肝臟激酶B1低表達(dá)與腫瘤患者不良預(yù)后關(guān)系再評(píng)價(jià)的Meta分析

廖東旭，楊沖，鄭波，楊雪婷

（四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院/四川省人民醫(yī)院 1.肝膽外一科 2.器官移植中心 3.急診科，四川 成都 610072）

近年來，腫瘤已成為全世界人類死亡的主要原因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全球共有1 810萬例新發(fā)癌癥病例和960萬例癌癥死亡病例，其中肺癌最常被診斷出的癌癥（占總病例的11.6%），也是導(dǎo)致癌癥死亡的主要原因（占總癌癥死亡人數(shù)的18.4%）[1]。手術(shù)切除仍被認(rèn)為是大多數(shù)早期癌癥的主要療法，而近幾十年來，雖然診斷和治療技術(shù)取得了令人鼓舞的進(jìn)展，然而不幸的是，晚期癌癥仍然預(yù)后不良。一些臨床指標(biāo)，如組織學(xué)分級(jí)、病理分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他臨床病理指標(biāo)，常被用來評(píng)估腫瘤的預(yù)后。但是，這些指標(biāo)均不能視為獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，繼續(xù)尋找新的標(biāo)志物可能為腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)提供幫助。

人類肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）或絲氨酸-蘇氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11，STK11）基因位于19號(hào)染色體上[2]并在多種人體組織中廣泛表達(dá)，其編碼的LKB1蛋白是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，這種激酶可以調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的生理和病理過程[3]。LKB1可以直接促進(jìn)AMPK以調(diào)節(jié)mTOR通路[4]。LKB1的突變可以導(dǎo)致其失活進(jìn)而影響癌癥相關(guān)的代謝，分化[5-7]以及細(xì)胞外基質(zhì)重塑[8]，從而促進(jìn)癌變，局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[9]。LKB1還能夠?qū)?xì)胞極性和細(xì)胞完整性產(chǎn)生影響[10].細(xì)胞極性的破壞表明上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和癌癥進(jìn)展[11-12]。因此，LKB1目前被認(rèn)為是許多癌癥類型中的關(guān)鍵癌癥抑制基因[13]。最新一項(xiàng)研究表明鹽誘導(dǎo)激酶（salt-inducible kinases，SIK）對(duì)于限制腫瘤發(fā)展至關(guān)重要，而LKB1和SIK缺陷型腫瘤之間的組織學(xué)和基因表達(dá)高度相似，這表明LKB1和SIK構(gòu)成腫瘤抑制軸從而抑制腫瘤進(jìn)展[14-15]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)LKB1可以抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和Th17細(xì)胞,進(jìn)而調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的代謝，充當(dāng)其關(guān)鍵信號(hào)樞紐,增強(qiáng)正常的免疫穩(wěn)態(tài)和抗腫瘤能力[16]。LKB1抑制腫瘤進(jìn)展的機(jī)制極為復(fù)雜，需要更進(jìn)一步的研究。

LKB1的低表達(dá)與大多數(shù)腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)，但也有少數(shù)腫瘤類型文章觀點(diǎn)相互矛盾[17-18]。在某些特定條件下，LKB1可能是癌癥的起始因子[10]。筆者在先前的Meta分析以及最近3年發(fā)表了幾項(xiàng)新研究中發(fā)現(xiàn)了一些有爭(zhēng)議的問題[19]，因此筆者進(jìn)行了最新的Meta分析，以評(píng)估LKB1表達(dá)在癌癥患者中的預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的最佳報(bào)告聲明（PRISMA）的指導(dǎo)進(jìn)行研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析[20]。因?yàn)镸eta分析收集了以前的研究結(jié)果并進(jìn)行了分析，所以未申請(qǐng)倫理審批。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 回顧性隊(duì)列研究/病例對(duì)照研究；⑵ 研究與LKB1表達(dá)和癌癥預(yù)后的關(guān)系有關(guān)；⑶ 通過免疫組織化學(xué)、蛋白質(zhì)印跡、基因測(cè)序、分子分析等方法測(cè)定LKB1蛋白的表達(dá)水平或基因拷貝數(shù)；⑷ 文獻(xiàn)中包含足夠有效的數(shù)據(jù)來評(píng)估生存結(jié)果，包括危險(xiǎn)比（HR）、相對(duì)比（RR）或優(yōu)勢(shì)比（OR）以及相應(yīng)的整體生存率（OS）95%置信區(qū)間（CI），無病生存率（DFS）、無進(jìn)展生存率（PFS）、無復(fù)發(fā)生存率/（RFS）等；⑸ 英文文獻(xiàn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 重復(fù)性文章；⑵ 閱讀標(biāo)題和摘要后無關(guān)的文章；⑶ 會(huì)議摘要、評(píng)論、病例報(bào)告、信函、機(jī)制研究和動(dòng)物模型研究；⑷ 缺乏足夠信息和數(shù)據(jù)的研究；⑸ 同一研究中心或同一作者重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

