張玲芳 郁慧杰

[摘要] 目的 設(shè)計一款危重患者血糖調(diào)控胰島素調(diào)節(jié)應(yīng)用軟件，方便臨床使用。 方法 血糖調(diào)控是危重患者整體治療的重要部分，血糖的過高、過低或較大波動均可對危重患者產(chǎn)生損害，目前已達成共識應(yīng)將其控制在一定的區(qū)間范圍內(nèi)（140～180 mg/dL），也可參照患者入院前血糖控制狀況進行個體化設(shè)置。本研究在前期工作基礎(chǔ)上，與信息工程人員共同制訂一種適合國內(nèi)人群的電子胰島素調(diào)節(jié)方案，并開發(fā)一款應(yīng)用軟件。 結(jié)果 與既往采用紙質(zhì)的血糖控制胰島素方案比較，電子胰島素調(diào)節(jié)方案能有效減少低血糖事件發(fā)生，減小血糖變異度，以應(yīng)用軟件為載體使用更為方便。 結(jié)論 血糖控制胰島素調(diào)節(jié)應(yīng)用軟件的開發(fā)有利急危重患者的血糖控制，并且使用方便。

[關(guān)鍵詞] 應(yīng)用軟件;危重病;血糖;電子胰島素調(diào)節(jié)方案

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0149-05

[Abstract] Objective To design an application software for blood glucose regulation and insulin adjustment in patients with critically illness， which is convenient for clinical application. Methods Blood glucose regulation is a vital part of the overall treatment of patients with critical illness. Too high， too low or violent fluctuations of blood glucose may cause damage to patients with critical illness. A consensus that it should be controlled within a certain range （140-180 mg/dl） has been reached， or individualized setting can be made with reference to the blood glucose control status of patients before admission. On the basis of previous work， we worked with IT engineers to develop an electronic insulin regulation scheme suitable for domestic people and developed an application software. Results Compared with the previous paper-based blood glucose control insulin scheme， the electronic insulin adjustment scheme can effectively reduce the occurrence of hypoglycemia， reduce the variability of blood glucose， and it is more convenient to use the application software as the carrier. Conclusion The development of the application software of insulin adjustment for blood glucose regulation is beneficial to the blood glucose control of acute and critical patients， and it is convenient for application.

[Key words] Application software; Critical illness; Blood glucose; Electronic insulin adjustment scheme

血糖的過高、過低或較大波動均可能對危重患者產(chǎn)生損害，目前已達成共識應(yīng)將其控制在一定的區(qū)間范圍內(nèi)（140～180 mg/dL），也可參照患者入院前血糖控制狀況進行個體化設(shè)置[1-3]。既往主要采用紙質(zhì)的血糖控制胰島素調(diào)節(jié)，但其操作復(fù)雜，護理依從性較差，危重患者中僅22.7%的患者血糖在正常范圍內(nèi)[4]。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上，制訂了一種適合國內(nèi)人群的電子胰島素調(diào)節(jié)方案，為進一步方便臨床使用，設(shè)計開發(fā)一款危重患者血糖控制胰島素調(diào)節(jié)應(yīng)用軟件，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 軟件用戶界面

該應(yīng)用軟件為單機版決策軟件，也可嵌入重癥監(jiān)護臨床信息系統(tǒng)，以鏈接形式彈出使用，其用戶界面如圖1所示。

1.2 軟件使用方法

軟件使用第1步，在單選按鈕中選擇患者的目標(biāo)控制血糖，軟件設(shè)置3個范圍的目標(biāo)血糖值選項，分別為8～11 mmol/L、9～12 mmol/L和10～13 mmol/L，第1個目標(biāo)選項適合大多數(shù)的危重患者，后兩個目標(biāo)選項適合既往有糖尿病病史且血糖控制不佳、入院時測得糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平較高的患者，可依據(jù)實際情況進行相應(yīng)選擇。軟件使用第2步，在末次、上次和再上次血糖3個數(shù)字輸入框中輸入最近3次的末梢血糖測量值，對于剛?cè)朐旱幕颊?，也可只輸入最?次或兩次的末梢血糖測量值，血糖單位均為mmol/L。軟件使用第3步，在目前胰島素用量輸入框中輸入當(dāng)前通過微泵靜脈推注維持的胰島素用量速度，單位為IU/h，如尚未開始胰島素的使用，則該框內(nèi)繼續(xù)空白狀態(tài)。軟件使用第4步，點擊用戶界面右下方的“計算”按鈕，經(jīng)過軟件中預(yù)先設(shè)置的電子化方案計算，在建議的胰島素用量和血糖監(jiān)測間隔時間兩個顯示框中會分別給出相應(yīng)的調(diào)整建議。軟件使用第5步，當(dāng)進行一次新的血糖測量，需要進行繼續(xù)計算時，點擊繼續(xù)輸入按鈕，則末次血糖、上次血糖值和建議的胰島素用量會上移一個輸入框，在末次血糖輸入框輸入測量值，點擊“計算”按鈕后，會得出新的調(diào)整建議。軟件使用第6步，如一位患者治療完成，需對下一位患者進行治療時，點擊“重置”按鈕，所有輸入框內(nèi)數(shù)據(jù)均會被清空。

