為收縮功能障礙的診斷標準。而部分研究[3,13]發(fā)現(xiàn)CCM病人在靜息狀態(tài)下LVEF可在正常范圍內，原因可能是肝硬化病人外周動脈血管擴張，全身血管阻力降低，導致壓力負荷減少，加之CCM病人心率通常較快，基礎心輸出量增加，故靜息狀態(tài)下LVEF改變通常不明顯；而在運動負荷試驗、藥物及手術等應激狀態(tài)下，CCM病人LVEF降低，心輸出量增量較正常對照組減少，即CCM病人在心臟負荷增加的情況下心臟收縮功能并沒有適應性地增加，表現(xiàn)為對應激的收縮反應能力受損[17]。Kazory等[18]還發(fā)現(xiàn)肝硬化并發(fā)癥如鈉水潴留、腹水形成、腎功能衰竭及肝腎綜合征等的發(fā)展與CCM病人左心室收縮功能障礙有關。

常規(guī)CMR及USG檢查獲得的LVEF、E/A及左心房容積等指標臨床常用來評估CCM左心室收縮及舒張功能，但結果通常無顯著特異性，且受心臟前后負荷、心率及瓣膜功能等影響較大，不同測量者之間也存在較大的主觀性差異；雖然TDI測定的E/e'值反映舒張功能更加敏感，但存在明顯的角度依賴性。因此，僅依據(jù)心臟結構改變及單一參數(shù)難以早期準確診斷CCM。

2 CMR及USG新技術在CCM中的應用

2.1 釓延遲強化 釓延遲強化（late gadoliniumenhancement,LGE）是目前臨床上檢測心肌纖維化（瘢痕心肌）最常用的手段，由于壞死的心肌由膠原替代形成纖維瘢痕，導致細胞外間隙擴大，對比劑聚集緩慢、排空延遲，故延遲掃描時纖維瘢痕組織信號高于正常心肌信號。Lossnitzer等[19]研究顯示終末期肝病病人均存在不同程度（范圍2%～62%）的斑片狀延遲強化，與心肌炎表現(xiàn)類似，可能與門靜脈高壓導致的高動力循環(huán)有關。Omran等[20]也發(fā)現(xiàn)，丙型肝炎病毒相關的終末期肝病病人（70/84例,83.3%）心肌也可出現(xiàn)延遲強化（范圍4%～52%），延遲強化主要分布在心肌壁間，呈斑片狀或線狀，且延遲強化程度與左心室收縮功能顯著相關，但因終末期肝硬化病人可合并腎功能衰竭及肝腎綜合征，故對此類病人使用對比劑時應非常謹慎。

2.2 T1mapping技術 近年來，采用改良Look-Locker反轉恢復 （modified Look-Locker inversion recovery,MOLLI）序列的T1mapping技術能定量檢測彌漫性心肌纖維化[21]。Wiese等[22]研究表明CCM病人心肌細胞外容積分數(shù) （extracellular volume,ECV）較對照組增大，且與肝硬化嚴重程度、側壁側e'、E/A及E/e'等有關，還與利鈉肽前體（p ro-atrial natriuretic peptide,proANP）、腦鈉肽前體 （p ro-brain natriuretic peptide,proBN P）、高敏肌鈣蛋白 T （high-sensitivity troponin T,hs-Tn T）等反映心肌損傷和功能障礙的標志物相關；此外，ECV在C反應蛋白增加的CCM病人中顯著增大，表明慢性系統(tǒng)性低度炎癥可能與其心肌結構改變有關。最近，Wiese等[23]對63例肝硬化病人進行長達2年的研究中也發(fā)現(xiàn)肝硬化病人ECV較正常對照增大 （31.2%±6%和27.6%±3%，P＜0.01），且處于肝硬化進展期、進行肝移植或死亡的病人ECV增大更為顯著，反映疾病進展可能與進行性心肌纖維化有關，其增加心肌僵硬度，使得左心室順應性減低、舒張期充盈壓增高，導致LAVI和E/e'增加。