在PubMed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中對(duì)2 0 1 8年1 2月1日前發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行了系統(tǒng)和全面的搜索。英文檢索式包括：LKB1；STK11； Liver Kinase b1（all fields）； Neoplasia； Neoplasias；Neoplasm；Tumors；Tumor；Cancer； Cancers；Malignant Neoplasms；Malignant Neoplasm；Neoplasm；Malignant；Neoplasms；Malignant；Malignancy；Malignancies（all fields）；Prognosis；Prognostic；Survival；Overall Survival（all fields）。PubMed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫由2名作者獨(dú)立搜索。為了避免由于電子篩選方法而造成的遺漏，還對(duì)隨附文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行了篩選。

1.3 資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)，由3位研究人員客觀地提取和純化符合條件的信息：第一作者；出版年份；地區(qū)；癌癥類型；男/女；腫瘤分期；中位年齡（范圍）；結(jié)局變量的HR（95%CI）；檢測(cè)方式；HR來源；NOS評(píng)分；影響因素；研究類型；是否為多元分析。為避免不必要的偏差，上述所有數(shù)據(jù)都是由3位研究人員獨(dú)立提取。

如果在某些文章中同時(shí)描述了單變量和多變量分析，則選擇多變量分析以保證本研究的準(zhǔn)確性。NOS（紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表）評(píng)分用于評(píng)估所選研究的質(zhì)量[21]，如果一篇文章的得分為5分以上，則應(yīng)將其包括在我們的研究中，且≥6分屬于高質(zhì)量。研究質(zhì)量評(píng)估由2名研究人員實(shí)施。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用STATA/SE 12.0版本（Stata Corporation，College Station，TX，USA）軟件來分析和計(jì)算統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。合并的HR和相應(yīng)的95%CI用于描述LKB1表達(dá)的預(yù)后價(jià)值；統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性通過Cochran Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估。該軟件可用于計(jì)算I2和P值，如果I2＜50%或P＞0.05，則表明納入研究中的異質(zhì)性較低，應(yīng)選擇固定效應(yīng)模型，否則，應(yīng)該選擇一個(gè)隨機(jī)效應(yīng)模型。異質(zhì)性的來源可以通過亞組分析和根據(jù)相似變量的Meta回歸來確定。執(zhí)行敏感性分析以評(píng)估組合結(jié)果的穩(wěn)健性和可靠性。由于在所研究的所有人群和亞組中，癌癥的預(yù)后指標(biāo)差異不大，HR、OR和RR之間的差異可以忽略不計(jì)，因此，OR和RR均被視為HR[22]。使用Begg的漏斗圖和Egger檢驗(yàn)來評(píng)估潛在的發(fā)布偏見。當(dāng)P＜0.05時(shí)，表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的過程及研究的特點(diǎn)

