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      重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元編制及其在表型研究中的意義

      2020-03-04 03:44:26李海峰黃雨陳向軍
      關(guān)鍵詞:肌無力表型腺瘤

      李海峰 黃雨 陳向軍

      疾病的共同數(shù)據(jù)元(CDE)是描述疾病各種特征的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)元素。其編制需要豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)、臨床研究實(shí)踐及文獻(xiàn)積累,以定量、分類和定性數(shù)據(jù)反映疾病多維度特征,以數(shù)字化思維刻畫完整的疾病表型。重癥肌無力(MG)是經(jīng)典的自身免疫性疾病,其表型具有多樣性和異質(zhì)性。本文介紹共同數(shù)據(jù)元在重癥肌無力表型刻畫以及以表型為基礎(chǔ)進(jìn)行臨床研究的意義。

      一、疾病表型和共同數(shù)據(jù)元的概念

      表型是疾病可查知的特征及特征組合,包括患者和醫(yī)療人員可查知的臨床表型(如癥狀、體征和病情演變)、醫(yī)療人員借助輔助工具(如量表)或輔助檢查特定標(biāo)準(zhǔn)(如基于MRI的分類標(biāo)準(zhǔn))才能評(píng)估的內(nèi)表型、醫(yī)療人員通過儀器直接測(cè)量(如血壓和血糖)得到的中間表型[1]。表型可從多個(gè)維度反映疾病的特征,在疾病診治決策和預(yù)后評(píng)估中具有重要意義。一些表型是潛在的決定因素,而另一些表型是結(jié)局的反映。

      表型的多樣性指疾病在臨床受累范圍、嚴(yán)重程度、病理學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、影像學(xué)、療效和預(yù)后等不同角度具有的特征,要?dú)w類分析。表型的異質(zhì)性指上述不同特征在人群中分布及定量的差異。正是有了可歸類的特征,才使臨床研究從人群差異中找到規(guī)律,以指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)治療。

      數(shù)據(jù)元是以特征歸類為基礎(chǔ)形成的數(shù)據(jù)項(xiàng),并不包含數(shù)據(jù)本身,而是數(shù)據(jù)的標(biāo)簽。每項(xiàng)特征均可形成數(shù)據(jù)元,不同特征間特定的組合(如重癥肌無力亞組)亦可形成數(shù)據(jù)元。通常包括下列內(nèi)容[2]:(1)名稱,及其縮略語和代碼。(2)定義,用以解釋數(shù)據(jù)元的性質(zhì)、范圍或意義。(3)指導(dǎo)語,詳細(xì)描述如何取得數(shù)據(jù),如說明癥狀問卷的具體意義或明確實(shí)驗(yàn)室的測(cè)試方案。(4)來源,用以描述數(shù)據(jù)元的歷史或起源及其科學(xué)性的證據(jù),包括期刊、詞匯表或數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、審查過程、驗(yàn)證過程和創(chuàng)建者。(5)值集(value set),可能存在的各種情況或數(shù)值的集合,如對(duì)于調(diào)查問卷值集應(yīng)包括各種可能的回答,對(duì)于實(shí)驗(yàn)室測(cè)試值集應(yīng)包括允許的范圍及其單位。

      對(duì)于選擇哪些數(shù)據(jù)、如何反映疾病特征刻畫表型,不同研究者的總體思路相近,但仍存有一定差異。共同數(shù)據(jù)元是跨不同研究的多個(gè)數(shù)據(jù)集中具有共性的數(shù)據(jù)項(xiàng),可以在實(shí)踐中總結(jié)形成共識(shí),亦可前瞻性設(shè)計(jì)。其核心是數(shù)據(jù)的結(jié)構(gòu)化和標(biāo)準(zhǔn)化,以減少對(duì)重要數(shù)據(jù)的遺漏及縮小數(shù)據(jù)獲取過程中不同收集者之間的差異。編制共同數(shù)據(jù)元的目的是改進(jìn)數(shù)據(jù)質(zhì)量和促進(jìn)數(shù)據(jù)共享[2]。共同數(shù)據(jù)元包括以下類型:(1)通用數(shù)據(jù)元(universal CDE),不局限于具體疾病或感興趣的方面,適用于各種疾病的數(shù)據(jù)集,如人口學(xué)特征、伴發(fā)疾病等。(2)特定領(lǐng)域數(shù)據(jù)元(domain?specific CDE),適用于按照特定疾病、癥狀、狀態(tài)、軀體系統(tǒng)或?qū)W科分類的研究,如帕金森?。≒D)、眩暈、全身炎癥反應(yīng)綜合征或眼部疾病的數(shù)據(jù)元。(3)特需數(shù)據(jù)元(required CDE),滿足特定機(jī)構(gòu)(如研究資助者或執(zhí)行者)要求的數(shù)據(jù)元,需納入符合要求的所有受試者,如國家慢性疾病管理的數(shù)據(jù)集。(4)核心數(shù)據(jù)元(core CDE),滿足特定類型研究要求的數(shù)據(jù)元,如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所需的數(shù)據(jù)元。以上數(shù)據(jù)元類型針對(duì)不同的應(yīng)用,涉及不同的數(shù)據(jù),存在交叉,但均為疾病研究數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)。

      應(yīng)特別注意兩個(gè)問題:(1)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn),采用商定的一套規(guī)則以標(biāo)準(zhǔn)化方式共享和處理信息,包括數(shù)據(jù)的表達(dá)方法(如文字、圖像模式或數(shù)字)和格式(如連續(xù)性數(shù)據(jù)或分類/二分法數(shù)據(jù)、大數(shù)據(jù)存儲(chǔ)格式)等。(2)詞匯表,是收集各種概念的數(shù)據(jù)庫,包含相應(yīng)的定義和代碼,并闡明概念之間的關(guān)系。

      二、重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元的編制

      編制重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元的最初目的是研究,最終還需優(yōu)化后用于臨床實(shí)踐,因此不僅要考慮其在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)研究中的科學(xué)價(jià)值,更要考慮其潛在的臨床實(shí)用價(jià)值,具體內(nèi)容應(yīng)結(jié)合疾病自身的發(fā)生、發(fā)展和演變。本文介紹重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元編制中應(yīng)特別考慮的問題,特別關(guān)注如何準(zhǔn)確獲得一些數(shù)據(jù)元的信息。