2.3 CMR特征追蹤技術及USG斑點追蹤技術 心肌應變作為近年來發(fā)展的定量評價心肌整體及局部收縮及舒張功能的新指標，可在LVEF正常的情況下敏感地監(jiān)測心肌亞臨床功能障礙。有研究[7,24]發(fā)現(xiàn)CCM病人心內膜下縱向心肌纖維更易受到損害，因此左室整體縱向峰值應變減低成為早期評價病人收縮功能障礙的敏感參數(shù)；原因可能系心肌縱向應變主要與心內膜下的縱向心肌纖維相關，是左心室力學參數(shù)中最易受損、反映心肌疾病最敏感的指標；當冠狀動脈微血管功能障礙時，位于內層的縱向心肌最先受累，該結果與 Sampaio等[17]、Zamirian 等[25]研究一致。Altekin等[26]研究也顯示肝硬化組較正常對照組整體縱向應變減小，且終末期肝病模型評分（model for end-stage liver disease，MELD）＞10.5 分的病人降低更明顯。Hammami等[27]發(fā)現(xiàn)肝硬化病人除左心室整體縱向應變減低外，基底段及心尖段縱向應變也減低，且基底段較心尖段降低更為顯著。余等[28]研究顯示肝硬化病人基底段、中間段、心尖段、心尖帽的收縮期峰值應變 [（18.8±4.3）、（19.2±4.2）、（18.6±3.5）、（19.2±4.1）] 均顯著低于健康人 [（21.3±5.2）、（23.8±3.9）、（22.4±4.1）、（23.9±4.3），P＜0.001]。Sampaio等[29]研究發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下CCM病人與正常對照組的左心室多個方向的應變均未見差異；但在小劑量多巴酚丁胺（10 μg·kg-1·min-1）刺激下整體周向應變較對照組減少，在中等劑量（20 μg·kg-1·min-1）多巴酚丁胺作用下未見明顯差異；而整體縱向應變在中小劑量多巴酚丁胺作用下均較對照組增量減少，表明左心室應變參數(shù)能敏感地識別CCM病人對藥物刺激的收縮性功能受損。

Chen等[30]研究還發(fā)現(xiàn)肝硬化病人右心室整體縱向應變亦明顯降低。錢等[31]采用三維斑點追蹤技術發(fā)現(xiàn)肝硬化早期病人右心室整體三維峰值應變及縱向峰值應變較正常對照組減低；Child-Pugh B級病人部分節(jié)段心肌峰值面積應變及右心室整體面積應變較正常對照組和A級病人增加；而C級病人部分心肌節(jié)段心肌峰值面積應變及右心室整體面積應變較正常對照組及A級病人組減低，提示肝硬化病人右心室心肌功能也存在損傷，并與疾病嚴重程度密切相關。

2.4 速度向量成像 采用超聲斑點追蹤技術觀察心肌活動狀態(tài)的速度向量成像（velocity vector imaging,VVI），可以在任意興趣區(qū)（ROI）內顯示心肌矢量信息（方向及速度），且不受聲束方向與室壁夾角影響，沒有角度依賴性，能更準確地反映局部心肌運動。苗等[32]利用VVI和標準等長握力試驗評價肝硬化早期病人右心室心肌功能損傷發(fā)現(xiàn)，在Child-Pugh評分A級病人中右心室整體射血分數(shù)（right ventricular ejection fraction,RVEF）及右心室各節(jié)段收縮期縱向峰值應變均無明顯變化；B級RVEF無明顯改變，但右心室各節(jié)段收縮期縱向峰值應變以增大為主；而C級病人的RVEF和右心室各節(jié)段心肌收縮期縱向峰值應變均明顯受損，表明肝硬化病情程度不同，右室心肌收縮功能存在明顯差異。Sampaio等[33]研究也顯示肝硬化病人左心房縱向峰值應變在心室收縮末期較正常對照組減低 [分別為41.9%(34.4%～51.0%)和48.0% （42.0%～57.1%），P=0.02]，且e'是心房峰值縱向應變的獨立相關參數(shù)（r2=47%）。

