張巧漫，王呈澤，馬叢叢，陳 媛，連亞軍

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,AE)泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。合并腫瘤者稱為副腫瘤性AE。副腫瘤性AE中符合邊緣性腦炎者稱為副腫瘤性邊緣性腦炎?？功?氨基丁酸B(GABAB)受體腦炎是一種“新型邊緣性腦炎”，屬于抗神經(jīng)元表面抗原抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，在2010年被首次報(bào)道。在腦炎中10%～20%為AE，抗GABABR抗體腦炎與LGI1抗體腦炎占2%～4%[1]，目前國內(nèi)外文獻(xiàn)對該病的報(bào)道較少[2]?？笹ABABR抗體腦炎常表現(xiàn)為急性或亞急性起病的癲癇發(fā)作、精神行為異常等邊緣性腦炎癥狀[3]。本研究通過總結(jié)30例抗GABABR抗體腦炎患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液、頭部MRI和預(yù)后特點(diǎn)，以提高臨床醫(yī)生對抗GABABR抗體腦炎的認(rèn)識和重視，并為其診斷及治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象 收集2015年12月-2019年6月我院收治的抗GABABR抗體陽性患者30例。

1.2 自身免疫性腦炎抗體檢測 應(yīng)用間接免疫熒光染色試劑盒(德國歐蒙公司，F(xiàn)AIl2d-6)，對送檢血清及腦脊液進(jìn)行檢測，包括抗NMDAR、GABABR、CASPR2、AMPAR1、2和LGIl抗體。

1.3 臨床觀察 對我院疑似腦炎患者及時(shí)行自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測，收集抗GABABR抗體陽性患者的臨床資料，包括性別、年齡、首發(fā)癥狀、臨床特征、腦脊液及頭部MRI等。以Lancet Neurology[4](2016年)和中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會[1]的《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》(2017年)作為AE診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均行腰椎穿刺檢查，首次腰椎穿刺均在使用免疫調(diào)節(jié)劑之前。以腰穿獲取腦脊液時(shí)距發(fā)病的時(shí)間作為病程長度。生活能力狀態(tài)評估采用改良的Rankin量表(mRS)，mRS評分≤2分為預(yù)后良好，mRS評分>2分為預(yù)后不良。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 本研究共納入抗GABABR抗體陽性患者30例，男性18例,女性12例。平均年齡58歲(15～84歲)。從出現(xiàn)癥狀至確診的中位時(shí)間是3 w(1～14 w)。1例合并抗Hu抗體陽性，1例合并抗amphiphysin抗體陽性。前驅(qū)感染病史4例，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛。26例腦脊液抗體陽性患者，其中1例血清抗體陰性，余血清抗體均陽性。另有4例患者血清抗體陽性，腦脊液抗體陰性。

2.2 臨床表現(xiàn) 30例患者中，首發(fā)癥狀為癲癇發(fā)作18例(60.00%)，最終診斷癲癇發(fā)作26例(86.67%)，其中3例存在癲癇持續(xù)狀態(tài)，藥物難治性癲癇9例(30.00%)，精神行為異常26例(86.67%)，認(rèn)知功能損害24例(80.00%)，意識障礙21例(70.00%)，睡眠障礙15例(50.00%)，失語9例(30.00%)，發(fā)熱13例(43.33%)，低通氣10例(33.33%)，頭痛8例(26.67%)。不自主運(yùn)動3例及共濟(jì)失調(diào)3例。1例合并頑固性低鈉血癥。生活能力較差患者20例(66.67%)，mRS評分4分及以上。

2.3 腦脊液檢查及其它 顱內(nèi)壓升高6例(21.43%，200～400 mmH2O)，顱內(nèi)壓降低2例(60，62 mmH2O)。平均腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)為22個/mm3(0～90個)，增高19例(63.33%);其中輕度增高15例(50.00%，5～50個/mm3);中度增高4例(13.33%，58～90/mm3);無1例顯著升高(>200/mm3)。淋巴細(xì)胞比例升高25例(83.33%)，平均蛋白濃度(389.17±161.27)mg/L(130.2～699.2 mg/L)，蛋白含量增高7例(33.33%，493.8～699.2 mg/L)，降低1例(130.2 mg/L)(見表1)。顱內(nèi)壓升高主要在病程前2 w較明顯(見表2)。13例行甲狀腺相關(guān)抗體檢測，8例出現(xiàn)抗甲狀腺過氧化物抗體和(或)抗甲狀腺球蛋白抗體陽性。