      1.社會(huì)人口學(xué) 年齡是需特別關(guān)注的特征,包括發(fā)病年齡、采樣年齡和眼肌型重癥肌無力(OMG)轉(zhuǎn)化為全身型重癥肌無力(GMG)的轉(zhuǎn)型年齡等。采樣年齡較易獲得,而發(fā)病年齡和轉(zhuǎn)型年齡的確定則取決于對(duì)重癥肌無力癥狀的判斷。發(fā)病時(shí)間短的患者對(duì)癥狀回憶較好,隨訪好的患者客觀記錄較完整,均較易判斷,但精確判斷仍受一些因素的影響。重癥肌無力的早期癥狀波動(dòng)可自行緩解,患者常無法識(shí)別或忘記首發(fā)輕微癥狀,一些癥狀甚至令神經(jīng)科醫(yī)師也難以判斷。我們課題組采用標(biāo)準(zhǔn)化重癥肌無力癥狀問卷(表1)詢問病史后,立即行標(biāo)準(zhǔn)化疲勞試驗(yàn)和新斯的明試驗(yàn),與患者自身提供的病史相比,近半數(shù)患者對(duì)受累肌群的判斷發(fā)生改變,標(biāo)準(zhǔn)化疲勞試驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)患者未主訴的受累肌群,而新斯的明試驗(yàn)則可發(fā)現(xiàn)一些肌群受累并非重癥肌無力所致[3]。標(biāo)準(zhǔn)化重癥肌無力癥狀問卷可以盡可能幫助患者回憶最早出現(xiàn)的癥狀,尤其是波動(dòng)性癥狀,有助于判斷發(fā)病和轉(zhuǎn)型的起始點(diǎn)。鑒別診斷有助于判斷癥狀是否為重癥肌無力所致:眼瞼下垂需與Meige綜合征和動(dòng)眼神經(jīng)麻痹相鑒別,眼外肌麻痹需與動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、Graves眼病和Miller Fisher綜合征(MFS)相鑒別,咽喉肌無力需與輕微腦干梗死和后組腦神經(jīng)麻痹相鑒別,頸部和四肢肌無力需與頸腰椎病變、代謝性肌病和電解質(zhì)紊亂相鑒別,呼吸困難需與呼吸道感染、支氣管痙攣、心功能障礙、心包積液和肺栓塞等相鑒別,疲勞現(xiàn)象需與焦慮、抑郁和藥物因素相鑒別。盡管通過問卷和病史仍可能遺漏部分受累肌群,但卻是唯一獲得發(fā)病年齡和轉(zhuǎn)型年齡的方法。我們的做法是,選擇患者和有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師共同認(rèn)定的癥狀起始時(shí)間作為上述兩個(gè)年齡點(diǎn),也有一些患者在隨訪中提供了較最初病史更早的癥狀起始時(shí)間,應(yīng)予以及時(shí)修正。病程是與年齡相關(guān)的重要數(shù)據(jù)元,發(fā)病至研究截止點(diǎn)的時(shí)間差即為病程。Osserman分型特別關(guān)注6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展至呼吸肌受累[4],眼肌型重癥肌無力定義為發(fā)病2年后仍局限于眼外肌受累[5],因此計(jì)算病程時(shí),對(duì)發(fā)病2年內(nèi)的患者應(yīng)盡可能精確到季度或月。

      表1 標(biāo)準(zhǔn)化重癥肌無力癥狀問卷Table 1. Standardized MG symptom questionnaire

      2.合并癥 重癥肌無力可并發(fā)多種合并癥,其中有些合并癥與治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)有關(guān),如高血壓、糖尿病、冠心?。ㄓ绕涫切慕g痛)、骨質(zhì)疏松和感染[肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)、梅毒、結(jié)核病、真菌病等];有些則與重癥肌無力表型有關(guān)。約15%的患者可伴發(fā)多種自身免疫性疾病,不伴胸腺瘤的早發(fā)型患者常伴發(fā)單一自身免疫性疾病,尤以自身免疫性甲狀腺疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)和干燥綜合征常見[6],伴胸腺瘤的患者則可伴發(fā)多種自身免疫性疾病,包括Good綜合征[白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞減少和(或)免疫球蛋白缺乏]、單純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、心肌炎、天胞瘡、斑禿和膜性腎病等非神經(jīng)科疾病,以及味覺改變、多發(fā)性肌炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs)、神經(jīng)性肌強(qiáng)直和邊緣性腦炎(LE)等神經(jīng)科疾?。??12]。值得注意的是,Graves眼病亦可導(dǎo)致眼外肌麻痹,應(yīng)與重癥肌無力導(dǎo)致的眼外肌麻痹相鑒別[8?9],視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病是神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病,胸腺切除術(shù)可能是其危險(xiǎn)因素[10]。應(yīng)詳細(xì)記錄已發(fā)病并確診的自身免疫性疾病以及尚未發(fā)病但已檢出自身抗體的情況,制定最低限度的自身免疫性疾病和自身抗體譜篩查清單。我們的建議是:至少應(yīng)將上述自身免疫性疾病列入共同數(shù)據(jù)元中,以及檢測(cè)甲狀腺抗體[包括抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)、甲狀腺球蛋白(TG)和促甲狀腺激素受體(TSHR)抗體]、抗可提取性核抗原(ENA)抗體譜,存在胸腺瘤的患者還應(yīng)篩查抗水通道蛋白4(AQP4)抗體、自身免疫性腦炎抗體、肌炎抗體、血清免疫球蛋白和淋巴細(xì)胞亞群,考慮到免疫抑制劑可能導(dǎo)致肝功能損害,還應(yīng)加入自身免疫性肝病相關(guān)抗體以資鑒別。重癥肌無力亦可合并胸腺外惡性腫瘤,多見于合并胸腺瘤患者[13?14],且胸腺瘤無論是否合并重癥肌無力,胸腺外惡性腫瘤的發(fā)生率均升高[14]。免疫治療可能增加惡性腫瘤的發(fā)生率,尤其是淋巴瘤[6],因此,應(yīng)按照腫瘤分類設(shè)置數(shù)據(jù)元。上述數(shù)據(jù)元須記錄發(fā)現(xiàn)合并癥證據(jù)的時(shí)間。

