內(nèi)臟脂肪素在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的研究進(jìn)展

邵義男，路 強(qiáng)

0 引言

糖尿病會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展，視網(wǎng)膜病變是發(fā)達(dá)國(guó)家年輕人視力喪失的主要原因[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)稱，因糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)導(dǎo)致的失明約占全球失明的5%[2]。DR的特征在于視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)進(jìn)行性改變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜非灌注區(qū)域的血管通透性增加，進(jìn)而視網(wǎng)膜血管病理性眼內(nèi)增生[3]。研究顯示，DR的主要病因機(jī)制是缺氧誘導(dǎo)的炎癥和血管生成[4]。近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪素有類胰島素的作用，可能對(duì)DR起重要作用。現(xiàn)對(duì)內(nèi)臟脂肪素與DR關(guān)系的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)明論述。

1 內(nèi)臟脂肪素

1.1內(nèi)臟脂肪素的來(lái)源和分布內(nèi)臟脂肪素是一種高度保守的52kDa蛋白，是一種新型的脂肪因子。內(nèi)臟脂肪素最先產(chǎn)生于內(nèi)臟脂肪組織，早期被認(rèn)定為早期B細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，稱作前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子(PBEF)，其特征是煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Nampt)，一種從煙酰胺合成煙酰胺單核苷酸的酶[5]。凝集素和放線菌酮可以誘導(dǎo)PBEF的表達(dá)，并且在活化的淋巴細(xì)胞的培養(yǎng)基中檢測(cè)到PBEF蛋白，這表明它也可以作為細(xì)胞因子起作用[6]。此外，它還被發(fā)現(xiàn)存在骨骼肌、肝臟、骨髓和胎膜中，并與胰島素受體結(jié)合并模擬胰島素樣活性，降低了小鼠的血漿葡萄糖水平。

1.2內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)調(diào)控內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)可被多種因素影響，例如激素、炎癥因子、藥物、運(yùn)動(dòng)、缺氧和進(jìn)食等[7]。Schulze等[8]發(fā)現(xiàn)一定劑量的地塞米松可影響體內(nèi)內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)，而且生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子α和脂多糖等細(xì)胞因子可共同調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)[9]。Beltowski[10]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素可通過(guò)降低肝細(xì)胞葡萄糖釋放和刺激外周組織葡萄糖利用來(lái)發(fā)揮降血糖作用，從而參與葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。最近的一項(xiàng)研究表明，內(nèi)臟脂肪素通過(guò)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血管生成作用[11]。馬妍等[12]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素與糖尿病有一定聯(lián)系，高水平的血糖濃度可促進(jìn)其表達(dá)，并與糖尿病的血管損傷相關(guān)。

2 內(nèi)臟脂肪素的生物學(xué)功能

2.1內(nèi)臟脂肪素的類胰島素作用內(nèi)臟脂肪素被確定是一種分泌的脂肪因子，有類胰島素樣作用。雖然它的胰島素樣作用仍然存在爭(zhēng)議[13]，但研究表明它可以影響葡萄糖代謝和胰島素功能。內(nèi)臟脂肪素對(duì)胰島素作用的敏感性具有重要的自分泌作用，它還可通過(guò)NAD參與調(diào)節(jié)β細(xì)胞的胰島素分泌[14]。楊媚等[15]發(fā)現(xiàn)在生理狀況下，內(nèi)臟脂肪素與胰島素對(duì)胰島素受體的親和力相似，但內(nèi)臟脂肪素濃度較低，約為胰島素的3%～10%，而且進(jìn)食或者空腹并不對(duì)其產(chǎn)生影響。脂肪細(xì)胞與血漿葡萄糖結(jié)合轉(zhuǎn)化為膽固醇在脂肪內(nèi)沉積，可佐證2型糖尿病患者血漿內(nèi)臟脂肪素水平升高可能與類胰島素效應(yīng)有關(guān)[16]。內(nèi)臟脂肪素還能夠與胰島素非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合胰島素受體來(lái)降糖及進(jìn)行脂肪積累[17]。

2.2內(nèi)臟脂肪素的煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶活性早期內(nèi)臟脂肪素被稱為前B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子(PBEF)，其特征是有煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(Nampt)的活性。其和NAD+合成有關(guān)，還可以調(diào)節(jié)NAD+依賴蛋白——脫乙酰基酶的生物活性，有益于血管平滑肌細(xì)胞的成熟[5]。PBEF有與生長(zhǎng)因子相似的作用，因此，內(nèi)臟脂肪素可能在抗凋亡、增殖和代謝等生理過(guò)程發(fā)揮著重要作用。

