OTA對(duì)肝臟線粒體氧化應(yīng)激的研究進(jìn)展

◆作者：龔燾 陳建穎 王文策

◆單位：華南農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院/廣東省動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)調(diào)控重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；嶺南現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科學(xué)與技術(shù)廣東省實(shí)驗(yàn)室

赭曲霉毒素A（Ochratoxin A，OTA）由曲霉菌屬和青霉菌屬等多種真菌產(chǎn)生，是自然界中分布最廣泛的一種赭曲霉毒素，也是食品和飼料中最常見的污染物之一（Mobashar等，2012），普遍存在于谷物及其副產(chǎn)品、咖啡、肉類、乳汁、干果、調(diào)味品、混合飼料等食物及飼料中（Ringot等，2006）。此外，某些中草藥、食品著色劑乃至瓶裝水中也檢測(cè)出含有OTA（Tao等，2018）。OTA可導(dǎo)致機(jī)體的肝臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等發(fā)生毒性病變（高翔等，2005），對(duì)人和動(dòng)植物影響巨大（韓錚，2011）。OTA能同血漿白蛋白高度結(jié)合，這使得OTA血漿半衰期較長(zhǎng)。在人體內(nèi)，OTA半衰期長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月（陳鳳鳴等，2019）。由于OTA的廣泛存在性和高的熱穩(wěn)定性，使得從食物鏈途徑根除OTA變得非常困難（Frantisek等，2016）。

OTA在動(dòng)物組織中的分布，雖然受毒素?cái)?shù)量、攝入方式、飲食結(jié)構(gòu)和機(jī)體的整體健康狀況等多種因素影響，但其主要的作用靶點(diǎn)是腎臟和肝臟（Pohland等，1992）。通過對(duì)豬、大白鼠、雞以及山羊組織內(nèi)OTA分布情況及各器官免疫熒光分析發(fā)現(xiàn)，OTA廣泛存在于肝、腎、脾、心肌、肌肉、腸管等組織，且在肝細(xì)胞和腎小管基底膜中殘留最多（原維，2009）。由于OTA半衰期較長(zhǎng)，是積累型有毒化合物，因此對(duì)機(jī)體肝臟有持續(xù)的毒性影響。

肝臟是機(jī)體內(nèi)最重要的器官之一，其內(nèi)富含線粒體，其結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定性均決定著機(jī)體的健康程度。然而越來越多的研究表明，OTA可誘導(dǎo)肝臟線粒體氧化損傷，導(dǎo)致機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡、疾病發(fā)生，給畜禽業(yè)造成巨大經(jīng)濟(jì)損失。鑒于此，本文綜述了近年來OTA對(duì)肝臟線粒體氧化損傷的研究報(bào)道，以期為OTA的深入研究和減少其帶來的損失提供理論基礎(chǔ)和參考。

1 OTA的危害

1.1 OTA的飼料污染狀況

一般情況下，OTA飼料污染比食品污染嚴(yán)重。1979年北美3%左右的OTA污染物濃度高達(dá)20000～30000μg/kg，1983年 美國(guó)等13個(gè)國(guó)家的飼料OTA污染最高可達(dá)30%（丁平等，2010）。敖志剛等（2008）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，黑龍江等十個(gè)省市的多類飼料原料及飼料樣品的赭曲霉毒素含量達(dá)95.1%。程傳民等（2014）通過調(diào)查檢測(cè)2423份樣品的OTA檢出率，證實(shí)了OTA污染的普遍性，其中以玉米、小麥及它們的副產(chǎn)物的檢出率最為嚴(yán)重，均在80%以上。OTA被動(dòng)物攝食后會(huì)在體內(nèi)蓄積，并隨食物鏈進(jìn)入人和其他動(dòng)物體內(nèi)，危害其健康（Pattono等，2011）。Holmberg等（1990）通過6年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)：豬腎臟、肝臟、脂肪、血液中的OTA殘留量取決于飼料中OTA的濃度，飼料中OTA濃度越高，殘留量也越多。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，豬血清的OTA的污染程度也與不同季節(jié)收獲的大麥濕度有關(guān)，濕度越大污染程度越重。因此，我們可以檢測(cè)血液中OTA的濃度，來預(yù)估整個(gè)豬群OTA的攝入量，從而通過調(diào)節(jié)飼喂等方法，減少OTA的污染。據(jù)報(bào)道，正常情況下，植物性食品中OTA的平均濃度為0.1～100 μg/kg；干草和青貯飼料中OTA濃度為1～100μg/kg；動(dòng)物性食品和飼料OTA濃度為0.1～1 μg/kg（Vladimir等，2015）。可見，OTA在畜牧業(yè)中的污染相當(dāng)普遍。