      3.重癥肌無力特征 首發(fā)受累肌群和長期隨訪過程中病情最嚴(yán)重時(shí)的肌群受累范圍是重要表型。不同的首發(fā)受累肌群與不同的致病性抗體有關(guān);最嚴(yán)重肌群受累范圍雖受治療的影響,但往往與遺傳因素(多基因)有關(guān),尤其是未治療患者的最嚴(yán)重受累范圍更有意義[6,15]。肌群受累范圍的判定是Osserman分型[4]和美國重癥肌無力基金會(huì)(MGFA)分型[16]的重要基礎(chǔ)。為了容易分類將首發(fā)受累肌群分為眼外肌、球部肌和四肢?。?]。乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)反應(yīng)在不同類型重癥肌無力患者中存在差異,抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體陽性患者對(duì)AChEI的反應(yīng)較差且易出現(xiàn)不良反應(yīng)[17]。滕喜龍?jiān)囼?yàn)由于藥物在體內(nèi)維持時(shí)間較短并不適用于受累肌群范圍較廣患者的評(píng)估;新斯的明試驗(yàn)的診斷靈敏度和特異度均達(dá)95%以上,且多次檢查可見不同肌群癥狀改善的時(shí)間不同,適用于對(duì)癥狀改善程度的反復(fù)評(píng)估[18]。溴吡斯的明替代新斯的明試驗(yàn)在全身型尤其是球部肌受累的患者中有一定價(jià)值,但眼外肌受累對(duì)AChEI的反應(yīng)較差,假陰性率較高。肌肉注射新斯的明的標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.02~0.03 mg/kg,若劑量不足可導(dǎo)致假陰性結(jié)果。注射10分鐘后開始觀察直至60分鐘,每間隔15~20分鐘檢查1次,記錄受累肌群改善程度,切忌注射前患者一出現(xiàn)疲勞即終止檢查又在注射后反復(fù)鼓勵(lì)患者配合,以減少假陽性結(jié)果的發(fā)生。為避免饑餓或過度勞累出現(xiàn)的假陰性結(jié)果,應(yīng)在注射 前 囑 患 者 進(jìn) 食 并 適 當(dāng) 休 息[16]。Osserman 分型[4]和MGFA分型[16]是基于受累肌群范圍和嚴(yán)重程度的臨床分型,主要用于臨床研究中對(duì)基線期患者特征的描述,前者還涉及病程和是否伴發(fā)胸腺瘤。我們課題組的研究顯示,Osserman分型和MGFA分型觀察者間的重復(fù)性良好,Osserman分型略優(yōu)于MGFA分型,與Osserman分型分類項(xiàng)目較少和定義清晰有關(guān)[3]。雖然這兩種分型方法均涉及疾病嚴(yán)重程度,但評(píng)價(jià)嚴(yán)重程度并非主要目的,MGFA臨床研究指南指出,即使是兩個(gè)重癥肌無力領(lǐng)域?qū)<乙部赡軐?duì)疾病嚴(yán)重程度有不同的判斷,故不推薦將臨床分型作為嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)方法[16]。嚴(yán)重程度是重癥肌無力的重要表型,尤其是長期隨訪但未接受治療的患者,疾病嚴(yán)重程度更有意義。Oosterhuis評(píng)分是最早應(yīng)用于臨床的疾病嚴(yán)重程度評(píng)分[19],根據(jù)患者主訴的日常生活活動(dòng)能力進(jìn)行評(píng)估,設(shè)計(jì)思路與Osserman分型相近,是一項(xiàng)粗略的評(píng)分。盡管有些研究將Osserman分型或MGFA分型的型別直接轉(zhuǎn)化為評(píng)分用于表示疾病嚴(yán)重程度,但是與抗體或電生理學(xué)指標(biāo)嚴(yán)重程度相關(guān)性研究的差異表明,這些簡單分型無法作為嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[20?22],建議使用專門的疾病嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)量表。

      4.合并胸腺瘤 伴與不伴胸腺瘤的重癥肌無力的發(fā)病機(jī)制不同,因此無論是僅有眼外肌受累還是全身受累,伴胸腺瘤的患者是一種獨(dú)立類型[6]。未行胸腺切除術(shù)的患者在不同研究中的比例不同可造成選擇偏倚,因此需要敏感性和特異性均較高的無創(chuàng)性檢查方法。CT篩查胸腺瘤的敏感性和特異性均較高,但僅根據(jù)CT檢查結(jié)果易將胸腺增生誤診為胸腺正常,也可能漏診CT無法發(fā)現(xiàn)的小胸腺瘤;MRI平掃并不增加胸腺瘤的敏感性[23?24]。最初 CT檢查未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤的患者數(shù)年后復(fù)查仍可檢出胸腺瘤[25]?;瘜W(xué)位移 MRI(chemical?shift MRI)和 DWI序列可以更好地鑒別胸腺瘤與胸腺增生,并評(píng)價(jià)胸腺瘤的治療效果[26?27]。示蹤劑99mTc?MIBI用于前縱隔SPECT顯影有助于鑒別胸腺瘤與胸腺增生,且攝取率與胸腺瘤WHO分類和Masaoka分期相關(guān)[28],該方法鑒別胸腺瘤與胸腺增生的敏感性或特異性已在國內(nèi)研究中得到證實(shí)[29]。99mTc?MIBI SPECT 顯影可作為篩查胸腺瘤的另一手段,尤其是影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)的異位胸腺瘤和胸腺瘤轉(zhuǎn)移??惯B接素(titin)和Ryanodine受體(RyR)抗體在篩查胸腺瘤方面有相似的敏感性,60歲以下患者這兩種抗體檢測(cè)陽性即高度提示胸腺瘤,任意年齡的患者,這兩種抗體檢測(cè)陰性即可排除胸腺瘤[30]??惯B接素和RyR抗體陽性的年輕患者如果最初未發(fā)現(xiàn)胸腺瘤,建議每6個(gè)月復(fù)查1次胸腺影像學(xué)。

      5.自身抗體 伴不同抗體的重癥肌無力臨床特征有所不同,有助于進(jìn)行重癥肌無力亞組分類和個(gè)體化分層治療[6]??挂阴D憠A受體(AChR)抗體是致病性抗體,針對(duì)其主要免疫源區(qū)的抗體與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性較高,該抗體在兒童患者中雖陽性率較低,但其陽性有助于與先天性肌無力綜合征相鑒別;抗MuSK抗體也是致病性抗體,抗MuSK抗體陽性重癥肌無力表型相對(duì)獨(dú)特;抗低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(LRP4)抗體的致病性已有初步研究,但抗LRP4抗體陽性重癥肌無力表型與抗AChR抗體陽性不易區(qū)分[6]??惯B接素和RyR抗體屬于抗胸腺瘤抗體,在早發(fā)患者中有提示胸腺瘤的意義,但在晚發(fā)患者中這兩個(gè)抗體陽性的提示意義較低[30]??惯B接素和RyR抗體陽性重癥肌無力患者病情相對(duì)嚴(yán)重,且易伴發(fā)肌炎[31]。歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)指南建議,盡早添加免疫抑制劑治療可使患者獲得更好緩解[32]??贵w陽性受諸多因素的影響,例如,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)或放射免疫法(RIA)的抗原提取過程略有三維結(jié)構(gòu)的改變,而細(xì)胞免疫熒光法(CBA)應(yīng)用保持天然三維構(gòu)象的抗原,故二者檢出的抗體不盡相同,關(guān)鍵是抗體針對(duì)的主要免疫源區(qū)是否保持完好和易結(jié)合[33]。其中,CBA法的敏感性較高,尤其是對(duì)眼肌型重癥肌無力患者[34];而ELISA法和RIA法定量檢測(cè)陽性與否取決于界值(cutoff value)的設(shè)定,而定性檢測(cè)陽性受檢測(cè)體系能夠檢出的閾值影響[33]。改進(jìn)檢測(cè)體系可以提高檢測(cè)的敏感性[35]。我們課題組對(duì)ELISA法和RIA法的界值研究發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)曲線或經(jīng)驗(yàn)公式計(jì)算得到的轉(zhuǎn)化值形成的界值相比,檢測(cè)原始值的敏感性和特異性并不低于轉(zhuǎn)化值,且健康對(duì)照組原始值的變異系數(shù)更小,提示以原始值檢測(cè)可以避免轉(zhuǎn)化過程中因計(jì)算帶來的變異放大;以界值確定的抗體陽性與患者特征的相關(guān)性弱于采用定量數(shù)據(jù)與患者特征的相關(guān)性(待發(fā)表)。因此,臨床實(shí)踐中應(yīng)登記檢測(cè)方法(定量或定性,包括參考文獻(xiàn))以及定量檢測(cè)的參考值和檢測(cè)值。定量檢測(cè)結(jié)果接近界值時(shí),將CBA法中的熒光強(qiáng)度與陽性和陰性進(jìn)行質(zhì)控參比,如果熒光強(qiáng)度明確則判定為陽性;定量檢測(cè)結(jié)果明顯高于界值但CBA法陰性,可能是抗體結(jié)合表位不同或純化過程改變抗原構(gòu)象,亦可考慮為陽性。值得注意的是,對(duì)于CBA法結(jié)果不明確、定量檢測(cè)結(jié)果接近界值的患者應(yīng)該追蹤復(fù)查。免疫系統(tǒng)疾病患者尤其是病程較短和癥狀較輕微的患者,最初檢測(cè)抗體呈陰性,經(jīng)治療數(shù)月后復(fù)查可呈陽性[36?37]。這是由于一旦自身抗體產(chǎn)生,雖然在強(qiáng)力免疫抑制劑或胸腺切除術(shù)后抗體水平下降,但通常持續(xù)保持陽性[38?41]。我們課題組的研究亦證實(shí),病程和是否接受治療對(duì)重癥肌無力相關(guān)抗體陽性檢出率幾乎無影響[42],僅少數(shù)患者抗體水平波動(dòng)于檢測(cè)界值相鄰區(qū)域的患者陽性率稍有改變。

