玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

彭 琴，王俊勇，劉秋平

0 引言

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of premature，ROP)，是一種發(fā)生在早產(chǎn)兒未成熟視網(wǎng)膜的血管增殖性眼病，1942年由Terry[1]首次描述該疾病，它是國(guó)內(nèi)外嚴(yán)重的兒童致盲性眼病。ROP的病變包括從血管增殖到出血滲出以及瘢痕牽拉導(dǎo)致的視網(wǎng)膜脫離。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)不僅在正常的血管生成中發(fā)揮重要作用，而且對(duì)ROP的發(fā)展也至關(guān)重要，Lashkari等[2]研究記錄到了ROP 4期玻璃體腔內(nèi)大量升高的VEGF水平。近年來(lái)，玻璃體腔注射VEGF抑制劑已經(jīng)證明了可以顯著降低新生血管反應(yīng)，因此玻璃體腔注射VEGF抑制劑為ROP的治療開(kāi)辟了新的途徑[3]。本文從治療指征、藥物篩選、注射部位、給藥劑量、療效觀察以及并發(fā)癥幾個(gè)方面對(duì)玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP進(jìn)行綜述總結(jié)，以期為臨床治療提供一些幫助。

1 治療指征

隨著對(duì)ROP的研究和認(rèn)識(shí)的加深，關(guān)于ROP的治療指征也在不斷調(diào)整。2003年，ETROP(Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group)建議1型ROP和閾值ROP需要治療[4]。2006年美國(guó)兒科學(xué)院的治療建議是需要對(duì)1型ROP患兒進(jìn)行治療。其中1型ROP為Ⅰ區(qū)存有附加病變(plus)的任一期以及不伴隨附加病變的3期病變，Ⅱ區(qū)伴附加病變的2期或3期病變。而2013年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)\療指南[5]提出的治療指征更加詳細(xì)，包括：(1)Ⅰ區(qū)可見(jiàn)附加病變的任何階段ROP或無(wú)附加病變的3期ROP，Ⅱ區(qū)可見(jiàn)附加病變的2期或3期ROP；(2)閾值ROP。以上情況一旦發(fā)現(xiàn)，需要盡快在72h內(nèi)對(duì)可治療的病變區(qū)域進(jìn)行治療，以降低發(fā)生視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)目前關(guān)于ROP治療指征主要依據(jù)我國(guó)2014年ROP篩查指南，確診閾值病變或者是1型閾值前病變之后，應(yīng)盡可能在72h內(nèi)接受治療，無(wú)治療條件要及時(shí)轉(zhuǎn)診[6]。以上所介紹的治療指征并沒(méi)有明確指出玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP的治療指征，綜合目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療ROP的相關(guān)研究報(bào)道，我們可以發(fā)現(xiàn)確診閾值病變或1型閾值前病變的早產(chǎn)兒，均可考慮該項(xiàng)治療方案。此外玻璃體腔注射抗VEGF藥物還可以聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝或玻璃體切除術(shù)治療4、5期的ROP[7-10]。

2 藥物篩選

臨床上應(yīng)用的VEGF抑制劑包括哌加他尼鈉、貝伐單抗、雷珠單抗、康柏西普、阿柏西普。經(jīng)美國(guó)FDA認(rèn)證可用于成人新生血管性眼病[如年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)]的有雷珠單抗和阿柏西普。除雷珠單抗外，其他抗VEGF藥物都沒(méi)有明確地說(shuō)明具有治療早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變的適應(yīng)證(屬于超適應(yīng)證用藥)，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的臨床工作中治療ROP的抗VEGF藥物主要有哌加他尼鈉、貝伐單抗、雷珠單抗和康柏西普。

哌加他尼鈉(pegaptanib,商品名macugen)，于2004-12成為第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療眼部新生血管性疾病的抗VEGF藥物，是一種VEGF RNA適配體，能特異性與VEGF165結(jié)合，阻斷其生物活性，且不影響其他VEGF異構(gòu)體的活性。用于治療所有類型的新生血管性ARMD。pegaptanib的批準(zhǔn)代表了藥物開(kāi)發(fā)的一個(gè)里程碑，它是第一個(gè)成功開(kāi)發(fā)出人類治療劑的適配體，0.3mg是FDA批準(zhǔn)用于臨床的劑量[7,11-12]。