2.3內(nèi)臟脂肪素的炎癥調(diào)節(jié)作用內(nèi)臟脂肪素的主要來(lái)源是內(nèi)臟白色脂肪組織中的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)，可考慮其作為一種炎癥因子指標(biāo)[18]。Alghasham等[19]研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者血漿中，C反應(yīng)蛋白和IL-6的表達(dá)水平與內(nèi)臟脂肪素呈正相關(guān)。在構(gòu)建的羊膜上皮細(xì)胞模型中，脂多糖和參與胰島素抵抗的相關(guān)細(xì)胞因子，例如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α等，都能調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪素 mRNA的表達(dá)[20]。此外，內(nèi)臟脂肪素還可以促進(jìn)單核細(xì)胞，特別是CD14+細(xì)胞亞群中TNF-α、IL-1β和IL-10等炎癥因子的表達(dá)。

3 內(nèi)臟脂肪素與DR的關(guān)系

3.1內(nèi)臟脂肪素在DR中的作用DR作為糖尿病最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致糖尿病患者失明的關(guān)鍵因素。劉真真等[21]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素是DR的危險(xiǎn)因素之一，隨著血漿內(nèi)內(nèi)臟脂肪素濃度的增加，DR的發(fā)生率也隨之增加，在DR的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演了重要的角色。張敏等[22]研究發(fā)現(xiàn)DR患者血清內(nèi)臟脂肪素濃度高于單純的糖尿病患者，并與空腹血糖水平、低密度脂蛋白和胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)。唐文婷等[23]研究發(fā)現(xiàn)DR患者血清內(nèi)臟脂肪素濃度明顯增高，與代謝綜合征的關(guān)系密切，協(xié)同促進(jìn)DR的發(fā)生。陳永生[24]研究發(fā)現(xiàn)升高的內(nèi)臟脂肪素能反映DR患者眼底微動(dòng)脈硬化情況和內(nèi)皮功能紊亂的嚴(yán)重程度，同時(shí)，促進(jìn)眼底新生內(nèi)膜生長(zhǎng)，重塑眼內(nèi)動(dòng)脈，從而促進(jìn)DR進(jìn)一步發(fā)展。但也有研究顯示，血清內(nèi)內(nèi)臟脂肪素與DR呈負(fù)相關(guān)[25-26]。邊海霞等[27]研究顯示DR患者因內(nèi)臟脂肪素分泌不足，加重體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)失常，從而導(dǎo)致DR患者病情加重。

3.2內(nèi)臟脂肪素參與DR的機(jī)制大多數(shù)研究結(jié)果顯示，內(nèi)臟脂肪素是糖尿病患者DR的重要因素，其可能的機(jī)制是高濃度的內(nèi)臟脂肪素可能導(dǎo)致了胰島素及其受體1和2的絡(luò)氨酸殘基磷酸化，使蛋白激酶C信號(hào)通路激活，從而導(dǎo)致促進(jìn)血管內(nèi)皮因子分泌，有利于形成視網(wǎng)膜新生血管，同時(shí)，誘導(dǎo)型一氧化氮和舒張血管性前列腺產(chǎn)物分泌增加，使視網(wǎng)膜通透性和血流量增加，導(dǎo)致DR的發(fā)生發(fā)展[28]。有研究顯示血清鄰接鋅指基因1與vifatin激活MAPK信號(hào)通路中TAKl分子，參與炎癥反應(yīng)過(guò)程作用于2型糖尿病大血管病變[29]。此外，內(nèi)臟脂肪素的類胰島素作用，促進(jìn)了視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖；內(nèi)臟脂肪素與血管緊張素系統(tǒng)以及氧化應(yīng)激的關(guān)系，也對(duì)DR的發(fā)展產(chǎn)生了一定影響[30-31]。但內(nèi)臟脂肪素在DR過(guò)程中的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，這也將為臨床治療DR提供新思路。