根據(jù)檢索策略，在Pubmed、Embase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中共檢索到1 630條記錄。刪除491篇重復(fù)的文獻(xiàn)后，通過篩選標(biāo)題和摘要將1 072篇無關(guān)的記錄排除在外（圖1）。查閱全文之后再次排除44條記錄，包括缺乏必要的數(shù)據(jù)（n=23）、會(huì)議摘要（n=10）、審閱（n=3）、病例報(bào)告（n=4）或者非英語文獻(xiàn)（n=4）。最后，剩余23條記錄被保留并納入Meta分析中[17-18,23-43]。共有4 357例來自不同國(guó)家（中國(guó)，法國(guó)，美國(guó)和韓國(guó)）的病例被納入了這項(xiàng)研究，以闡明LKB1表達(dá)水平與各種腫瘤患者預(yù)后之間的關(guān)系。這些病例包含了多種腫瘤患者，包括肝細(xì)胞癌、胃癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、皮膚惡性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤，喉癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、肺腺癌、肝內(nèi)膽管癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌或乳腺癌。在這項(xiàng)Meta分析中，22項(xiàng)研究報(bào)告了OS，12項(xiàng)研究報(bào)告了DFS/PFS/RFS。表1總結(jié)了與合格研究中納入患者的主要臨床病理特征。

2.2 質(zhì)量評(píng)估

通過NOS評(píng)分法對(duì)納入的23項(xiàng)研究進(jìn)行了評(píng)估，其得分在5～8分之間，中位數(shù)為6.65分（表1）。根據(jù)NOS評(píng)分，得分為6分以上的文獻(xiàn)屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。因此，本Meta分析可被視為有效的方法。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖Figure 1 The literature screening process

表1 納入研究的主要特征Table 1 Main characteristics of the included studies

表1 納入研究的主要特征（續(xù)）Table 1 Main characteristics of the included studies (continue)

2.3 OS和DFS/PFS/RFS

在這項(xiàng)Meta分析中，采用了生存結(jié)局變量作為預(yù)后指標(biāo)，即OS、DFS、PFS、RFS；由于P F S和R F S作為結(jié)局變量的研究數(shù)量有限，將DFS，RFS和PFS結(jié)合在一起作為DFS/RFS/P F S來評(píng)估預(yù)后。鑒于O S觀察到統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性（I2=65.2%，P＜0.001），因此采取了隨機(jī)效應(yīng)模型的方法來計(jì)算總HR。結(jié)果表明低表達(dá)的LKB1與腫瘤不良OS之間的明顯有關(guān)（合并HR=1.94，95%CI=1.55～2.43，P＜0.001）。對(duì)于DFS/PFS/RFS為結(jié)局變量的研究中心同樣存在明顯的異質(zhì)性（I2=81.3%，P＜0.001），因此也選擇了隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，LKB1低表達(dá)與不良DFS/PFS/RFS之間明顯有關(guān)（HR=1.53，95%CI=1.08～2.17，P=0.017）（圖2）。綜上所述，低表達(dá)的LKB1引起腫瘤患者的不良預(yù)后。

圖2 各種腫瘤中LKB1低表達(dá)的HR森林圖 A：OS的HR；B：DFS/RFS/PFS的HRFigure 2 Forest plots of HR for low LKB1 expression in various cancers A: HR of OS; B: HR of DFS/RF/PFS

2.4 亞組分析和Meta回歸分析

由于所納入的研究中明顯存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因此進(jìn)行了亞組分析尋找異質(zhì)性的來源，主要分析了以下幾個(gè)混雜因素的影響：癌癥類型、NOS評(píng)分、研究類型和影響因素。由于報(bào)告不足和臨界值變化，未對(duì)其他特征進(jìn)行分析以探討異質(zhì)性的來源。對(duì)于OS（圖3），肝癌（HR=1.65，95%CI=0.48～5.66，P=0.428）和乳腺癌（HR=1.21，95%CI=0.14～10.80，P=0.863）在LKB1低表達(dá)與不良預(yù)后之間沒有顯示出明確的關(guān)系。對(duì)于DFS/RFS/PFS（圖4），NOS≥7（HR=1.25、95%CI=0.55～2.83，P=0.357）、免疫組化（HR=1.40，95%CI=0.81～2.40，P=0.226）、RFS（HR=1.28，95%CI=0.32～5.14，P=0.727），DFS（HR=1.52，95%CI=0.97～2.38，P=0.066）、肝癌（HR=1.22，95%CI=0.31～4.72，P=0.775）、胰腺癌（HR=1.59、95%CI=0.29～8.63，P=0.591）和乳腺癌（HR=1.16，95%CI=0.26～5.18，P=0.846）沒有顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系。此外，進(jìn)一步行了Meta回歸分析以探究異質(zhì)性的來源，發(fā)現(xiàn)除了影響因素亞組外其余混雜因素可能不被視為異質(zhì)性的來源（OS：P＜0.001，DFS/RFS/PFS：P＜0.001）（表2-3）。

