韓冰，方汝亮

(1.日照心臟病醫(yī)院心內科，山東 日照 276800； 2.濟南市第六人民醫(yī)院科教科，濟南 250200)

左心疾病引起的肺動脈高壓(pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD)是臨床實踐中最常見的肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)[1]。2015年，歐洲心臟學會/歐洲呼吸學會《肺動脈高壓診斷和治療指南》將其列為第2類PH[2]。臨床常見的PH-LHD包括：①心力衰竭。左心室收縮功能障礙(擴張型心肌病、缺血性心肌病等)，左心室舒張功能障礙(高血壓、冠心病、肥厚型心肌病等)。②瓣膜性心臟病及其他疾病，如左心房疾病(左心房黏液瘤或血栓形成)。③某些先天性心臟病。引起PH的左心疾病有多種，缺血性心肌病引起的心力衰竭是其常見的病因之一，其發(fā)病率和死亡率均較高[3]。無論何種病因導致的PH，最終均將進展為難治性右心衰竭，而右心室功能可提示PH患者的病情嚴重程度[4]。研究表明，約2/3的慢性心力衰竭患者可能合并PH[5]。約60%的嚴重左心室收縮功能障礙患者和70%的孤立性左心室舒張功能障礙患者可能患有PH[6]。PH-LHD的臨床診斷是在靜息狀態(tài)下經右心導管檢測平均肺動脈壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或活動狀態(tài)下平均肺動脈壓≥30 mmHg，同時測定左心房壓力和肺毛細血管楔壓>15 mmHg[2]。缺血性心肌病的病因包括冠心病、結節(jié)性血管炎、先天性冠狀動脈異常、冠狀動脈痙攣、冠狀動脈微血管病變。冠狀動脈栓塞導致心肌缺血，引起心肌壞死、心肌頓抑或心肌冬眠，然后發(fā)生心肌瘢痕，最終導致心室擴張和肥厚，收縮期和(或)舒張期心力衰竭[7-8]。由于左心室充盈壓力增加，肺動脈壓隨之增加，肺動脈出現(xiàn)不可逆轉的損傷，肺血管結構和功能重塑，導致右心室功能不全或衰竭。與其他類型的PH(如特發(fā)性肺動脈高壓)相比，因缺血性心肌病引起的PH流行病學資料及臨床特點的研究較少。本研究主要比較PH-射血分數降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、PH-射血分數保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)及不同程度左心室射血分數(left ventricular ejection fractions，LVEF)下降患者的臨床特點，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年1月至2017年6月濟南市第六人民醫(yī)院收治的210例因缺血性心肌病引起的PH住院患者的臨床資料。其中HFrEF患者172例(心力衰竭且LVEF<50%)，HFpEF患者38例(心力衰竭且LVEF≥50%)。PH-HFrEF患者按照LVEF下降程度分為3組：輕度心力衰竭組(LVEF 40%～49%)75例，中度心力衰竭組(LVEF 30%～39%)72例，重度心力衰竭組(LVEF 19%～29%)25例。本研究獲得濟南市第六人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準 根據《內科學》(第九版)[9]，缺血性心肌病的診斷需滿足以下幾點：①有明確的心肌壞死或心肌缺血的證據：a.既往有心肌梗死或急性冠狀動脈綜合征；b.有血管重建史，如經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植術；c.存在心肌缺血的客觀證據(如心電圖存在心肌缺血或壞死表現(xiàn)，心臟超聲存在室壁運動減弱或消失現(xiàn)象)，冠狀動脈CT血管造影或冠狀動脈造影證實存在冠狀動脈顯著狹窄。②心臟明顯擴大。③心功能不全臨床表現(xiàn)和(或)實驗室依據。同時需排除冠心病的某些并發(fā)癥，如室間隔穿孔、心室室壁瘤、乳頭肌功能不全致二尖瓣關閉不全；除外其他心臟病或其他原因引起的心臟擴大和心力衰竭。

根據《2009年歐洲肺動脈高壓診斷和治療指南》[10]，正常人靜息狀態(tài)下肺動脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)<37 mmHg；PASP<50 mmHg，可以用以診斷肺動脈高壓；37 mmHg≤PASP≤50 mmHg，應留置右心導管以進一步診斷。本研究中PASP<50 mmHg作為PH-LHD的入選標準。