      6.電生理學(xué) 重復(fù)神經(jīng)電刺激(RNS)和單纖維肌電圖(SFEMG)是反映神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的指標(biāo),如顫抖(jitter)異常可作為診斷證據(jù)且被視為潛在的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。美國電生理診斷醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)(AAEM)對(duì)完整的診斷流程、受檢神經(jīng)和肌肉、是否易化后再檢查均有明確的指導(dǎo),特別強(qiáng)調(diào)將至少1根神經(jīng)重復(fù)引出遞減現(xiàn)象(>10%)作為重復(fù)神經(jīng)電刺激的陽性標(biāo)準(zhǔn)[43]。主要有兩種判斷方法:(1)對(duì)遞減 >10%的神經(jīng)間隔30秒以上再行重復(fù)神經(jīng)電刺激,若獲得相同結(jié)果,即使僅1個(gè)頻率引出遞減現(xiàn)象,亦判定為陽性。(2)1根神經(jīng)上有2個(gè)以上刺激頻率引出遞減現(xiàn)象(>10%)。上述兩種判斷方法均為了證實(shí)陽性結(jié)果并非技術(shù)性因素(如誤差或刺激后肌肉運(yùn)動(dòng)電極移位)所致。參考臨床受累肌群,選取與受累肌群最為接近的神經(jīng),可使獲得陽性結(jié)果的可能性增加。此外,檢測(cè)支配近端肌肉的神經(jīng)、增加受檢神經(jīng)的數(shù)目亦可提高診斷敏感性。近年研究顯示,重復(fù)神經(jīng)電刺激的界值從遞減10%降至7%~8%,可提高敏感性但不降低特異性[44],且遞減趨勢(shì)有助于與 Lambert?Eaton 肌無力綜合征(LEMS)相鑒別[45]。重癥肌無力患者完整的電生理學(xué)檢查還包括高頻重復(fù)刺激以排除突觸前膜病變,以及嵌壓部位的神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)和肌肉針電極肌電圖篩查以排除嵌壓性神經(jīng)病和肌肉病的影響[46]。電生理學(xué)異常程度與臨床嚴(yán)重程度的相關(guān)性和差異具有潛在應(yīng)用價(jià)值,前者有助于客觀判斷嚴(yán)重程度,后者則提示特殊表型。重復(fù)神經(jīng)電刺激波幅遞減程度與重癥肌無力定量評(píng)分(QMGS)呈微弱相關(guān),而顫抖與QMGS評(píng)分的相關(guān)性較好[21,47]??筂uSK抗體陽性患者面肌重復(fù)神經(jīng)電刺激異常比例高于抗AChR抗體陽性患者,但四肢肌重復(fù)神經(jīng)電刺激異常比例顯著低于抗 AChR 抗體陽性患者,波幅遞減程度也較?。?8?49];抗LRP4抗體陽性患者電生理學(xué)檢查罕見異常,波幅遞減和顫抖異常程度也輕微[50]。還應(yīng)注意的是,重復(fù)神經(jīng)電刺激對(duì)急性發(fā)病的重癥肌無力不敏感,有研究顯示,雖然急性發(fā)病患者血清抗AChR抗體水平與慢性發(fā)病患者相近且MGFA分型更為嚴(yán)重,但其重復(fù)神經(jīng)電刺激異常比例遠(yuǎn)低于慢性發(fā)病的患者[51]。

      7.胸腺切除術(shù) 術(shù)前評(píng)估和麻醉評(píng)估應(yīng)該系統(tǒng)化[52?53]。盡管 2000 年的 MGFA 臨床研究指南包括一些胸腺信息[18],但系統(tǒng)化的胸腺資料包括影像學(xué)檢查(尤其用于臨床分期的資料)、手術(shù)操作、胸腺瘤分類和分期、樣本取材、病理學(xué)檢查、預(yù)后指標(biāo)、藥物治療和放射治療等規(guī)范尚不完備。近年來,胸腺在重癥肌無力發(fā)病機(jī)制中的作用和二次胸腺切除術(shù)治療重癥肌無力的價(jià)值越來越受到關(guān)注[54],國際胸腺惡性腫瘤興趣組(ITMIG)已制定出詳細(xì)的規(guī)范[55?60]。不同醫(yī)療中心選擇重癥肌無力患者行胸腺切除術(shù)的適應(yīng)證有所不同,尤其是術(shù)前狀態(tài),病情較重者術(shù)后發(fā)生危象的風(fēng)險(xiǎn)較高,因此應(yīng)詳細(xì)記錄術(shù)前病程、受累肌群、嚴(yán)重程度、肺功能、溴吡斯的明劑量、激素和免疫抑制劑應(yīng)用情況、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換應(yīng)用情況、合并感染等;術(shù)中麻醉方式、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、出血、是否切斷膈神經(jīng)、清理范圍和是否胸腔熱灌注等;以及術(shù)后拔管時(shí)間、拔管后肺功能、開始放化療時(shí)間和方案、不良反應(yīng)等。