貝伐單抗(bevacizumab,商品名avastin)，分子量148kD。2004-02獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，聯(lián)合5-FU治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，它是一種重組的人源化單克隆IgG1抗體,可與所有已知的VEGF異構(gòu)體結(jié)合,通過(guò)抑制其生物學(xué)活性,從而阻止血管滲漏以及新生血管的形成[3,13-14]。

雷珠單抗(ranibizumab,商品名lucentis)，分子量48kD，是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段Fab部位(recombinant humanized anti-gen-binding fragment，rhuFab)，對(duì)VEGF的所有亞型均有較強(qiáng)的親和力，能夠迅速且長(zhǎng)期封閉VEGF-A，從而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和降低血管通透性，抑制新生血管生成，修復(fù)血-視網(wǎng)膜屏障。該藥已在國(guó)內(nèi)外多個(gè)國(guó)家(美國(guó)、歐洲、日本、中國(guó))批準(zhǔn)上市，2010年在我國(guó)已獲批準(zhǔn)應(yīng)用于在濕性(新生血管性)ARMD的臨床應(yīng)用[15]。

康柏西普(conbercept，商品名郎沐)，分子量為141.7kD，為我國(guó)自主研發(fā)的含有VEGF受體1和2胞外段的融合蛋白，能夠與VEGF高親和力結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮效應(yīng)。于2013-12被中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療新生血管性ARMD。目前已在美國(guó)開(kāi)展ARMD治療的3期臨床試驗(yàn)。conbercept可阻斷VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和PlGF的所有同種型，其對(duì)VEGF-A和它的亞型具有高結(jié)合親和力并且在玻璃體腔中具有較長(zhǎng)的半衰期[16-18]。

3 注射部位

臨床上常規(guī)成人玻璃體腔注藥的注射部位是睫狀體平坦部，即角膜緣后3.5～4mm，雖然早產(chǎn)兒玻璃體腔注藥的注射部位也是選擇睫狀體平坦部，但是由于早產(chǎn)兒眼球仍處于發(fā)育的階段[19]，且早產(chǎn)兒的晶狀體為球形，因此對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行玻璃體腔注藥選擇的進(jìn)針位置及方向與成人有所不同。Shah等[20]主張于角鞏膜緣后1.0mm處使用30G注射針頭經(jīng)睫狀體冠狀部垂直于球面進(jìn)針注入抗VEGF藥物,而Travassos等[21]認(rèn)為在角鞏膜緣后1.5mm處進(jìn)針。因此，角鞏膜緣后1.0～1.5mm均可以作為ROP玻璃體腔注藥的進(jìn)針部位。

4 給藥劑量

通常給藥劑量需要考慮玻璃體腔容積及眼球的代償程度等多個(gè)因素，結(jié)合目前所有的使用抗VEGF藥物治療ROP的研究報(bào)道來(lái)看，絕大多數(shù)是按照不同藥物的成人劑量的一半劑量給藥。Autrata等[12]研究中使用玻璃體腔注射pegaptanib(0.3mg/0.02mL)聯(lián)合激光治療ROP，可降低1型ROP嬰兒視網(wǎng)膜脫離的風(fēng)險(xiǎn)。

貝伐單抗的給藥劑量，多為單眼單次注射0.625mg/0.025mL。Mintz-Hittner等[3]的一項(xiàng)多中心試驗(yàn)中，嬰兒被隨機(jī)分配接受雙側(cè)玻璃體腔注射貝伐單抗(0.625mg/0.025mL)或常規(guī)激光治療,結(jié)果表明玻璃體腔注射貝伐單抗單藥治療對(duì)ROP Ⅰ區(qū)3期病變更有效。Travassos等[21]報(bào)道了3例玻璃體腔注射貝伐單抗在AP-ROP患者中的解剖變化,劑量為0.75mg作為單藥治療或較差眼的補(bǔ)充治療，在24h內(nèi)所有注射眼均顯示出異常血管的退化及虹膜血管擴(kuò)張的減輕。Wallace等[22]于2015-05/2016-09對(duì)61例單眼或雙眼1型ROP早產(chǎn)兒進(jìn)行了一項(xiàng)1期劑量降級(jí)研究，10～14例嬰兒的一眼接受0.25mg玻璃體腔注射貝伐單抗治療，如果成功，則將下一組嬰兒的劑量降低至0.125mg，然后為0.063mg，最后為0.031mg，治療4wk后，發(fā)現(xiàn)0.25mg的11眼中有11眼，0.125mg的14眼中有14眼，0.063mg的24眼中有21眼，0.031mg的9眼中有9眼獲得了成功，在此1期研究中，當(dāng)貝伐單抗的劑量低至0.031mg時(shí)在9眼中仍然有效。