2 結(jié)果

對危重患者血糖控制胰島素調(diào)節(jié)軟件與Yale紙質(zhì)方案進行理論上的應(yīng)用比較。假定一位危重癥患者最近的3次血糖值分別為19、18、17 mmol/L，該患者的目標(biāo)血糖為8～11 mmol/L，目前胰島素用量為3.0 U/h，該患者對胰島素的敏感性為每增加0.1 U/h，血糖值下降1 mmol/L，則達到目標(biāo)血糖10 mmol/L時的胰島素用量為3.7 U/h。采用危重患者血糖控制胰島素調(diào)節(jié)軟件5 h后患者的血糖值及胰島素用量均會達到目標(biāo)范圍內(nèi)，而使用Yale紙質(zhì)方案，患者的血糖會呈現(xiàn)較大的波動并有低血糖風(fēng)險。見表1。Yale方案中參考血糖為最近兩次，調(diào)節(jié)以0.5 U/h和1.0 U/h兩個層級進行，電子方案參考的血糖為最近3次，每次調(diào)節(jié)的最小單位為0.1 U/h，電子方案的優(yōu)勢較為明顯。

3討論

葡萄糖是最人體最基本的供能物質(zhì)，葡萄糖及其相關(guān)代謝產(chǎn)物對腦細(xì)胞、紅細(xì)胞、白細(xì)胞等的功能均有影響，并對臟器及機體整體功能產(chǎn)生影響。血糖過高、過低及較大波動均可能對患者造成損害，甚至直接影響患者的預(yù)后。

急危重癥患者常見的入院原因如嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、心肌梗死、腦出血、燒傷等，均會使患者機體處于強烈的應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦-垂體-腎上腺內(nèi)分泌軸興奮性增加，炎癥因子過度分泌、肝糖元分解、糖異生增加、胰島素生成減少及抵抗，可見血糖水平迅速升高，最高可達正常血糖值的3～4倍，即應(yīng)激性高血糖（Stress-induced hyperglycemia，SIH），SIH在急危重患者中普遍存在，其比例可高達70%以上[4]。SIH對已經(jīng)處在應(yīng)激狀態(tài)下的機體影響頗大，血糖>11.1 mmol/L時，急危重患者病死率明顯升高[5-6]。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖超負(fù)荷、氧化磷酸化反應(yīng)增強、過氧化物生成增加，并繼發(fā)脂肪、蛋白質(zhì)和電解質(zhì)（例如鉀離子）的代謝紊亂，進而造成細(xì)胞損傷及內(nèi)皮功能障礙等，最終可導(dǎo)致多臟器功能障礙甚至衰竭。Kosiborod等[7]發(fā)現(xiàn)SIH可明顯增加心肌梗死患者心源性休克的發(fā)生率，并與死亡率增加密切相關(guān)。Capes等[8]發(fā)現(xiàn)SIH與腦卒中患者的不良預(yù)后及病死率升高密切相關(guān)。Vogelzang等[9]發(fā)現(xiàn)與重癥監(jiān)護病房中其他疾病患者相比，SIH與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的預(yù)后密切相關(guān)，死亡組患者的血糖水平明顯高于存活組。

而在另一部分急危重患者中，因營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足、吸收不良、能量消耗增加、肝糖原儲備耗盡、胰高血糖素分泌不足等原因，則可出現(xiàn)低血糖，血糖低于3.9 mmol/L可診斷為低血糖，血糖低于2.2 mmol/L可診斷為嚴(yán)重低血糖。葡萄糖是腦細(xì)胞的唯一供能物質(zhì)，有研究顯示，在血糖濃度低于2.0 mmol/L時，腦組織中血糖濃度接近于零，因此即使是單次的嚴(yán)重低血糖，也會對患者造成嚴(yán)重不可逆損害，低血糖事件是急危重患者死亡的獨立危險因素[10-11]。Egi等[12]的研究顯示，發(fā)生低血糖事件的急危重患者死亡率明顯高于未發(fā)生低血糖的患者（36.6% vs 19.7%，P<0.05）。Krinsley等[13]的研究同樣顯示，合并低血糖的患者病死率更高，住院時間也明顯延長（3.0 d vs 1.8 d，P<0.01），在既往有糖尿病病史的患者中更易出現(xiàn)低血糖，積極預(yù)防低血糖有助于改善急危重患者的預(yù)后，并降低醫(yī)療費用。