      8.療效和預(yù)后 由于神經(jīng)肌肉接頭(NMJ)代償和自我修復(fù)能力較好,重癥肌無力癥狀可在有效的免疫治療后改善,其療效由基線期臨床特征、藥效強(qiáng)度、患者依從性和并發(fā)癥所決定。2012年,重癥肌無力臨床試驗(yàn)指南明確提出,重癥肌無力治療研究應(yīng)以激素治療為基礎(chǔ)進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì),激素減量是重要的預(yù)后指標(biāo),可采用劑量?時(shí)間曲線下面積(AUDTC)評(píng)價(jià)[61]。2016年,國際專家共識(shí)指南提出日常工作的治療目標(biāo),即達(dá)最小臨床表現(xiàn)(MM)或更好[62]?;诖耍委熝芯恳谝欢蚣軆?nèi)進(jìn)行,在激素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫抑制劑或其他方法,以最小臨床表現(xiàn)為治療目標(biāo),達(dá)穩(wěn)定改善后開始激素減量[63],且在治療期間保持不變[64]。療效評(píng)價(jià)應(yīng)考慮藥物或治療方法的藥效學(xué)預(yù)期起效時(shí)間,過短的觀察期無法評(píng)價(jià)療效[65],因此應(yīng)記錄治療后不同時(shí)點(diǎn)的療效參數(shù)。對(duì)于長期療效,MGFA臨床研究指南提出了“干預(yù)后狀態(tài)(PIS)”概念,定義了完全穩(wěn)定緩解、藥物緩解和輕微表現(xiàn)等反映良好預(yù)后狀態(tài),以及改善、無改變和加重等狀態(tài)[18]。但對(duì)干預(yù)后狀態(tài)的判斷經(jīng)驗(yàn)仍局限于少數(shù)重癥肌無力診療中心,缺乏嚴(yán)重程度評(píng)分和生活質(zhì)量評(píng)分等臨床熟悉的測(cè)評(píng)[66]。目前僅一項(xiàng)研究給出符合“最小臨床表現(xiàn)”定義的生活質(zhì)量評(píng)分范圍[67]。我們課題組對(duì)最小臨床表現(xiàn)定義的研究初步確定了相應(yīng)嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量評(píng)分范圍(待發(fā)表),與該項(xiàng)研究相近。短期療效可采用治療前后嚴(yán)重程度評(píng)分改變的平均值進(jìn)行評(píng)價(jià)[63]。相對(duì)評(píng)分方法[(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分]可個(gè)體化反映每例患者嚴(yán)重程度的改變[68]。這種思路也體現(xiàn)在其他自身免疫性疾病的治療研究中[69]。我們課題組的初步研究顯示,對(duì)于基線期嚴(yán)重程度在一定范圍的患者,相對(duì)評(píng)分改變的組間比較與評(píng)分絕對(duì)值改變的成組比較可較為一致地反映療效;而對(duì)于嚴(yán)重程度較輕和過重的患者,相對(duì)評(píng)分改變與評(píng)分絕對(duì)值改變對(duì)療效的判斷不同(待發(fā)表)。此外,激素減量也是重要的療效評(píng)價(jià)指標(biāo),可采用激素平均值[65]或AUDTC評(píng)價(jià)[70]。參考多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所采用的療效評(píng)價(jià)方法,由基本共同數(shù)據(jù)元經(jīng)過邏輯運(yùn)算得到衍生數(shù)據(jù)元,可以對(duì)依從性較差和隨訪信息不完整的病例判斷是否適合進(jìn)行療效分析。

      9.疾病嚴(yán)重程度量表 疾病嚴(yán)重程度是重要的內(nèi)表型,是評(píng)價(jià)療效和預(yù)后的基礎(chǔ)。2012年重癥肌無力臨床試驗(yàn)指南明確提出,療效評(píng)價(jià)應(yīng)采用包含更多功能評(píng)價(jià)條目的量表[61]。這些量表絕大多數(shù)是單向有序復(fù)合量表,分為他評(píng)量表、自評(píng)量表和混合量表。最經(jīng)典的他評(píng)量表是QMGS量表[71],已通過臨床驗(yàn)證并確定了具有臨床意義的組間差異最小值[21,72],目前作為大多數(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)。其他他評(píng)量表包括肌無力肌肉量表(MMS)[73]、徒手肌力測(cè)定(MMT)[74]、重癥肌無力加權(quán)評(píng)分[75]和我國學(xué)者制定的重癥肌無力絕對(duì)和相對(duì)評(píng)分[68],上述量表用于評(píng)價(jià)重癥肌無力6個(gè)肌群的嚴(yán)重程度,通過不同條目計(jì)分和加權(quán)計(jì)分獲得總評(píng)分,與QMGS評(píng)分具有較好的相關(guān)性,也適用于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。他評(píng)量表以醫(yī)護(hù)人員測(cè)評(píng)為主,觀察患者肌無力體征和疲勞試驗(yàn),受其勞累程度和AChEI的影響,故觀察的是特定時(shí)點(diǎn)的嚴(yán)重程度,測(cè)評(píng)前囑患者保持平時(shí)活動(dòng)強(qiáng)度并在末次服用溴吡斯的明6小時(shí)后較為可靠[76]。自評(píng)量表最經(jīng)典的是重癥肌無力日常生活活動(dòng)能力量表(MG?ADL)[77]和重癥肌無力生活質(zhì)量量表(MG?QoL)[78],此外還包括重癥肌無力殘疾量表(Disability Scale for Myasthenia Gravis)[79]、重癥肌無力自評(píng)問卷(Self?Administered Questionnaire)[80]、重癥肌無力功能障礙指數(shù)(MGII)[81]和單一問題自評(píng)方法[82]。大多數(shù)自評(píng)量表與他評(píng)量表QMGS具有較好的相關(guān)性。重癥肌無力復(fù)合量表(MGC)集取QMGS、MG?MMT和MG?ADL量表中在臨床測(cè)評(píng)中表現(xiàn)最佳的條目形成,兼有自評(píng)量表和他評(píng)量表的優(yōu)勢(shì),經(jīng)驗(yàn)證與QMGS、MG?ADL和MG?QoL量表有較好的相關(guān)性,是目前推薦的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)首選量表[83]。但上述量表均非線性量表(5分并非1分的5倍),目前有研究者正在編制基于Rasch模型的線性量表[84]。

      10.亞組分類 亞組分類的目的是分層治療,目前針對(duì)免疫系統(tǒng)疾病的治療尚無法達(dá)到與腫瘤靶向治療一樣的精準(zhǔn),分層治療則是根據(jù)基線期和治療中的評(píng)估預(yù)先選擇不同強(qiáng)度的免疫治療方案。目前的亞組分類均來自研究者的臨床經(jīng)驗(yàn)和觀察性研究。我們課題組發(fā)現(xiàn),發(fā)病年齡、抗體、胸腺瘤和受累肌群這些特征之間存在高度相關(guān)性[85],提示依據(jù)單一臨床特征分類并不可行。迄今國際上共有3個(gè)根據(jù)重癥肌無力主要臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)特征進(jìn)行的特定組合亞組分類方案,但不同方案的具體定義存在差異,無法實(shí)現(xiàn)不同方案之間的比較或Meta分析;即使采用同一亞組分類方案,也有部分患者同時(shí)符合2個(gè)不同亞組的定義[86?88]。鑒于此,我們課題組基于相互獨(dú)立完全窮盡(MECE)原則,提出了新的亞組分類建議(圖1)[89],并采用類似分類方案在以中等劑量激素為基礎(chǔ)治療的隊(duì)列研究中初步發(fā)現(xiàn)亞組分類與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后存在相關(guān)性[42],該亞組分類還有待前瞻性研究驗(yàn)證。有學(xué)者采用聚類分析法進(jìn)行亞組分類,分為眼肌型、伴胸腺增生型、抗AChR抗體陰性型、伴胸腺瘤型和不伴胸腺異常的抗AChR抗體陽性型,但并未完全證實(shí)前述亞組分類中的其他特定組合,且亞組之間仍存在重疊[90]。我們課題組也采用聚類分析法獲得類似結(jié)果(未發(fā)表)。

      圖1 重癥肌無力亞組分類建議和流程[89]Figure 1 MG subgroup classification recommendations and procedures[89].