1.2 OTA對(duì)家禽的毒性

家禽養(yǎng)殖業(yè)作為畜牧業(yè)的一部分，深受OTA的危害。OTA可抑制家禽腎臟、免疫及造血系統(tǒng)的生理功能，使肝糖原積聚、肝臟蒼白褪色，引起鈣和磷吸收不全、骨骼脆弱、生長(zhǎng)受阻等，導(dǎo)致家禽孵化率降低、肝細(xì)胞壞死、腎病、病死率增高等（歐陽(yáng)增理等，2012）。Aravind等（2003）研究表明OTA能抑制家禽的采食和生長(zhǎng)，并加大病死率。Sakthivelan等（2010）試驗(yàn)也證實(shí)了OTA能抑制肉雞的生長(zhǎng)，并顯著降低飼料消耗量和飼料轉(zhuǎn)化率。Stove（2010）對(duì)5 ppm OTA飼喂2周的雛雞進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)OTA可引起大腦水腫、骨髓肌肉出血，并導(dǎo)致大腦、腎臟、肝臟和淋巴器官發(fā)生退行性變化。Pozzo等（2013）通過給雄性肉雞飼喂每千克添加0.1mg OTA的日糧發(fā)現(xiàn)，OTA可造成脾臟、法氏囊和肝臟的退行性病變，誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。OTA不僅會(huì)降低肉雞飼料消化率，提高料重比，還會(huì)導(dǎo)致蛋雞蛋殼變薄，產(chǎn)蛋數(shù)減少。為此，歐洲食品安全局在2006年規(guī)定，谷物和谷物類飼料原料中OTA含量不得超過250μg/kg、每千克家禽日糧中OTA含量不高于100 μg/kg，中國(guó)飼料衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（2017）也規(guī)定谷物及其加工產(chǎn)品和配合飼料中OTA含量不可超出100μg/kg（黃珂等，2019）。

2 肝臟線粒體氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激通常指活性氧濃度超過機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)承受范圍的非正常狀態(tài)，可導(dǎo)致機(jī)體衰老和疾病的發(fā)生（段圓慧等，2010）。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基主要有RNS（Reactive Nitrogen Species）和ROS（Reactive Oxygen Species），這些自由基可導(dǎo)致機(jī)體氧化損傷。有研究證實(shí)，細(xì)胞凋亡會(huì)影響肝臟的正常代謝功能，誘發(fā)多種肝臟疾病（蔣志慧，2013）。同時(shí)，擾亂肝臟線粒體自由基代謝，會(huì)促進(jìn)肝臟部分促凋亡基因的表達(dá)（莊煜，2013）。

肝臟是機(jī)體負(fù)責(zé)物質(zhì)代謝和生物轉(zhuǎn)化的主要器官，是代謝和解毒的重要場(chǎng)所。肝臟中含有大量的線粒體，一旦其結(jié)構(gòu)或功能受損，會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞能量代謝，導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、凋亡等（Khan等，2006）。同時(shí)，線粒體作為細(xì)胞的“動(dòng)力源泉”，不僅是細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ROS的主要位點(diǎn)，還是氧化損傷的主要靶標(biāo)。當(dāng)機(jī)體內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，線粒體最先也最容易受到攻擊。在正常生理?xiàng)l件下，線粒體能夠維持自身的氧代謝平衡，并通過ROS來調(diào)節(jié)機(jī)體的生理生化代謝。線粒體內(nèi)ROS濃度不同，所發(fā)揮的作用也有所不同。低濃度的ROS，可維持體內(nèi)氧化還原的平衡，并負(fù)責(zé)把信號(hào)隔離傳導(dǎo)到細(xì)胞的其他隔室，是氧化還原信號(hào)分子。但當(dāng)ROS濃度過高，超出機(jī)體的調(diào)節(jié)范圍時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體氧化受損。而過高濃度的ROS會(huì)氧化損傷mtDNA，誘發(fā)線粒體基因突變，同時(shí)促進(jìn)ROS的生成，導(dǎo)致惡性循環(huán)，造成線粒體持續(xù)和強(qiáng)烈的氧化損傷，從而造成機(jī)體穩(wěn)態(tài)被打破、細(xì)胞凋亡。