雷珠單抗的給藥劑量，多為單眼單次注射0.25mg/0.025mL。Huang等[23]回顧性分析了診斷為1型ROP并接受玻璃體腔注射雷珠單抗(0.25mg/0.025mL)作為主要治療方法的嬰兒，在最后一次訪視時(shí)，有278眼(98.2%)未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離，有5眼(1.8%)發(fā)生視網(wǎng)膜脫離。Mota等[9]的一項(xiàng)病例報(bào)告中，2例AP-ROP早產(chǎn)兒接受聯(lián)合激光光凝和玻璃體腔注射雷珠單抗(0.3mg/0.03mL)治療。Stahl等[24]的一項(xiàng)試驗(yàn)篩選了出生體質(zhì)量小于1500g且符合視網(wǎng)膜病變治療標(biāo)準(zhǔn)的嬰兒，并平均隨機(jī)分配患者接受單側(cè)玻璃體腔注射雷珠單抗0.2mg或雷珠單抗0.1mg或激光治療，研究結(jié)果顯示在ROP的治療中，雷珠單抗0.2mg可能優(yōu)于激光治療，與激光治療相比，其眼部不良預(yù)后更少，并且24wk安全性可接受。Chen等[25]報(bào)道了72眼(37例患者)，玻璃體腔注射貝伐單抗(0.625mg)或雷珠單抗(0.25mg)治療1型ROP，隨訪至1歲，貝伐單抗組中除1眼對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)而接受了光凝治療，其余均沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

康柏西普成人推薦的玻璃體腔注藥治療劑量是0.5mg/0.05mL，Jin等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)玻璃體腔注射康柏西普(intravitreal injection of conbercept, IVC)或雷珠單抗(intravitreal injection of ranibizumab,IVR)治療ROP的一系列病例回顧性研究，IVC組給藥量為0.25mg/0.025mL，IVR組劑量為0.25mg/0.025mL，結(jié)果表明康柏西普和雷珠單抗對(duì)ROP的治療均有效。Cheng等[27]開(kāi)展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明0.15mg IVC對(duì)Ⅱ區(qū)2期或3期伴有附加病變的ROP有效，并在隨訪期間沒(méi)有出現(xiàn)不良的眼部反應(yīng)。

5 療效觀察

近年來(lái)，隨著玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物廣泛應(yīng)用于治療眼內(nèi)新生血管性疾病，并且取得了良好的臨床效果，使得抗VEGF藥物的應(yīng)用范圍逐步擴(kuò)大，臨床上已有很多關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF藥物成功治療ROP的相關(guān)報(bào)道。Mintz-Hittner等[3]認(rèn)為玻璃體腔注射抗VEGF藥物能夠減少對(duì)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的破壞，尤其是對(duì)位于后極部的病變，能夠預(yù)防視野缺損，促進(jìn)周邊部位視網(wǎng)膜血管化，且操作便捷、時(shí)間短，安全性好，術(shù)后眼部副作用小。Quiroz-Mercado等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)試驗(yàn)，將接受貝伐單抗治療的ROP患者分為3組進(jìn)行玻璃體注射：第一組，對(duì)常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)的4a或4b ROP期患者；第二組，ROP閾值患者由于視網(wǎng)膜的可視性差難以用常規(guī)療法治療；第三組是高危閾值前或閾值ROP的患者，納入的13例ROP患者的疾病程度較治療指征更為嚴(yán)重。結(jié)果18眼中有17眼發(fā)現(xiàn)了新生血管退化，1眼4a ROP期患者玻璃體內(nèi)注射后自發(fā)發(fā)生視網(wǎng)膜復(fù)位，沒(méi)有嚴(yán)重的眼部或全身不良反應(yīng)。Sanker等[28]通過(guò)回顧三項(xiàng)試驗(yàn)，結(jié)果表明玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗降低了兒童時(shí)期高度近視的風(fēng)險(xiǎn)。Li等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析納入了10項(xiàng)研究,比較抗VEGF治療和激光治療1型和閾值ROP的療效，結(jié)果顯示抗VEGF治療的再治療發(fā)生率與激光治療相比顯著增加，而眼部并發(fā)癥的發(fā)生率和近視度數(shù)卻顯著下降。綜合以上的相關(guān)研究報(bào)道來(lái)看，單獨(dú)或聯(lián)合使用玻璃體腔注射抗VEGF治療ROP，短期來(lái)看絕大部分是有效的，而長(zhǎng)期的療效觀察需要更多的時(shí)間。