      11.危象 重癥肌無力相關(guān)危象最初分為3種類型,即肌無力危象、膽堿能危象和反拗危象,后續(xù)分類逐漸摒棄“反拗危象”概念,但的確存在原來AChEI有效者突然失效的現(xiàn)象,多見于嚴(yán)重感染和酸中毒[91]。危象的誘因中感染應(yīng)該細(xì)化,尤其不能忽略病毒感染[C?反應(yīng)蛋白(CRP)和白細(xì)胞介素?6(IL?6)最敏感],以及膽道和泌尿系統(tǒng)感染。情緒、手術(shù)、外傷、妊娠和藥物等均可成為誘因,但判斷因果關(guān)系需慎重[92],可以分為確定關(guān)聯(lián)、很可能關(guān)聯(lián)、可能關(guān)聯(lián)和明確無關(guān)聯(lián)。需統(tǒng)一“危象”的定義[91],目前定義為因呼吸肌無力發(fā)生呼吸衰竭需通氣支持,但隨著無創(chuàng)通氣的應(yīng)用,需進(jìn)一步規(guī)范“需通氣支持”的定義。國際專家共識(shí)指南還提出“危象前期”的概念[62],為迅速加重經(jīng)治療醫(yī)師判斷數(shù)天或數(shù)周內(nèi)將發(fā)生危象的患者。在危象前期能夠識(shí)別潛在危象是非常重要的,制作共同數(shù)據(jù)元時(shí)設(shè)立相關(guān)項(xiàng)目有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估患者和總結(jié)危象診治中的規(guī)律,并探索更好的干預(yù)措施。早期癥狀應(yīng)關(guān)注二氧化碳輕微潴留引起的興奮狀態(tài)和嚴(yán)重潴留引起的抑制狀態(tài),應(yīng)記錄床旁肺活量;合并低氧血癥者應(yīng)評(píng)估肺彌散功能、炎癥和大呼吸道堵塞;有條件者應(yīng)記錄最大吸氣壓(MIP)和最大呼氣壓(MEP)[93],如采用無創(chuàng)通氣應(yīng)記錄呼吸機(jī)參數(shù);詳細(xì)記錄危象前期的重癥肌無力癥狀十分重要,包括球部肌和呼吸肌癥狀、吞咽功能、疾病嚴(yán)重程度、溴吡斯的明劑量、免疫治療等。“術(shù)后危象”的定義也應(yīng)統(tǒng)一,包括氣管插管者延遲拔管持續(xù)時(shí)間和重新插管時(shí)間[94?95]。還應(yīng)測(cè)定伴胸腺瘤患者的淋巴細(xì)胞亞群和血清免疫球蛋白水平,此類患者有5%~6%可發(fā)生Good綜合征[96],使感染難以控制。危象前期和危象發(fā)生后行氣管插管者應(yīng)記錄重癥肌無力癥狀和伴隨癥狀,尤其是膽堿能受體刺激癥狀,如瞳孔、心率、唾液腺分泌和肌束震顫等。還應(yīng)記錄對(duì)重癥肌無力癥狀和合并癥的治療、開始嘗試脫機(jī)時(shí)間、脫機(jī)時(shí)最初溴吡斯的明劑量及使用時(shí)間與脫機(jī)開始和結(jié)束的間隔、脫機(jī)嘗試結(jié)束時(shí)患者的狀態(tài)等。危象改善后應(yīng)對(duì)呼吸和吞咽功能、肺部感染、肺功能進(jìn)行系列評(píng)估。

      12.妊娠 女性重癥肌無力患者處于妊娠不同階段出現(xiàn)的病情加重情況不同,現(xiàn)有指南對(duì)妊娠和分娩相關(guān)問題作出推薦[62,97]。應(yīng)詳細(xì)記錄妊娠并發(fā)癥、妊娠期藥物劑量和治療時(shí)間、胎兒發(fā)育、分娩過程、胎兒關(guān)節(jié)彎曲癥、新生兒肌無力及嬰幼兒期異常等[97?98]。

      13.難治性重癥肌無力 難治性重癥肌無力的診斷應(yīng)考慮遵囑性,在患者依從性良好的情況下經(jīng)規(guī)范激素和免疫抑制劑治療后未能在預(yù)期起效時(shí)間內(nèi)達(dá)到足夠療效、需反復(fù)靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換、反復(fù)發(fā)生危象、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需停藥、治療有效但減量后多次復(fù)發(fā)者,均可判定為難治性重癥肌無力[62,99?100]。目前,不同醫(yī)療中心對(duì)難治性重癥肌無力的判斷標(biāo)準(zhǔn)尚有差異,應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化判斷流程[99?100]。

      14.藥物不良反應(yīng)和安全性清單 長期免疫治療可以導(dǎo)致多種不良反應(yīng),治療前可采用不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)清單評(píng)估不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[101],治療后發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)按照通行的不良反應(yīng)報(bào)告規(guī)范及時(shí)登記。應(yīng)特別注意伴胸腺瘤的患者可出現(xiàn)免疫缺陷,并非均由免疫治療所致[97]。

      三、編制重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元過程中的問題及解決方法

      1.兼容既往數(shù)據(jù) 不同年代的研究進(jìn)展不同,一些年代產(chǎn)生的數(shù)據(jù)來自病歷記錄,無法查找到當(dāng)年的醫(yī)師核證,因此應(yīng)回顧重癥肌無力、自身免疫性疾病和胸腺疾病的臨床研究及各種診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)的歷史納入共同數(shù)據(jù)元中,例如,我們課題組檢索到了各年代胸腺瘤14種分期的系統(tǒng)文獻(xiàn)[60]。

      圖2 重癥肌無力干預(yù)后狀態(tài)的判斷流程圖[102]Figure 2 Flow chart for determination of post?intervention status in MG[102].