圖3 針對(duì)OS混雜因素不同亞組的森林圖 A：癌癥類型；B：NOS評(píng)分；C：研究類型；D：影響因素Figure 3 Forest plots of subgroups analyses of OS for different confounding factors A: Cancer types; B: NOS scores; C: Study types;D: Influential factors

圖4 針對(duì)DFS/RFS/PFS混雜因素不同亞組的森林圖 A：癌癥類型；B：NOS評(píng)分；C：研究類型；D：影響因素Figure 4 Forest plots of subgroups analyses of OS for different confounding factors A: Cancer types; B: NOS scores; C: Study types;D: Influential factors

表2 LKB1表達(dá)水平的不同亞組分析的OSTable 2 Subgroups analysis of the OS of different LKB1 expression levels

表2 LKB1表達(dá)水平的不同亞組分析的OS（續(xù)）Table 2 Subgroups analysis of the OS of different LKB1 expression levels (continue)

表3 LKB1表達(dá)水平的不同亞組分析的DFS/RFS/PFSTable 3 Subgroups analysis of DFS/RFS/PFS of different LKB1 expression levels

2.5 LKB1表達(dá)水平在不同腫瘤類型的預(yù)后意義

為了評(píng)估LKB1表達(dá)水平在不同腫瘤類型的預(yù)后意義，進(jìn)一步進(jìn)行了亞組分析（圖5）。對(duì)于胰腺癌，LKB1低表達(dá)與總生存率較差存在明顯關(guān)系（HR=1.83，95%CI=1.20-2.80，P=0.005），而對(duì)于DFS/RFS/PFS則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.591）。對(duì)于肝癌（OS：P=0.428；DFS/RFS/PFS，P=0.775）和乳腺癌（OS：P=0.863；DFS/RFS/PFS，P=0.846），均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肺癌（OS：HR=1.81，95%CI=1.36～2.39，P＜0.001；DFS/RFS/PFS，HR=1.78，95%CI=1.02～3.12，P=0.043）和胃腸道癌（OS：HR=2.57，95%CI=1.43～4.62，P=0.002；DFS/RFS/PFS，HR=1.89，95%CI=1.19～2.99，P=0.007）患者中LKB1的低表達(dá)均導(dǎo)致預(yù)后變差。在本研究中，存在幾種類型的癌癥，因?yàn)槠渲挥幸豁?xiàng)研究而被定義為其他癌癥，包括皮膚惡性黑色素瘤（OS：HR=3.69，95%CI=1.12～12.10）、膠質(zhì)瘤（OS：HR=3.02，95%CI=1.00～6.02）、喉癌（OS：HR=1.63，95%CI=1.06～2.50）、肝內(nèi)膽管癌（OS：HR=1.82，95%CI=1.40～2.38；DFS/RFS/PFS：HR=1.78，95%CI=1.36-2.35）和前列腺癌（OS：HR=3.98，95%CI=1.70～9.34）。結(jié)果表明，其他癌癥的LKB1表達(dá)水平與患者的OS和DFS/RFS/PFS也密切關(guān)系（OS：HR=2.10，95%CI=1.55～2.83，P＜0.001；DFS/RFS/PFS：HR=1.78，95%CI=1.35～2.35，P＜0.001）。綜上所述，LKB1的表達(dá)降低引起多種腫瘤患者較差的預(yù)后。

圖5 LKB1表達(dá)水平與不同腫瘤類型的生存結(jié)果之間的關(guān)系分析 A：OS分析；B：DFS/RFS/PFS分析Figure 5 Analysis of relationship between LKB1 expression levels and survival outcomes in different types cancers A: OS analysis;B: DFS/RFS/PFS analysis