2.4 影像學(xué)與組織病理學(xué)檢查 29例行頭部MRI檢查，有炎性異常信號11例(37.93%)，女性8例，男性3例。同時(shí)累及雙側(cè)海馬7例(見圖1)。僅表現(xiàn)為左側(cè)海馬的異常信號2例，左側(cè)顳葉1例，右側(cè)顳葉1例，右側(cè)小腦半球1例。肺部占位患者12例(48.00%)(見表3)。病理組織活檢提示為小細(xì)胞肺癌6例(24.00%)。

2.5 治療及預(yù)后 采用丙球+激素治療14例(46.67%)，單用激素治療3例，單用丙球治療3例。接受血漿置換治療6例，發(fā)現(xiàn)肺部腫瘤的12例患者均未行切除治療，4例小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了化療。隨訪中位時(shí)間為11 m(1～31 m)，27例中13例死亡，其中9例合并肺部腫瘤。10例預(yù)后良好，其中不合并腫瘤9例，mRS分級0～2分；預(yù)后不良4例，其中2例合并肺癌，mRS分級3分。失訪3例。

表1 30例抗GABABR抗體腦炎腦脊液特點(diǎn)

表2 病程前2 w、2～4 w及4 w以上腦脊液特點(diǎn)

表3 合并肺部腫瘤患者臨床特點(diǎn)

A.頭部MRI示雙側(cè)海馬對稱性斑片狀稍信號影；B.左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)條片狀稍長信號影

圖1 抗GABABR抗體腦炎頭部MRI特點(diǎn)

3 討 論

邊緣性腦炎是一類累及海馬、杏仁核、島葉等邊緣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病?？笹ABABR抗體腦炎是其中一種特殊類型，在2010年被Lancaster[3]首次報(bào)道，依據(jù)最新國外綜述，其在自身免疫性腦炎中的發(fā)病率排名第4[4]。主要表現(xiàn)為早期或嚴(yán)重的癲癇發(fā)作，精神行為異常，記憶力下降，這主要與海馬中高密度表達(dá)的GABABR受到抑制有關(guān)[5,6]。

本研究中，男∶女為1.5∶1，在Dalmau[2]收集的80例患者中這一比例也為1.5∶1，推斷此類型腦炎可能更多見于男性患者。從出現(xiàn)癥狀至確診的中位時(shí)間是3 w(1～14 w)，較之前H?ftberger B[5]研究的4 w(2～104 w)較短。12例患者合并肺部占位，6例為小細(xì)胞肺癌，其中男性8例,女性4例。據(jù)Kim[6]研究發(fā)現(xiàn)該類型腦炎50%～80%的患者伴有小細(xì)胞肺癌，此結(jié)果也為腫瘤相關(guān)抗體參與自身免疫性腦炎的致病機(jī)制提供了臨床依據(jù)。肺癌組的中位年齡較非肺癌組的中位年齡大，提示對于存在此抗體陽性的腦炎患者，特別是年齡較大的男性患者，應(yīng)及時(shí)行胸部CT等檢查，以排除合并腫瘤的可能。有個案報(bào)道1例抗GABABR抗體腦炎患者在行手術(shù)切除腫瘤后，其癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少[7]。診斷癲癇發(fā)作患者有26例，研究表明11%的癲癇可由免疫機(jī)制介導(dǎo)，而在抗GABABR抗體腦炎中癲癇發(fā)作是最常見的癥狀，并且不論在疾病的初期還是后期均可出現(xiàn)，癲癇發(fā)作的出現(xiàn)也表明腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)仍在繼續(xù)[4,8]。癲癇持續(xù)狀態(tài)和藥物難治性癲癇為本病特點(diǎn)[9]。3例患者存在癲癇持續(xù)狀態(tài)，9例為藥物難治性癲癇，曾有人指出對于出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)或藥物難治性癲癇患者，應(yīng)及時(shí)行此類自身抗體的檢測[10]。本研究中，18例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀住院治療，有1例僅表現(xiàn)為癲癇發(fā)作而無其他癥狀。因此，對于首次發(fā)作的、不明原因的或以癲癇發(fā)作為唯一癥狀的患者，應(yīng)考慮為本病的可能。86.67%的患者有精神行為異常，80.00%的患者有認(rèn)知功能障礙，提示在出現(xiàn)急性或亞急性的精神行為異常、認(rèn)知損害的患者中，應(yīng)及時(shí)行自身免疫性抗體的檢測，排除本病。1例合并抗Hu抗體陽性，文獻(xiàn)報(bào)道，抗Hu抗體陽性的腦炎出現(xiàn)肺癌的比例高達(dá)95%，小細(xì)胞肺癌較多見，往往預(yù)后不良[4,11,12]。本例患者合并肺部占位，隨訪8 m后死亡。另有1例合并抗amphiphysin抗體陽性，表現(xiàn)為藥物難治性癲癇發(fā)作，合并小細(xì)胞肺癌，隨訪7 m后死亡。提示當(dāng)有合并抗體存在時(shí)，應(yīng)積極調(diào)整個體化的治療方案。