      2.衍生數(shù)據(jù)元 一些重癥肌無力表型特征是在基本數(shù)據(jù)元基礎(chǔ)上通過有定義的數(shù)據(jù)篩選和邏輯運(yùn)算形成的衍生數(shù)據(jù),如短期療效應(yīng)基于QMGS或MGC評(píng)分絕對(duì)值或相對(duì)改變,干預(yù)后狀態(tài)則要對(duì)重癥肌無力癥狀對(duì)生活的影響、體征、藥物應(yīng)用情況和持續(xù)時(shí)間等因素進(jìn)行流程化評(píng)估(圖2)[102],可以通過數(shù)據(jù)庫軟件進(jìn)行檢索和邏輯運(yùn)算獲得。

      3.數(shù)據(jù)元修訂 數(shù)據(jù)元修訂基于認(rèn)識(shí)的進(jìn)步,數(shù)據(jù)元的定義、數(shù)據(jù)格式等可能的改變,但要在既往數(shù)據(jù)元的基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂。因此,編制共同數(shù)據(jù)元時(shí)應(yīng)考慮如何盡可能保留原始信息,能夠定量的數(shù)據(jù)則不采用分類或定性數(shù)據(jù)設(shè)置數(shù)據(jù)元格式,方能在數(shù)據(jù)元修訂時(shí)根據(jù)原始記錄進(jìn)行重新分類。

      4.數(shù)據(jù)元及時(shí)獲取和質(zhì)控 專病管理軟件與醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)的連接和數(shù)據(jù)提取可形成即時(shí)數(shù)據(jù),最為可靠,盡管臨床醫(yī)師接診時(shí)也可能出現(xiàn)錄入錯(cuò)誤,但避免了整理錄入中的進(jìn)一步錯(cuò)誤。如果無法做到多醫(yī)療中心均可從電子病歷系統(tǒng)中提取數(shù)據(jù),則應(yīng)雙人錄入并核查。數(shù)據(jù)質(zhì)控不能僅核查最小數(shù)據(jù)集是否完整,更要核查具體集值的錄入是否準(zhǔn)確。人工智能有助于通過邏輯運(yùn)算核查集值可能出現(xiàn)的錯(cuò)誤,提請(qǐng)核查人員特別注意?;诠餐瑪?shù)據(jù)元的數(shù)據(jù)庫運(yùn)行一段時(shí)間后應(yīng)組織系統(tǒng)的核查和糾錯(cuò),以保證前期資料的可靠性并發(fā)現(xiàn)問題,改進(jìn)共同數(shù)據(jù)元的編制和數(shù)據(jù)庫的管理[103?104]。

      5.重復(fù)測(cè)量 多次隨訪必然產(chǎn)生重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù),為保證數(shù)據(jù)的可靠性,應(yīng)對(duì)測(cè)評(píng)者進(jìn)行培訓(xùn),采用Kappa檢驗(yàn)對(duì)不同測(cè)評(píng)者對(duì)同一患者特定時(shí)點(diǎn)測(cè)量的一致性進(jìn)行質(zhì)控,但應(yīng)注意重癥肌無力的疲勞性使患者難以接受多次檢查,錄制視頻后分發(fā)給不同測(cè)評(píng)者獨(dú)立判讀是一種解決方法[79]。

      6.可視化 可視化手段可將不同重癥肌無力表型特征直觀聯(lián)系起來,選擇多個(gè)共同數(shù)據(jù)元形成折線圖疊加清晰顯示各共同數(shù)據(jù)元在時(shí)間軸上的趨勢(shì)和相互關(guān)系,餅圖則有助于直觀顯示不同類別所占比例。生物信息學(xué)技術(shù)中的可視化方法應(yīng)引入基于共同數(shù)據(jù)元的數(shù)據(jù)庫。

      四、國內(nèi)外重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元現(xiàn)狀

      20世紀(jì)80年代,我國的一些重癥肌無力診治中心即已建立了相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng),建立時(shí)間與西方國家的差距并不大。基于重癥肌無力領(lǐng)域醫(yī)師和研究者的經(jīng)驗(yàn)和興趣,通常以印刷的表格形式填寫(圖3),一些最初未考慮的內(nèi)容需手寫添加,由于印刷成本,難以及時(shí)修訂數(shù)據(jù)元。20世紀(jì)90年代后期,國內(nèi)開始采用Excel等軟件登記,通常由紙版記錄表手工輸入,可滿足數(shù)據(jù)元的增加,使基于原始資料形成衍生數(shù)據(jù)以確立新的數(shù)據(jù)元成為可能。進(jìn)入21世紀(jì)后,西方國家較早開始創(chuàng)建人機(jī)對(duì)話的結(jié)構(gòu)化專病數(shù)據(jù)庫,在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中主要涉及腦卒中、癲和多發(fā)性硬化等常見病,最初為單機(jī)版本,2005年后陸續(xù)改為在線版本,為能夠多中心合作,專病共同數(shù)據(jù)元的需求應(yīng)運(yùn)而生。至2010年,國內(nèi)采用Excel軟件登記已成為基本配置,也開始進(jìn)行專病計(jì)算機(jī)軟件的研發(fā),但截至目前大多數(shù)重癥肌無力診療中心仍應(yīng)用Excel數(shù)據(jù)庫,思路相似但數(shù)據(jù)元的具體定義、數(shù)據(jù)規(guī)范、詞匯表和工作手冊(cè)各不相同,僅少數(shù)中心研發(fā)了人機(jī)對(duì)話數(shù)據(jù)庫和手機(jī)APP。在進(jìn)行多中心研究前,不同重癥肌無力診療中心應(yīng)核對(duì)數(shù)據(jù)元及其具體定義,討論確定共同標(biāo)準(zhǔn)甚至重新整理原始資料。值得注意的是,有些研究者使用數(shù)據(jù)庫時(shí)并未經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn),數(shù)據(jù)庫管理者也應(yīng)不斷加強(qiáng)交流和培訓(xùn)才能更好地管理其中的數(shù)據(jù)。

      圖3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院叢志強(qiáng)教授使用過的重癥肌無力登記單Figure 3 MG registration forms used by Professor Cong Zhi?qiang,Affilliated Hospital of Qingdao University.

      2012年,筆者在翻譯美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)編制的腦卒中共同數(shù)據(jù)元[105]時(shí)查閱其官網(wǎng),發(fā)現(xiàn)在已有肌肉病共同數(shù)據(jù)元中,重癥肌無力已納入其中[106]。該共同數(shù)據(jù)元包含許多肌肉病共用的電生理學(xué)和合并癥等數(shù)據(jù)元,以及重癥肌無力不常用但肌肉病常用的遺傳學(xué)和病理學(xué)等數(shù)據(jù)元,然而缺乏重癥肌無力相關(guān)胸腺影像學(xué)和病理學(xué)數(shù)據(jù)元。國際最大的兩個(gè)注冊(cè)登記研究隊(duì)列——MGFA重癥肌無力注冊(cè)[107]和歐洲重癥肌無力注冊(cè)[108]均有其數(shù)據(jù)元系統(tǒng),但尚未達(dá)成一致。迄今國內(nèi)尚無取得共識(shí)的重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元。