2.6 發(fā)表偏倚和敏感度分析

發(fā)表偏倚是基于OS（圖6A）和DFS/RFS/PFS（圖6B）做出的漏斗圖，結(jié)果顯示沒有明顯的發(fā)表偏倚。敏感度分析用于評(píng)估每個(gè)研究對(duì)匯總結(jié)果的影響。所有納入的研究都被分別排除在外，沒有一項(xiàng)研究對(duì)OS（圖7A）和DFS/RFS/PFS（圖7B）的合并HR產(chǎn)生明顯影響。

圖6 Begg漏斗圖 A：OS分析；B：DFS/RFS/PFS分析Figure 6 Begg's funnel plots A: OS analysis; B: DFS/RFS/PFS analysis

圖7 所有納入LKB1表達(dá)的預(yù)后價(jià)值的敏感性分析 A：OS分析；B：DFS/RFS/PFS分析Figure 7 Sensitivity analysis of the prognostic value of LKB1 expression in all included studies A: OS analysis; B: DFS/RFS/PFS analysis

2.7 LKB1表達(dá)水平的生存分析

為了驗(yàn)證得到的結(jié)果，基因表達(dá)譜分析交互式分析（GEPIA）也用于分析患者的生存情況。通過分析高LKB1表達(dá)組的4 750例患者和低LKB1表達(dá)組的4 745例的生存情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低LKB1表達(dá)導(dǎo)致了癌癥患者的低生存率（OS：HR=1.14，P＜0.001；DFS/RFS/PFS：HR=1.09，P=0.023）（圖8）。這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了本研究的準(zhǔn)確性。

圖8 GEPIA數(shù)據(jù)庫顯示的LKB1表達(dá)水平與生存率的關(guān)系Figure 8 Relationship between LKB1 expression level and survival rate shown by GEPIA web tool

3 討 論

本Meta分析匯總了先前的研究結(jié)果并增加了近幾年的新研究，發(fā)現(xiàn)LKB1在多種腫瘤中表達(dá)降低并導(dǎo)致癌癥患者預(yù)后變差。LKB1抑制腫瘤進(jìn)展的機(jī)制極為復(fù)雜。LKB1-AMPK信號(hào)通路的激活也可以抑制癌細(xì)胞的合成代謝、調(diào)節(jié)細(xì)胞能量狀態(tài)、上皮極性和細(xì)胞增殖來阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[44-47]，隨著LKB1-AMPK信號(hào)通路的激活，結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2（TSC2）也被該通路激活，TSC2通過抑制雷帕霉素（mTOR）及其復(fù)合物1（mTORC1）的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)引起細(xì)胞自噬[48-50]。由于缺氧是大多數(shù)癌癥的重要特征[51]，LKB1可以調(diào)節(jié)和控制缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1），以在缺氧條件下阻斷癌細(xì)胞的增殖。此外，LKB1也是p53依賴性細(xì)胞凋亡的介體[52]并且可以通過激活JNK途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[53]。

盡管已經(jīng)對(duì)LKB1進(jìn)行了Meta分析和系統(tǒng)評(píng)估，但筆者在已發(fā)表的Meta分析中發(fā)現(xiàn)了一些問題。首先，先前的Meta分析中納入的文獻(xiàn)只有14篇，并且在2015年之前發(fā)表。而且通過使用更全面的檢索策略，發(fā)現(xiàn)了2015年之前發(fā)表的3篇文章具有誤導(dǎo)性[33,39,43]，這些文章報(bào)道了KRAS突變聯(lián)合LKB1低表達(dá)以及LKB1突變與腫瘤患者不良預(yù)后的相關(guān)性，明顯納入了混雜因素。并且2016年以來發(fā)布的幾份新的研究可能會(huì)對(duì)以往的結(jié)論產(chǎn)生一定的影響，因此有必要重新分析LKB1表達(dá)與生存之間的相關(guān)性。其次，由于使用DFS/RFS/PFS作為結(jié)局變量的論文數(shù)量太少，無法在已發(fā)表的Meta分析中得出LKB1與該預(yù)后指標(biāo)之間的結(jié)論，而我們的結(jié)果有望重新發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)。第三，以往的Meta分析僅包括回顧性隊(duì)列研究。而病例對(duì)照研究也包括在本Meta分析中，并用于探索異質(zhì)性的來源。第四，異質(zhì)性的來源存在問題，應(yīng)該根據(jù)相關(guān)變量將研究劃分為亞組之后分析。