3 OTA誘導(dǎo)的肝臟氧化損傷

3.1 OTA引起肝氧化損傷的作用機(jī)制

3.1.1 OTA通過線粒體途徑導(dǎo)致肝氧化損傷

OTA最先引起線粒體功能的紊亂，導(dǎo)致線粒體損傷。研究發(fā)現(xiàn)，OTA可以通過抑制線粒體內(nèi)磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)，引起大鼠肝臟細(xì)胞的呼吸抑制，造成ATP消耗并導(dǎo)致線粒體形態(tài)變化(Ringot等，2006)。Bouaziz等（2008）探究表明，OTA可誘導(dǎo)線粒體的凋亡通路，引起線粒體跨膜電勢(shì)消失，促進(jìn)細(xì)胞色素c釋放并產(chǎn)生O2-，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Golli等（2009）研究也證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，并認(rèn)為OTA可降低線粒體的膜電位，提高半胱天冬酶的活性。可見，OTA可以通過激活線粒體凋亡途徑來誘導(dǎo)肝損傷。

線粒體呼吸鏈活性受阻、衰老或疾病時(shí)，會(huì)引起細(xì)胞大量產(chǎn)生和積聚ROS，從而導(dǎo)致氧化損傷。Jornayvaz等（2010）研究表明，線粒體ROS可促進(jìn)線粒體DNA轉(zhuǎn)錄，加快線粒體的生物合成，造成持續(xù)損傷。劉靜等（2012）研究者也認(rèn)為，OTA可通過擾亂線粒體呼吸鏈功能，引起ROS生成量增加，對(duì)線粒體結(jié)構(gòu)造成進(jìn)一步損傷，并促進(jìn)線粒體生物合成，使線粒體氧化損傷越發(fā)加劇，再次加速自由基的生成，從而對(duì)肝細(xì)胞造成進(jìn)一步的氧化損傷。

此外，OTA還會(huì)加大線粒體膜的通透性、激活JNK和MAPK通路并對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道造成影響（Liye等，2017；Sheu等，2017）。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是維持鈣穩(wěn)態(tài)的龐大膜質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)多種蛋白質(zhì)的合成、成熟和轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能受損時(shí)，會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中的Ca2+大量釋放，造成線粒體鈣超載，最終導(dǎo)致線粒體氧化應(yīng)激的發(fā)生(Egnatchik等，2014)。

3.1.2 OTA通過影響酶活性誘導(dǎo)肝氧化損傷

OTA誘導(dǎo)的肝臟氧化損傷還 與SOD（Superoxide Dismutase）、CAT（Catalase）和GR（Glutathion Reductase）等還原酶活性有關(guān)。Abdel-Raheim等（2001）研究發(fā)現(xiàn)，OTA對(duì)肝、腎組織中谷胱甘肽還原酶有明顯的抑制作用，組織中存在的OTA可能與SOD分子中的銅和鋅相互作用并抑制酶的活性；OTA處理的CAT活性降低，可能反映了該酶活性所需的必需元素的吸收減少；在OTA暴露下，肝臟和腎臟GR活性下降，OTA可能通過與半胱氨酸殘基的巰基結(jié)合而影響GR的活性。Gagliano等（2006）研究發(fā)現(xiàn)，OTA可使大鼠肝臟中SOD的含量顯著升高。此外，其研究還表明，在OTA暴露后，肝臟和腎臟GSH（Glutathion）水平顯著下降，而GSH水平降低會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化降解減少，導(dǎo)致其積累，從而放大OTA的毒性。Zhang等（2013）在對(duì)Zn2+與肝細(xì)胞共培養(yǎng)過程中也發(fā)現(xiàn)，OTA可促進(jìn)ROS的生成，并降低ROS活性和CAT mRNA水平，進(jìn)而導(dǎo)致氧化損傷?？梢?，OTA可通過抑制SOD、CAT、GR等酶活性，降低GSH的表達(dá)水平等方式，間接導(dǎo)致肝氧化損傷。

此外，NADPH-CYP450還原酶可將OTA復(fù)合物中Fe3+還原為Fe2+，并產(chǎn)生自由基，引起脂質(zhì)過氧化和DNA損傷（陳鳳鳴等，2019）。還有研究發(fā)現(xiàn)，OTA可促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)，增加一氧化氮的合成和亞硝酸鹽/硝酸鹽濃度（Sorrenti等，2013），而高濃度的一氧化氮會(huì)與O2.-發(fā)生反應(yīng)，形成過氧亞硝酸鹽，產(chǎn)生二氧化氮和OH-，從而導(dǎo)致氧化損傷。