3.3內(nèi)臟脂肪素與DR相關(guān)性的探討近年來(lái)，對(duì)于內(nèi)臟脂肪素與DR的相關(guān)性研究引起了廣泛關(guān)注。首先，有研究表明2型糖尿病、2型糖尿病微血管病變、2型糖尿病大血管病變的患者血清中內(nèi)脂素含量顯著增高，其發(fā)生可能與胰島素抵抗、肥胖等因素相關(guān)，可以促進(jìn)糖尿病、血管病變的發(fā)展[32]。同時(shí)，DR患者內(nèi)臟脂肪素較無(wú)DR患者水平升高，而隨著視網(wǎng)膜病變的加重，增殖期較背景期內(nèi)臟脂肪素水平明顯升高，也可以佐證內(nèi)臟脂肪素參與DR病變的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。內(nèi)臟脂肪素具有促炎作用以及DR患者內(nèi)臟脂肪素水平升高存在氧化應(yīng)激，通過(guò)與胰島素相同的機(jī)制，誘導(dǎo)胰島素抵抗或增強(qiáng)PKC活性以促進(jìn)新生血管形成和纖維增殖，研究表明內(nèi)臟脂肪素有效刺激雞胚絨毛尿囊膜和小鼠Matrigel栓的新生血管形成。它還激活人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、侵襲和管形成，此外內(nèi)臟脂肪素引起內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2的激活，這與血管生成密切相關(guān)，因此，內(nèi)臟脂肪素可能通過(guò)促進(jìn)血管生成過(guò)程導(dǎo)致DR發(fā)生[33]。同時(shí)內(nèi)臟脂肪素的類生長(zhǎng)因子作用可促進(jìn)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，或?qū)γ?xì)血管造成損傷，引起周?chē)M織水腫、毛細(xì)血管阻塞等使視網(wǎng)膜缺血和缺氧，增加血管通透性。經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，人增生性DR患者纖維血管膜中內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)上調(diào)可能與增殖膜的形成有關(guān)[34]。DR和視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞激活均能上調(diào)內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)，高糖和低氧可誘導(dǎo)Müller細(xì)胞分泌、VEGF表達(dá)上調(diào)，與內(nèi)臟脂肪素和VEGF表達(dá)具有時(shí)空一致性。內(nèi)臟脂肪素的抗凋亡作用，促進(jìn)血管內(nèi)皮增殖、遷移，通過(guò)PI3K/Akt和ERK(1/2)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的mTOR通路促VEGF表達(dá)。2型糖尿病患者增加IRS-1和PI3K的表達(dá)水平也可使內(nèi)臟脂肪素過(guò)表達(dá)[35]。同時(shí)內(nèi)臟脂肪素濃度可能作為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜異常血管形成相關(guān)[36]。血清和玻璃體中內(nèi)臟脂肪素水平和DR存在與嚴(yán)重程度相關(guān)，DR的特征在于視網(wǎng)膜微脈管系統(tǒng)進(jìn)行性改變，導(dǎo)致視網(wǎng)膜非灌注區(qū)域，血管通透性增加，以及視網(wǎng)膜無(wú)灌注，視網(wǎng)膜血管病理性眼內(nèi)增生。血管生成是血管網(wǎng)絡(luò)從先前存在的血管發(fā)展的過(guò)程，是DR傳統(tǒng)特征，并且經(jīng)常導(dǎo)致由于玻璃體出血和/或牽拉性視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致的災(zāi)難性視力喪失。血管生成是縮血管生成刺激物和抑制劑之間的動(dòng)態(tài)平衡調(diào)節(jié)[37]。另有研究表明，DR與內(nèi)臟脂肪素之間存在負(fù)相關(guān)，DR的發(fā)生與內(nèi)臟脂肪素分泌不足和集體血糖調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)，進(jìn)一步加重DR的病理改變，缺氧誘導(dǎo)因子-1在低氧誘導(dǎo)下，小鼠內(nèi)臟脂肪素啟動(dòng)子上的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了內(nèi)臟脂肪素的合成和分泌[38]。綜上，內(nèi)臟脂肪素與DR具有很重要的相關(guān)性，故內(nèi)臟脂肪素有望成為DR的早期診斷指標(biāo)，對(duì)其的進(jìn)一步研究對(duì)疾病的診治具有重要價(jià)值。

4 展望

綜上所述，內(nèi)臟脂肪素是一種具有類胰島素樣作用的因子，還與炎癥反應(yīng)等相關(guān)。越來(lái)越多的研究顯示，在糖尿病的病理生理過(guò)程中起著重要作用，但與DR相關(guān)的研究還是比較少，且對(duì)其研究的結(jié)果還不太一致，如在DR患者血清內(nèi)的濃度問(wèn)題及其作用。因此，仍需對(duì)內(nèi)臟脂肪素進(jìn)一步研究，特別是對(duì)炎癥反應(yīng)和糖脂代謝的影響，探討其作用機(jī)制，進(jìn)而為DR臨床治療提供新思路。