本研究結(jié)果表明，LKB1表達(dá)的下降與腫瘤患者的OS和DFS/RFS/PFS較差明顯有關(guān)。然后通過進(jìn)行亞組分析，并根據(jù)癌癥類型、NOS得分、研究類型和影響因素來討論異質(zhì)性的來源，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，將所有納入的文章根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)因素分為兩個(gè)亞組時(shí)，兩部分的潛在異質(zhì)性明顯降低，這意味著風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)性因素可以部分解釋OS和DFS/RFS/PFS中的異質(zhì)性來源。雖然其他伴隨變量并未顯示出異質(zhì)性的降低，在執(zhí)行Meta回歸后，無論是OS還是DFS/RFS/PFS，只有在影響因素P＜0.05的亞組中，才能進(jìn)一步驗(yàn)證異質(zhì)性來源的分析。本研究結(jié)果還表明，LKB1與預(yù)后結(jié)果之間的相關(guān)性在不同類型的腫瘤中發(fā)生了變化。在本研究無明顯的出版偏倚，結(jié)果可以被認(rèn)為是穩(wěn)定的。敏感性分析結(jié)果顯示在所有納入的研究被逐一地排除之后，沒有一個(gè)對(duì)OS和DFS/RFS/PFS的合并HR產(chǎn)生明顯影響?？紤]到這些方面，LKB1低表達(dá)可以導(dǎo)致較差的生存結(jié)局，LKB1表達(dá)水平可以被視為有價(jià)值的腫瘤預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子和治療靶標(biāo)。

與先前的Meta分析一樣，有2篇文章[17-18]顯示了相反的結(jié)果。在Lee等[18]的研究中指出，癌細(xì)胞的存活需要激活Ras/Skp2/LKB1信號(hào)通路，即Skp2介導(dǎo)的LKB1多聚泛素化和復(fù)合物形成。而在Bouchekioua-Bouzaghou的研究中指出，細(xì)胞質(zhì)中高水平的LKB1導(dǎo)致乳腺腫瘤細(xì)胞預(yù)后不良，亞細(xì)胞定位可能是產(chǎn)生相反結(jié)果的主要原因[17]。除此之外，研究者[54]還發(fā)現(xiàn)LKB1在肝癌細(xì)胞中下調(diào)可能引起其對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥，所以更需要進(jìn)一步研究去說明LKB1在腫瘤中的復(fù)雜作用。

不過，本研究同樣存在局限性。首先，納入文獻(xiàn)中統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性相對(duì)較大。異質(zhì)性的來源可能多種多樣，包括患者的臨床特征、LKB1的檢測(cè)技術(shù)、樣品的類型、納入研究的方法等，而風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)因素只是異質(zhì)性來源的一部分。第二，與癌癥進(jìn)展有關(guān)的因素很多，但由于篇幅有限，因此沒有進(jìn)行性別、年齡和其他類型的亞組分析。第三，在大多數(shù)文獻(xiàn)中，利用免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)LKB1蛋白的表達(dá)量，但尚無確定降低IHC的適當(dāng)臨界值以及LKB1表達(dá)降低的標(biāo)準(zhǔn)。第四，沒有收集證據(jù)來證明LKB1表達(dá)與血液系統(tǒng)惡性腫瘤之間的關(guān)系。第五，幾篇文章僅提供了Kaplan-Meier曲線，通過追蹤點(diǎn)計(jì)算的HR和95% CI可能或多或少地存在偏差。最后，由于本文中評(píng)估的是多種腫瘤類型中低表達(dá)的LKB1與患者不良預(yù)后之間的關(guān)系，這也可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)論的不準(zhǔn)確性及搖擺性。

本研究證實(shí)了低表達(dá)的LKB1與多種類型腫瘤患者預(yù)后較差明顯相關(guān)，LKB1有可能作為有價(jià)值的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療靶標(biāo)，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。同時(shí)，本研究的結(jié)論需要更多后續(xù)的研究去證實(shí)。