6 并發(fā)癥

玻璃體腔注射抗VEGF治療ROP的并發(fā)癥主要分為兩部分：一部分是抗VEGF藥物的相關(guān)并發(fā)癥，另一部分則是玻璃體腔注射操作的相關(guān)并發(fā)癥。VEGF在早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中有著重要的作用，而在使用玻璃體腔注射VEGF抑制劑治療ROP的過(guò)程中，藥物注射至玻璃體腔內(nèi)后彌散至血液循環(huán)當(dāng)中，全身性副作用難以避免，由于不同藥物的半衰期不同、劑量使用的差異以及早產(chǎn)兒本身的異質(zhì)性，導(dǎo)致系統(tǒng)性延遲效應(yīng)難以評(píng)價(jià)，且臨床上關(guān)于嚴(yán)重的全身副作用報(bào)道較少。目前關(guān)于此類藥物相關(guān)的全身副作用主要有：血壓急性升高、心肌梗塞、腦血管意外等,但其發(fā)生率都較低。Wu等[30]研究報(bào)告了在玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP后1d內(nèi)出現(xiàn)低血壓的雙胞胎早產(chǎn)兒，在接受藥物治療之前，他們的臨床狀態(tài)穩(wěn)定且相似，注射藥物劑量、注射程序和術(shù)前用藥均相同，然而雙胞胎其中之一出現(xiàn)了低血壓3d，雖然與貝伐單抗相關(guān)的低血壓已在產(chǎn)品信息中描述(發(fā)生率7%～15%)，但這是玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP誘發(fā)低血壓的首例病例報(bào)告。抗VEGF藥物玻璃體腔注射操作的并發(fā)癥主要包括細(xì)菌性眼內(nèi)炎、球結(jié)膜出血、玻璃體積血、孔源性視網(wǎng)膜脫離、牽拉性視網(wǎng)膜脫離、葡萄膜炎、一過(guò)性眼內(nèi)壓升高等。Honda等[31]研究發(fā)現(xiàn)1例妊娠23wk出生，出生體質(zhì)量為598g的Ⅰ區(qū)3期ROP女?huà)?，?0周齡時(shí)進(jìn)行視網(wǎng)膜激光光凝，盡管有足夠的激光光凝治療，但血管增殖仍然進(jìn)一步發(fā)展，右眼發(fā)生部分牽拉性視網(wǎng)膜脫離(4a期ROP)；在14周齡時(shí)進(jìn)行玻璃體腔注射0.4mg貝伐單抗，術(shù)后2d發(fā)現(xiàn)纖維血管膜的血管成分退化，并發(fā)生急性纖維化，環(huán)形纖維血管膜向心收縮，導(dǎo)致部分牽拉性視網(wǎng)膜脫離惡化，纖維血管膜的收縮在玻璃體腔注射貝伐單抗7d后進(jìn)展，并導(dǎo)致視網(wǎng)膜后部的漏斗狀視網(wǎng)膜脫離。雖然國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道中關(guān)于玻璃體腔注射抗VEGF治療ROP的并發(fā)癥相對(duì)較少，但是在進(jìn)行這項(xiàng)治療時(shí)仍然需要謹(jǐn)慎操作以及長(zhǎng)期的術(shù)后隨訪。

7 小結(jié)

隨著對(duì)ROP疾病認(rèn)識(shí)的不斷加深，不難發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)格把握好治療指征的情況下，針對(duì)ROP的不同階段采取個(gè)體化抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療是比較安全有效的。然而由于藥物本身抑制VEGF水平，抑制新生血管生成的同時(shí)也延遲了周邊視網(wǎng)膜繼續(xù)正常發(fā)育，術(shù)后需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。而玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療對(duì)全身情況的影響，需要更多大規(guī)模的、觀察時(shí)間更長(zhǎng)的臨床研究去探索。