1.2.2排除標準 ①急性心肌梗死；②嚴重心律失常；③心源性休克；④擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制性心肌病、圍生期心肌病、酒精性心肌??；⑤瓣膜性心臟??；⑥縮窄性心包炎；⑦急性心肌炎；⑧先天性心臟??；⑨其他原因引起的PH：慢性阻塞性肺疾病、肺間質疾病、睡眠呼吸暫停相關低氧血癥、慢性肺動脈血栓形成、肺動脈栓塞導致的PH，特發(fā)性PH，家族性PH，高原性PH，由其他疾病(如結節(jié)病、組織細胞增生癥等)引起的PH；⑩肺血管畸形；腦血管意外；惡性腫瘤；嚴重肝功能不全(轉氨酶升高3倍)；腎衰竭；嚴重傳染?。晃纯刂频募谞钕偌膊?。

1.3觀察指標

1.3.1超聲心動圖 飛利浦CX-50型彩色多普勒超聲儀器(波蘭飛利浦醫(yī)藥公司生產)，配有S5-1心臟二維探頭，頻率1～5 MHz，幀頻60～90幀/s。測量標準根據美國心臟超聲學會指南[11]進行。M型超聲心動圖測量左心房內徑(left atrial diameter，LAD)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDd)和LVEF。PASP等于右心室收縮壓。根據伯努利修正公式：右心室收縮壓=4 Vmax2+RAP，Vmax為三尖瓣的最大反流速度，RAP為右心房壓(right atrial pressure)。RAP可以根據右心房的大小和三尖瓣反流程度來估計：右心房內徑正常，輕度三尖瓣反流，RAP約5 mmHg；右心房輕度擴大，三尖瓣中度反流，RAP約為10 mmHg；右房明顯擴大，三尖瓣重度反流，RAP約為15 mmHg。

1.3.2N端腦鈉肽前體(N terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 取肘靜脈血4 mL于乙二胺四乙酸抗凝真空管中，靜息30 min，以離心半徑10 cm，3 000 r/min，離心10 min分離血漿。應用羅氏Cobas-e601全自動生化分析儀(瑞士羅氏公司生產)以電化學發(fā)光免疫法(檢測試劑盒瑞士羅氏公司生產)測定NT-proBNP水平。測定范圍為5～35 000 ng/L，測定原理為雙抗體鉗夾法，其測定方法如下：首先將20 μL樣本、生物素化的單抗NT-proBNP 特異性抗體和用釕配合物標記的單克隆NT-proBNP特異性抗體反應形成三明治復合物；然后加入鏈霉親和素包覆磁珠，通過生物素與鏈霉親和素的相互作用，將三明治復合物與磁珠結合。將反應混合物添加到測量槽中，磁性粒子通過電磁作用吸附到電極表面，在電極上加入電壓產生電化學發(fā)光，用光電倍增管測量光信號。用兩點標定得到比曲線，用試劑條形碼提供的主曲線測定結果。

2 結 果

2.1PH-HFpEF組與PH-HFrEF組臨床指標比較 兩組患者性別、高血壓比例、2型糖尿病比例、高脂血癥比例、LAD比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)；PH-HFrEF組年齡、LVEDd、PASP、NT-proBNP高于PH-HFpEF組，心肌梗死比例高于PH-HFpEF組(P<0.05)。見表1。

2.2HFrEF患者輕度、中度、重度LVEF下降組臨床指標比較 各組年齡、LAD、LVEDd、PASP、NT-proBNP比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，其中中度和重度心力衰竭組各指標均高于輕度心力衰竭組，重度心力衰竭組均高于中度心力衰竭組(P<0.05)，見表2。

表1 PH-HFpEF組與PH-HFrEF組臨床指標比較

PH：肺動脈高壓；HFpEF：射血分數保留的心力衰竭；HFrEF：射血分數降低的心力衰竭；LAD:左心房內徑；LVEDd:左心室舒張末期內徑；PASP：肺動脈收縮壓；NT-proBNP：N端腦鈉肽前體；a為t值，余為χ2值

組別例數年齡(歲)LAD(mm)LVEDd(mm)PASP(mmHg)NT-proBNP(ng/L)輕度心力衰竭組75 63.7±5.543.0±1.854.8±2.355.5±3.03 916±251中度心力衰竭組7267.3±4.3a49.5±2.2a61.3±2.8a62.9±3.5a 5 535±618a重度心力衰竭組2576.0±3.5ab54.6±2.1ab68.7±3.7ab71.9±3.4ab8 343±2 113abF值62.700372.500262.600255.300230.300P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