抗GABABR抗體腦炎患者腦脊液常呈炎性改變，如淋巴細(xì)胞、蛋白水平升高，也可見免疫球蛋白IgG合成增加或者寡克隆區(qū)帶陽性[13]。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)(2017)[2]指出腦脊液淋巴細(xì)胞輕度升高或者白細(xì)胞數(shù)正?？勺鳛橹С衷\斷的證據(jù)之一。本研究中白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的占63.33%。鞘內(nèi)IgG合成增加的占73.33%。提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高及以鞘內(nèi)IgG的合成增加也對本病有提示意義。4例(19.05%)顱壓升高(200～320 mmH2O)，其升高主要在病程前2 w較明顯。在2 w及以內(nèi)、2～4 w、4 w以上患者淋巴細(xì)胞比例升高分別為87.50%、81.82%及66.67%，淋巴細(xì)胞比例的升高在病程前2 w明顯，在4 w以后仍有異常，提示腦脊液的炎性變化可能主要集中在病程的前2 w。同時(shí)，對腦脊液的檢測在疾病發(fā)展1 m后也有重要的臨床意義。1例患者葡萄糖降低，3例氯化物輕度降低，可能與血糖、應(yīng)激狀態(tài)、免疫機(jī)制及患者體內(nèi)酸堿平衡度等有關(guān)。因此在檢測CSF指標(biāo)的同時(shí)應(yīng)檢測血糖及電解質(zhì)，對比綜合分析。邊緣性腦炎的特征性影像改變?yōu)橐赃吘壪到y(tǒng)為主的信號異常,其中以海馬受累為主,主要與海馬中有高密度表達(dá)的GABAB受體有關(guān)[5,6]，也與此部位血腦屏障較其他部位受損更嚴(yán)重有關(guān)[2]。本研究中有8例(8/13，61.53%)甲狀腺相關(guān)抗體含量升高，3例在疾病最初階段被誤診為橋本氏腦病，橋本氏腦病也可存在癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等腦炎癥狀，頭部MRI也可表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)的異常信號[14]，而橋本氏腦病通常有甲狀腺疾病的表現(xiàn)(大多是甲狀腺功能減退)，因此對于同時(shí)出現(xiàn)肢體無力(特別是近端肢體無力)的患者，提示橋本氏腦病可能性大[15]。13例患者在平均隨訪11 m后死亡，其中9例合并肺部腫瘤，提示本病預(yù)后較差，特別是對于合并腫瘤的患者。另2例患者存在肺部纖維化，有報(bào)道稱肺纖維化可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[16]。因此，對于可能是或者已經(jīng)確診的抗GABABR抗體腦炎患者，特別是合并其他抗體時(shí)，應(yīng)及時(shí)對全身腫瘤進(jìn)行排查，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行長期的腫瘤隨訪，以促進(jìn)早發(fā)現(xiàn)、早診治從而達(dá)到改善預(yù)后的效果。4例患者血清抗體陽性，而對應(yīng)的腦脊液抗體陰性，因此也存在腦脊液陰性的自身免疫性腦炎患者。提示在懷疑本病時(shí)應(yīng)同時(shí)行血清學(xué)相關(guān)抗體檢測，以免漏診。

當(dāng)臨床上出現(xiàn)不明原因的急性或亞急性癲癇發(fā)作、認(rèn)知功能損害及精神行為異常時(shí)，特別是對抗癲癇藥物治療反映差時(shí)，都應(yīng)及時(shí)行自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測，同時(shí)應(yīng)與橋本氏腦病進(jìn)行鑒別診斷。對于已確診的抗GABABR抗體腦炎患者，也應(yīng)及時(shí)行CSF、頭部MRI等檢查來輔助診斷。臨床上合并腫瘤的抗GABABR抗體腦炎患者大多預(yù)后不良，因此須對腫瘤進(jìn)行全身的排查，并對未合并腫瘤者進(jìn)行持續(xù)的腫瘤隨訪。