3.1.3 OTA通過調(diào)控基因?qū)е赂窝趸瘬p傷

在近幾年的研究中，發(fā)現(xiàn)Nrf2（Nuclear factor erythroid 2 like 2）可維持線粒體氧化還原代謝功能，其不僅可以調(diào)節(jié)抗氧化和解毒反應(yīng)，還可以調(diào)節(jié)生物能量功能和線粒體的合成（孫雪桐，2019）。Marin-Kuan等（2006）研究發(fā)現(xiàn)，在長(zhǎng)期慢性致癌劑量OTA喂食的大鼠體內(nèi)Nrf2表達(dá)降低。Cavin（2007）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，OTA不僅可以降低Nrf2活性，還會(huì)抑制Nrf2調(diào)控基因的表達(dá)，造成堿基位點(diǎn)損傷從而導(dǎo)致氧化損傷。有趣的是，預(yù)處理Nrf2誘導(dǎo)因子可以阻止所有OTA介導(dǎo)的效應(yīng)。Kensler等（2007）研究表明，抑制Nrf2及相關(guān)基因表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)各種外來物質(zhì)和氧化應(yīng)激反應(yīng)的防御能力下降。Cavin等（2009）研究也證實(shí)了Nrf2激活劑可以通過對(duì)抗OTA誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化來對(duì)抗氧化應(yīng)激。綜上，OTA可能通過降低肝臟線粒體內(nèi)Nrf2基因的表達(dá)，來導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化損傷。

此外，Marin-Kuan等（2006）通過基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，OTA可顯著抑制肝細(xì)胞核因4α(HNF4α)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，并降低HNF4α活性，同時(shí)，OTA還抑制了由HNF4α調(diào)節(jié)基因編碼的外源物代謝酶和具有運(yùn)輸OTA功能等多種功能的蛋白R(shí)NA和蛋白表達(dá)?？梢姡琌TA也可降低HNF4α活性，抑制HNF4α調(diào)控的代謝酶RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞氧化損傷。

還有研究表明，OTA可能作為一種非基因毒性腫瘤啟動(dòng)子發(fā)揮肝毒性作用，可顯著降低CX（Connexin）26、CX32和CX43基因的表達(dá)（Trosko，1998）。一些研究證實(shí)，CX32的表達(dá)對(duì)肝癌的發(fā)生有抑制作用，CX32 cDNA的轉(zhuǎn)錄抑制了肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)（Evert等，2002）。此外，CX32啟動(dòng)子中轉(zhuǎn)錄因子與調(diào)控序列結(jié)合的修飾被認(rèn)為是潛在的效應(yīng)基礎(chǔ)（Morsi等，2003）。因此，推測(cè)OTA可通過影響CX32的表達(dá)來誘導(dǎo)肝氧化損傷。

3.2 OTA引起肝氧化損傷的緩解機(jī)制

3.2.1 通過線粒體途徑緩解肝氧化損傷

黃琳等（2008）研究發(fā)現(xiàn)，黃連解毒湯可以促進(jìn)肝臟線粒體清除ROS等氧自由基，進(jìn)而保護(hù)線粒體膜結(jié)構(gòu)與功能的完整，以緩解OTA肝氧化損傷。王存福等（2011）研究表明，氨基胍可以降低肝臟線粒體CYP450 2E1活性，從而維持肝臟的氧平衡。張艷梅（2019）的相關(guān)試驗(yàn)顯示，沙蔥黃酮可抑制肝臟線粒體ROS的生成，改善肝臟線粒體ATP酶和呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ活性，并提高其膜電位，從而維持肝臟線粒體的正常功能。

此外，還有研究指出，荔枝果肉多酚可提高線粒體內(nèi)ATP酶、線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ活性及線粒體膜電位的水平改善肝臟氧化應(yīng)激狀態(tài)（張粹蘭，2011）。柚皮素可保護(hù)H2O2誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞的線粒體活性，改善SH-SY5Y細(xì)胞內(nèi)線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ、Ⅳ和SDH的活性及ATP的合成（Oliveira等，2017），從而緩解肝臟氧化損傷。齊墩果酸也被證實(shí)可以通過提高線粒體抗氧化酶活性，減輕線粒體腫脹度，增加線粒體活力等途徑，進(jìn)而有效保護(hù)肝氧化損傷（劉江正，2012）。何國(guó)林等（2016）試驗(yàn)表明，溪黃草總二萜可降低肝臟線粒體mPTP（Mitochondroal Permeablity Transition Por）的開放程度，保護(hù)肝臟線粒體膜結(jié)構(gòu)和功能的完整，改善線粒體能量代謝，降低氧化損傷。因此，通過保護(hù)肝臟線粒體功能及膜完整性可緩解OTA引起的肝臟氧損傷。