      五、共同數(shù)據(jù)元在重癥肌無力表型研究中的意義

      單個(gè)數(shù)據(jù)元和基于單個(gè)數(shù)據(jù)元形成的衍生數(shù)據(jù)元均為疾病表型,如受累部位和干預(yù)后狀態(tài)是臨床表型,抗AChR抗體水平是中間表型,疾病嚴(yán)重程度是內(nèi)表型。一些數(shù)據(jù)元可能是基線因素,如首發(fā)受累部位;另一些數(shù)據(jù)元?jiǎng)t是結(jié)局因素,如疾病嚴(yán)重程度和干預(yù)后狀態(tài)。個(gè)體化精準(zhǔn)治療應(yīng)在病程中根據(jù)基線數(shù)據(jù)和隨訪數(shù)據(jù)特征進(jìn)行分類和預(yù)測(cè),以指導(dǎo)臨床決策。瑞典多發(fā)性硬化登記系統(tǒng)可以通過篩查相似特征患者中某一治療策略或藥物應(yīng)用的實(shí)時(shí)大數(shù)據(jù),給臨床醫(yī)師和患者在治療選擇中提供借鑒[103]。但其治療方法受不同時(shí)代臨床醫(yī)師診治理念和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素(如醫(yī)保)的影響,更為精準(zhǔn)的決策還應(yīng)基于疾病表型進(jìn)行臨床研究。

      1.基于隊(duì)列的流行病學(xué)研究隊(duì)列研究分為回顧性和前瞻性研究,回顧性研究用于比較不同時(shí)代和診治條件下的自然史,發(fā)現(xiàn)各種潛在影響因素,尤其是治療手段缺乏時(shí)的自然史更是寶貴的資料;前瞻性研究則從一個(gè)時(shí)代的普遍診治框架開始,通過長期隨訪獲得發(fā)病機(jī)制、療效和預(yù)后影響因素、診治改進(jìn)方法等。因此,共同數(shù)據(jù)元向前兼容各時(shí)代的數(shù)據(jù)元并建立與當(dāng)前數(shù)據(jù)元的聯(lián)系非常重要。

      2.以隊(duì)列為基礎(chǔ)的干預(yù)研究 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和采用傾向匹配法進(jìn)行真實(shí)世界隊(duì)列研究是級(jí)別最高、能盡可能體現(xiàn)因果關(guān)系的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)亞組分析可以提供獲得良好或不良結(jié)局的患者信息,形成進(jìn)一步研究的假說,因素校正法和傾向匹配法可使用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)對(duì)這些假說進(jìn)行驗(yàn)證。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的不足是時(shí)間偏短且基線資料預(yù)測(cè)能力有限,尤其是自身免疫性疾病這種病程波動(dòng)有自我緩解趨勢(shì)的疾病。傾向匹配法可以模擬隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并納入更多真實(shí)世界因素變量,需從研究起始點(diǎn)前數(shù)據(jù)、研究起始基線數(shù)據(jù)、研究過程中數(shù)據(jù)這三方面考慮,忽視研究起始點(diǎn)前數(shù)據(jù)和研究過程中數(shù)據(jù)可能導(dǎo)致無法達(dá)到預(yù)期,我們課題組針對(duì)國外1項(xiàng)重癥肌無力患者胸腺切除術(shù)后重癥肌無力預(yù)后研究提出了這一問題[109?110]。貝葉森法有助于解決具有復(fù)發(fā)緩解特點(diǎn)疾病的病程預(yù)測(cè)問題[111]。共同數(shù)據(jù)元的編制和更新要考慮研究方法學(xué)的進(jìn)步,有臨床診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師應(yīng)與臨床流行病學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家合作,明確數(shù)據(jù)元及其相互關(guān)系,并確定至少應(yīng)該包括哪些數(shù)據(jù)元才能應(yīng)對(duì)前瞻性研究的挑戰(zhàn)。

      3.數(shù)據(jù)元的改進(jìn)研究 精確獲取一些數(shù)據(jù)元的數(shù)據(jù)不僅要有明確的數(shù)據(jù)規(guī)范和工作手冊(cè)以及測(cè)評(píng)者的培訓(xùn),而且要對(duì)現(xiàn)有方法在不同文化背景下進(jìn)行評(píng)價(jià)并優(yōu)化。我們課題組對(duì)重癥肌無力標(biāo)準(zhǔn)化分型的研究結(jié)果顯示,系統(tǒng)完成病史、標(biāo)準(zhǔn)化疲勞試驗(yàn)和新斯的明試驗(yàn)是臨床分型的基礎(chǔ),即使不是重癥肌無力領(lǐng)域的專家,只要按照標(biāo)準(zhǔn)化流程也能獲得可靠的分型結(jié)果[3]。我們隨后對(duì)國內(nèi)外常用的4個(gè)疾病嚴(yán)重程度量表進(jìn)行多中心評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)均具有良好的信度和效度,適于多中心臨床研究[112];進(jìn)一步收集國內(nèi)15個(gè)省市32位重癥肌無力領(lǐng)域?qū)<乙庖?,采用Delphi法篩選條目形成初始量表[113],在此基礎(chǔ)上編制了適合我國臨床研究的完整量表和簡化版自評(píng)量表[114],新的完整量表與常用量表相比具有良好的校標(biāo)信度,簡化版自評(píng)量表與完整量表具有較高的相關(guān)性,且無需特殊檢查設(shè)備,耗時(shí)少,以保證多中心研究測(cè)評(píng)的準(zhǔn)確性和一致性。在完成對(duì)抗AChR抗體定量檢測(cè)一致性的研究[115]后,我們課題組在數(shù)據(jù)庫中按照自然史隊(duì)列中檢測(cè)抗AChR抗體時(shí)的人群特征選擇患者形成一個(gè)具有臨床表型代表性的隊(duì)列,對(duì)ELISA法和RIA法定量檢測(cè)的界值進(jìn)行優(yōu)化(待發(fā)表),這是國際上首次采用有完整信息的樣本對(duì)商品化AChR試劑盒的驗(yàn)證研究,有望進(jìn)一步改進(jìn)抗體檢測(cè)數(shù)據(jù)元的工作手冊(cè)。這些研究的基礎(chǔ)是數(shù)據(jù)元的設(shè)置充分且盡可能定量收集數(shù)據(jù),研究目標(biāo)是數(shù)據(jù)元和集值的進(jìn)一步優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化,以期為表型研究提供更好的工具。

      六、總結(jié)與展望

      疾病表型由一個(gè)個(gè)特征構(gòu)成,具有時(shí)間、空間和嚴(yán)重程度的多樣性,每個(gè)特征及特征間組合均可形成數(shù)據(jù)元。共同數(shù)據(jù)元是約定的也是不斷隨著認(rèn)識(shí)的更新而改進(jìn)的數(shù)據(jù)元,標(biāo)準(zhǔn)化獲取和共享將對(duì)疾病表型的認(rèn)識(shí),以及因果關(guān)系的確認(rèn)發(fā)揮重要作用。在共享平臺(tái)上,尤其是隨著大數(shù)據(jù)時(shí)代人工智能技術(shù)的發(fā)展,每位研究者均有機(jī)會(huì)成為解決一個(gè)科學(xué)問題或一個(gè)實(shí)用問題的主研,共同數(shù)據(jù)元的價(jià)值以及編制者的貢獻(xiàn)已經(jīng)越來越受到認(rèn)可[119]。本文對(duì)重癥肌無力共同數(shù)據(jù)元的編制提出相關(guān)概念和問題,希望推動(dòng)重癥肌無力共享平臺(tái)的建設(shè),通過表型研究更好地改進(jìn)重癥肌無力的診斷、標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估和個(gè)體化治療。

      利益沖突無

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