LAD:左心房內徑；LVEDd:左心室舒張末期內徑；PASP：肺動脈收縮壓；NT-proBNP：N端腦鈉肽前體；a與輕度心力衰竭組比較，P<0.05；b與中度心力衰竭組比較，P<0.05

2.3PH-HFpEF組及PH-HFrEF組PASP與其他心臟超聲指標及NT-proBNP的相關性 PH-HFpEF組PASP與LAD、LVEDd、NT-proBNP呈極強正相關(r=0.890、0.815、0.844，均P<0.001)，與年齡呈中度正相關(r=0.425，P<0.001)。PH-HFrEF組PASP與LAD、LVEDd、NT-proBNP、年齡呈極強正相關(r=0.895、0.833、0.862，均P<0.001)。

3 討 論

1969年，Raftery等[12]首次提出心肌缺血可導致心肌的彌漫性纖維化，并發(fā)現(xiàn)一種與原發(fā)性充血性心肌病無區(qū)別的臨床綜合征；1970年Burch等[13]將其命名為“缺血性心肌病”。1995年世界衛(wèi)生組織/國際心臟病協(xié)會將缺血性心肌病定義為收縮功能受損的擴張型心肌病，其臨床表現(xiàn)不能僅以冠狀動脈病變和缺血嚴重程度來解釋[14]。缺血性心肌病分為擴張型缺血性心肌病和限制型缺血性心肌病。心力衰竭是擴張型缺血性心肌病的主要臨床表現(xiàn)。超聲心動圖顯示左心室明顯增大，心肌厚度不均勻，心肌密度增加；室壁運動明顯節(jié)段性運動障礙，二尖瓣關閉不全；左心室功能以舒張功能障礙為主，收縮功能異常通常晚于舒張功能障礙。限制型缺血性心肌病的特點是舒張期左心室功能異常和心臟大小正常。研究發(fā)現(xiàn)，無論LVEF降低與否心力衰竭患者都可能發(fā)生PH，推測PH的發(fā)生與舒張功能障礙程度有關[15]。PH患者的右心衰竭不僅與肺血管疾病的嚴重程度有關，還與右心室纖維化、右心室心肌毛細血管密度降低、右冠狀動脈血流量減少、神經內分泌激活(包括腎上腺素和血管緊張素途徑)、心肌能量代謝異常等有關[16]。

本研究比較PH-HFpEF患者和PH-HFrEF患者的臨床資料，結果顯示，兩組性別比較差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Tatebe等[17]認為女性是PH-HFpEF的獨立危險因素。本研究結果顯示，PH-HFrEF組年齡、LVEDd、PASP、NT-proBNP高于PH-HFpEF組，心肌梗死比例高于PH-HFpEF組(P<0.05)。因此，與PH-HFpEF患者相比，PH-HFrEF患者心臟重構更嚴重，心功能更差，肺動脈壓更高。研究表明，大面積心肌梗死會導致心肌間質分解和心室擴張，使心臟順應性增加；局灶性心肌梗死或纖維化可引起心臟僵硬和順應性降低。因此，有心肌梗死病史對患者的心臟結構、心臟功能和肺動脈壓有明顯的不良影響。

本研究中，PH-HFrEF患者不同嚴重程度LVEF組患者年齡、LAD、LVEDd、PASP、NT-proBNP比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。隨著病情的進展，心臟結構的重塑、心功能的下降、肺動脈壓力的升高均明顯加重。目前已有大量研究證明PH與PH-LHD患者的生存率呈負相關。在Lam等[18]的研究中，HFpEF患者的PASP增加10 mmHg，死亡風險增加1.22倍。在一項對419例HFrEF患者的研究中，PASP≥48 mmHg時，患者死亡率增加3倍[19]。本研究結果還顯示，PH-HFrEF組PASP與年齡的相關性更強。NT-proBNP與PASP的相關性良好，NT-proBNP 可作為評價PH-LHD嚴重程度的指標。2015年，歐洲心臟病學會最新的PH指南推薦BNP作為PH風險評估的唯一生物標志物[20]。NT-proBNP對兒童和成人PH有較好的預后價值[21]。

綜上所述，缺血性心肌病患者PH-HFrEF組PASP高于PH-HFpEF組，PASP可用于評估PH-HFrEF患者的嚴重程度；缺血性心肌病相關PH患者PASP與LAD、LVEDd、NT-proBNP及年齡有一定相關性。