較大的血糖波動可增加氧化應(yīng)激、加重線粒體及神經(jīng)元損傷、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等，最終對急危重癥患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響，并且血糖波動越大，造成的損害越大，甚至可能比持續(xù)高血糖的損害更大[14]。血糖均值不能體現(xiàn)血糖的波動情況，并掩蓋低血糖和高血糖對患者病情的影響[15-16]。血糖標(biāo)準(zhǔn)差（Standard deviation，SD）、平均血糖波動幅度（Mean amplitude of glycemic excursion，GLUMAGE）、血糖變異度（Glycemic coefficient of variance，CV）、糖不穩(wěn)定指數(shù)（Glycemic lability index，GLUGLI）等是目前較為常用的反映血糖波動性的指標(biāo)。Waeschle等[17]通過觀察膿毒癥患者的血糖管理，發(fā)現(xiàn)SD≥1.11 mmol/L與SD<1.11 mmol/L的患者病死率比較，差異明顯（24.0% vs 2.5%，P=0.0195），血糖變異度越高，患者預(yù)后越差。關(guān)于血糖變異的系統(tǒng)評價認(rèn)為，納入的每項研究中，均至少有1個指標(biāo)與病死率相關(guān)，雖然目前還不能得出適合描述血糖變異的“金標(biāo)準(zhǔn)”[18]。醫(yī)療機構(gòu)仍應(yīng)依據(jù)實際情況建立有效的血糖控制方案，盡力使患者達到或接近個體化的目標(biāo)血糖，同時減少血糖的波動[19]。

對危重患者進行有效血糖控制的方法包括降糖藥物的選擇及降糖藥物劑量的調(diào)整兩個方面，最常選用的是將胰島素注射液稀釋后采用微泵靜脈推注維持的方式，并使用紙質(zhì)方案進行胰島素用量的調(diào)整，其中經(jīng)典的方案有NICE-SUGAR[20]、SPRINT[21]、Yale方案[22]等。目前臨床常用的紙質(zhì)基礎(chǔ)胰島素用量調(diào)節(jié)方案的制訂主要依據(jù)耶魯血糖控制胰島素用量調(diào)節(jié)方案或者《中國重癥醫(yī)學(xué)?？瀑Y質(zhì)培訓(xùn)教材》[11]，胰島素的用量依據(jù)危重患者對胰島素的反應(yīng)及胰島素抵抗?fàn)顩r，與前一次血糖測量值比較，患者的血糖波動在1.4～5.5 mmol/L之間，不改變胰島素輸注速度;血糖波動<1.4 mmol/L，或比前次測量值更高，提高胰島素輸注速度為0.5～2.0 U/h;血糖波動≥5.5 mmol/L，或血糖水平快速接近目標(biāo)值，則將胰島素輸注速率降低一半。如近三次血糖監(jiān)測值呈持續(xù)下降趨勢，則提高胰島素輸注速度為0.5～1.0 U/h。血糖值低于5.5 mmol/L，暫停胰島素輸注;一旦血糖值低于3.9 mmol/L，靜脈給予輸注50%的葡萄糖;當(dāng)血糖值大于8.3 mmol/L時，胰島素采用前先一半的劑量重新開始輸注。初始血糖每小時監(jiān)測1次，如血糖保持在5.5～10.0 mmol/L之間，血糖波動幅度小于1.1 mmol/L，如胰島素4 h無調(diào)整，則血糖監(jiān)測改為2 h監(jiān)測1次;如8 h無調(diào)整，則血糖監(jiān)測改為4～6 h監(jiān)測1次。缺點是流程繁瑣、計算復(fù)雜、臨床執(zhí)行困難，其調(diào)節(jié)常為一個區(qū)間范圍，受主觀經(jīng)驗影響較大，需要在醫(yī)護人員獲得良好培訓(xùn)的前提條件下才能被有效執(zhí)行，這也是后續(xù)較多研究未獲得與魯汶（Leuven）研究相近結(jié)果的最主要原因之一[23]。如2001年Van等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)血糖值4.4～6.1 mmol/L的強化胰島素治療能夠明顯改善外科危重患者的病死率。但隨后NICE-SUGAR試驗[11]卻發(fā)現(xiàn)，在強化血糖控制的同時會不可避免地出現(xiàn)血糖波動性變化，嚴(yán)格的血糖控制對危重患者并無益處，強化降糖組嚴(yán)重低血糖癥發(fā)生率為6.8%，明顯高于常規(guī)降糖組的0.5%（P<0.01），強化降糖組的病死率也明顯高于常規(guī)降糖組（P=0.02）。分析原因可能與使用紙質(zhì)的胰島素劑量調(diào)整方案有關(guān)，采用紙質(zhì)為基礎(chǔ)的胰島素用量調(diào)節(jié)方案時，危重患者血糖測量值在目標(biāo)范圍內(nèi)的比例僅為22%～60%[19]。