2.5 實時三維超聲心動圖 實時三維超聲心動圖（rea l-time three dimensional echocardiography,RT-3DE）能同步顯示心肌運動的三維圖像，并實時、全面、早期評估心肌功能改變。研究[34-35]發(fā)現(xiàn)肝硬化失代償組病人右心房最大容積、右心房最小容積及右心房收縮前容積較肝硬化代償組病人增大，且隨著肝硬化程度加重右心房容積逐漸增大，表明右心房容積增大趨勢與病情嚴重程度一致，原因可能是右心房壁薄、易變形，對容積變化更敏感，而肝硬化病人高動力循環(huán)狀態(tài)使得心輸出量及循環(huán)血容量增加、心臟負荷過重，最終導致心肌受損，致心房容積逐漸增大。雖然應用RT-3DE可評價CCM，但相關研究較少，且高度依賴于圖像質量，時間分辨力較常規(guī)USG低，因此還需要進一步深入研究。

3 CMR及USG在CCM預后判斷中的作用

肝移植是治愈CCM唯一的方法，但病人在肝移植術中下腔靜脈和門靜脈阻斷、開放，出血、輸血/輸液，或缺血/再灌注等都會引起顯著的血流動力學改變，增加心臟負擔，因此術前表現(xiàn)為亞臨床功能障礙的病人，在術中或圍手術期可出現(xiàn)明顯心力衰竭。Liu等[5]研究顯示50%以上的CCM病人在肝移植術后第1周內出現(xiàn)心功能不全，70%以上的CCM病人在肝移植后發(fā)生一種或多種心血管相關并發(fā)癥。因此，在移植前階段早期診斷CCM對于避免肝移植期間及肝移植后發(fā)生急性心力衰竭或心功能不全至關重要。CMR及USG在CCM病人的隨訪中都能發(fā)揮重要作用。M?ller等[13]利用USG對CCM病人心臟結構及功能進行評估，結果顯示肝移植1年后其收縮、舒張功能、心臟負荷和運動能力明顯改善或恢復正常。Rahman等[15]利用USG對CCM病人進行隨訪也發(fā)現(xiàn)肝移植后6～12個月受損的收縮反應、舒張功能障礙及增厚的心室壁都可逐步恢復。Lee等[36]利用CMR發(fā)現(xiàn)肝硬化病人增大的ECV及左心室整體縱向應變在肝移植1年后減低，提示病人的左心室收縮功能可逐漸恢復，且彌漫性心肌纖維化減少。

此外，對于未行肝移植治療的CCM病人，通過E/A、E/e'、LAVI、左心室質量指數(shù)、ECV 及舒張功能等也能監(jiān)測病人預后。Fede等[37]發(fā)現(xiàn)E/A≤1的肝硬化病人終末期肝病模型 （model for end-stage liver disease,MELD）評分更高，經(jīng)頸靜脈肝內門腔分流術后死亡率也更高。Ruíz-del-árbol等[4]將肝硬化病人的舒張功能進行分級，結果顯示左心室舒張功能障礙Ⅱ級病人生存率最低；在隨后的1年中，E/e'＞10的肝硬化病人生存率也顯著降低。Merli等[38]發(fā)現(xiàn)左心房容積指數(shù)增加和左心室質量指數(shù)減少的CCM病人2年生存率較低。Wiese等[23]研究顯示ECV增大的CCM病人預后不良，且不進行移植治療者的死亡率高。Karagiannakis等[39]隨訪2年發(fā)現(xiàn)伴或不伴舒張功能障礙的CCM病人生存率有明顯差異，24個月生存率可相差近1倍（47%和82.1%）。

4 小結

CMR及USG能夠為早期診斷CCM病人心臟結構及功能異常提供影像學依據(jù)，其中CMR具有多參數(shù)、多序列、多方位成像、無電離輻射及良好的時間和空間分辨力等優(yōu)點，已經(jīng)成為診斷心血管疾病的常規(guī)影像檢查方法，是公認的評估心臟功能及心肌應變的 “金標準”。但目前國內外對CCM尚未建立可靠的診斷方法及標準。因CCM致病機制復雜、血流動力學特殊，單一的影像技術并不能完整地揭示心臟形態(tài)、結構及功能改變，因此CMR聯(lián)合USG能更加全面、準確地反映CCM心肌力學狀態(tài)與心臟血流動力學變化過程，為臨床制訂治療方案及評估預后療效提供依據(jù)。