3.2.2 通過還原酶途徑緩解肝氧化損傷

OTA入侵機(jī)體后，會(huì)損害機(jī)體內(nèi)在的抗氧化防御系統(tǒng)，造成氧化損傷。該系統(tǒng)中的SOD、CAT、GSH-Px和GSH等能夠及時(shí)清除多余的自由基，使機(jī)體維持氧化與抗氧化的平衡。馬永杰等（2009）通過比較試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素E可提高機(jī)體SOD、GSH-Px的活性，從而維持機(jī)體內(nèi)自由基的穩(wěn)態(tài)平衡，以緩解OTA肝氧化損傷。趙士俠（2012）試驗(yàn)表明，低濃度的維生素C可提高細(xì)胞SOD活性，抑制OTA對(duì)細(xì)胞的毒性作用。黃鈺（2014）研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)硒蛋白S可降低細(xì)胞中MDA含量，并提高細(xì)胞中SOD和GSH水平，在一定程度內(nèi)保護(hù)細(xì)胞拮抗OTA介導(dǎo)的氧化損傷。田靜（2015）研究表明，L-精氨酸等護(hù)肝藥物可使OTA感染的肝細(xì)胞內(nèi)SOD活性和GSH含量顯著回升，以減輕OTA對(duì)肝臟造成的氧化損傷。因此，通過提高抗氧化防御系統(tǒng)的酶活性和抗氧化物的含量，可以緩解OTA介導(dǎo)的肝臟氧化應(yīng)激。

另外，陳平（2010）研究表明，Se可提高Nrf2的活性，并促進(jìn)其下游谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶A2、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶O1，以及TrxR1、GR、GCLC、GCLM等抗氧化相關(guān)基因的表達(dá)，提高細(xì)胞的抗氧化能力，減輕OTA引起的氧化損傷。于敏麗等（2017）探究發(fā)現(xiàn)，硒代蛋氨酸、亞硒酸鈉通過上調(diào)GPx-1、GPx-4、Trx R水平，有效降低OTA所致的氧化損傷，提高氧自由基清除力，并通過下調(diào)凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3、Caspase-8、Caspase-12的表達(dá)，從而發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用，在一定程度上緩解OTA所致?lián)p傷的進(jìn)程。Xie等（2017）報(bào)道，姜黃素可通過激活Keap1-Nrf2-ARE信號(hào)通路增加大鼠CAT mRNA的表達(dá)，對(duì)OTA誘導(dǎo)的氧化損傷起保護(hù)作用。Qi等（2018）研究表明，可以通過抑制Caspase 3和CDK1的表達(dá)來減輕OTA誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。綜上，我們認(rèn)為可以通過調(diào)節(jié)抗氧化酶活性，來維持機(jī)體的氧化穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而起到緩解OTA對(duì)肝臟氧化應(yīng)激損傷的作用。

4 結(jié)語(yǔ)

OTA可引起機(jī)體氧平衡失衡，并影響相關(guān)基因的表達(dá)和酶的活性，造成線粒體功能破壞，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟線粒體氧化損傷，甚至細(xì)胞凋亡。OTA分布廣泛，在自然條件下不易降解消除，對(duì)生物機(jī)體有著嚴(yán)重危害。對(duì)于畜禽養(yǎng)殖業(yè)，更是危害巨大。畜禽食用含有OTA的日糧不僅會(huì)引起畜禽產(chǎn)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)損失，還會(huì)在體內(nèi)積聚，最終影響到人類的健康。隨著研究的進(jìn)一步深入，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)機(jī)體抗氧化系統(tǒng)相關(guān)酶的活性和保護(hù)肝臟線粒體結(jié)構(gòu)及功能的完整性能夠緩解肝臟氧化損傷，而這也是目前保護(hù)肝氧化損傷的主要途徑。圍繞著這兩大緩解途徑，人醫(yī)、獸醫(yī)、飼料營(yíng)養(yǎng)等方向的學(xué)者展開了大量研究，從中藥提取物、化學(xué)提取物中發(fā)現(xiàn)了許多能減輕OTA引起的肝臟線粒體氧化損傷的物質(zhì)，這也從另一個(gè)方面證實(shí)了OTA肝氧化損傷的緩解機(jī)制。盡管如此，關(guān)于OTA誘導(dǎo)肝臟線粒體損傷及氧化應(yīng)激的作用與緩解機(jī)制還需要繼續(xù)深入研究，OTA氧化損傷所造成的巨大經(jīng)濟(jì)影響也值得我們進(jìn)一步探討。