通過智能方式將繁瑣的流程及復(fù)雜計算轉(zhuǎn)化為簡單方便的應(yīng)用是一條較好的解決途徑，智能化也是當(dāng)前重癥醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向。電子胰島素治療方案對血糖的調(diào)節(jié)更精確精細(xì)，受主觀因素影響小，有效減少低血糖的發(fā)生、減小血糖變異度，相對于紙質(zhì)方案其優(yōu)勢明顯[24-25]。電子胰島素治療方案目前為國際上大多數(shù)血糖控制相關(guān)的臨床研究所采用，但國內(nèi)尚沒有開發(fā)及應(yīng)用的報道[25-27]。

危重患者的血糖控制目標(biāo)一直有爭議，目前普遍的觀點是在血糖值大于11 mmol/L時開始胰島素治療，并將血糖水平控制在10 mmol/L以下，避免低于3.9 mmol/L[16]。但越來越多的醫(yī)學(xué)專家提出，應(yīng)依據(jù)危重患者本次入院的病因、既往有無糖尿病史及HbalC測量值等對血糖控制目標(biāo)值進行個體化設(shè)置[28-30]。如Marik等[31]提出入院前無糖尿病史或雖有糖尿病史但HbA1c<7%的患者，其血糖目標(biāo)值可設(shè)置在7.7～11.1 mmol/L，入院前有糖尿病史且入院后測HbA1c≥7%的患者，建議血糖目標(biāo)值可設(shè)置在8.8～12.2 mmol/L，而既往有糖尿病史且HbA1c≥7%的大手術(shù)患者，血糖目標(biāo)值可設(shè)置在8.8～11.1 mmol/L。Preiser等[28]建議通過患者HbAlC檢測水平折算為患者入院前的平均血糖水平，并將此血糖水平設(shè)置為患者的目標(biāo)血糖。因此，本研究軟件中設(shè)置了3個不同的目標(biāo)血糖方案供選擇，以進行個體化的血糖控制。

本研究開發(fā)的電子胰島素治療方案參考Yale方案，并依據(jù)國內(nèi)人群特點進行改進。Yale方案參考患者最近兩次血糖值的數(shù)值及變化量，本研究通過數(shù)學(xué)建模發(fā)現(xiàn)，以最近3次血糖值的數(shù)值及變化量作為參考，雖然調(diào)節(jié)過程更復(fù)雜，但能進行更精確、更精細(xì)的調(diào)節(jié)，這也是紙質(zhì)方案難以實現(xiàn)的。另外，低血糖事件為危重患者死亡的獨立危險因素[29-30]，為預(yù)防低血糖事件的發(fā)生，對目標(biāo)范圍下的血糖測量值采用等比例減少胰島素用量的方法，這與現(xiàn)有的電子胰島素治療方案相比是一大改進，實踐證明能非常好地預(yù)防低血糖事件發(fā)生，保障患者安全[32]。

動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)能持續(xù)監(jiān)測血糖，在危重患者中的應(yīng)用逐漸增多，能幫助發(fā)現(xiàn)無感知性低血糖，有更好的安全性[33]。危重患者最理想的血糖控制方式是動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)合電子胰島素治療方案，通過計算機程序?qū)σ葝u素輸注速度進行自動調(diào)節(jié)，即閉環(huán)靶控血糖控制[34]。將本研究開發(fā)的血糖控制胰島素調(diào)節(jié)軟件與動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)結(jié)合，實現(xiàn)閉環(huán)靶控，是今后進一步的研究目標(biāo)。

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（收稿日期：2020-05-15）