淺析丙硫菌唑合成新工藝

武海兵 劉彥平

摘 要 以a-乙?；?～r-丁內(nèi)酯為原料，經(jīng)氯化反應、水解反應環(huán)合反應、氯化反應、格氏反應、縮合反應和硫的親電加成反應合成丙硫菌唑。環(huán)合反應中采用反應精餾技術(shù)合成三元環(huán)，提高了收率，節(jié)約了成本;格氏反應中用甲基叔丁基醚取代乙醚和四氫呋喃為溶劑，不僅提高了生產(chǎn)的安全性，而且避免了格氏試劑中偶合產(chǎn)物的出現(xiàn)。產(chǎn)品總收率達到22.1%，含量達到96%。

關(guān)鍵詞 丙硫菌唑 a-乙?；?丁內(nèi)酯 合成工藝

中圖分類號：R914 文獻標識碼：A 文章編號：1007-0745（2020）03-0033-02

丙硫菌唑是公認的最具有前景的三唑類殺菌劑之一?；瘜W名稱：（RS）-2-[2-（1-氯環(huán)丙基）-3-（2-氯苯基）-2羥丙基]-2，4二氫-1，2，4-三氮唑-3-硫酮，分子式：C1HsN3OCl2S，分子量：344.26，CAS登記號：178928-70-6。

理化性質(zhì)：熔點139.1～144.5℃，蒸汽壓（20℃）：4x10～7Pa，水中溶解度（20℃）：0.3g/L。

由于三唑類殺真菌劑在殺真菌劑領(lǐng)域表現(xiàn)出廣譜的高系統(tǒng)殺真菌活性，良好的生物毒性和生態(tài)毒性，因此它們是一類要考慮的殺真菌劑。根據(jù)Phillips McDougall的統(tǒng)計，2013年全球三唑類殺菌劑市場為33.23億美元，占全球農(nóng)藥市場的6.5%和全球殺菌劑市場的25.8%，同比增長15.8%。2009年至2015年的年均增長率為13.1%。三唑類殺菌劑由于其獨特的作用機理，不僅廣泛用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，而且在工業(yè)領(lǐng)域?qū)Π追鄄『驮旒埡湍静姆栏瓤咕鷦┚哂忻黠@的作用。在殺真菌劑中，對三唑殺真菌劑的市場需求逐年增加。在不久的將來，三唑類殺菌劑將具有良好的應用前景[1]。

1 丙硫菌唑的作用機理

丙硫菌唑的作用機制是在第14位抑制羊毛甾醇或2，4-亞甲基二氫羊毛甾醇（真菌的前體）的脫甲基，這是一種脫甲基抑制劑（DMI）。它不僅具有良好的全身活性，保護，治療和根除活性，而且持續(xù)時間長。大量田間試驗的結(jié)果表明，丙硫菌唑?qū)r(nóng)作物具有良好的安全性，對疾病的預防和治療效果良好，對提高產(chǎn)量具有明顯的作用。與三唑類殺真菌劑相比，原硫代康唑具有更廣的殺真菌活性。丙硫菌唑不是非常有毒，無致畸性，致突變性，對胚胎無毒，對人類和環(huán)境無害。丙硫菌唑主要用于預防和控制谷物中的許多疾病，例如小麥、大麥、低芥酸菜子、花生、大米和豆類。幾乎所有類型的小麥對腐爛、枯萎、葉斑、白粉病、鐵銹、菌核病、凈斑和云紋都有很好的控制作用。此外，它還可以抵抗油菜籽和花生的土壤傳播疾病，例如菌核病和嚴重的葉子疾病，例如灰霉病、黑斑、棕斑、黑莖、菌核病和鐵銹。劑量通常為200g（ai）/hm2。在該劑量下，活性優(yōu)于或等同于常規(guī)殺真菌劑，例如環(huán)氧環(huán)唑和戊唑醇[2]。

目前，丙硫菌唑的生產(chǎn)技術(shù)為德國拜耳公司壟斷，國內(nèi)雖進行了多年的研究，但尚未有企業(yè)掌握其合成技術(shù)并進行大規(guī)模生產(chǎn)。

現(xiàn)有文獻報道中，根據(jù)原料的不同丙硫菌唑的合成主要分為：（1）1-氯-1-氯甲?；h(huán)丙烷法;（2）1-氯-1-氯乙酰基環(huán)丙烷法。

方法1中原料較貴、收率低、成本高;方法2中的路線2反應條件苛刻，不利于工業(yè)化生產(chǎn);路線3反應步驟較多、條件復雜、成本高;因此我們采用方法2中的路線1，并在此基礎上進行了優(yōu)化改進。由于1-氯-1-氯甲酰基環(huán)丙烷和1-氯-1-氯乙?；h(huán)丙烷都無法從市面上大量購得，因此合成1-氯-1-氯乙酰基環(huán)丙烷成為必須首先解決的問題。

本文著重研究了丙硫菌唑的合成工藝，在參考相關(guān)文獻的基礎上，以a-乙?；?y-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)氯化反應、水解反應、環(huán)合反應和氯化反應制備1-氯-1-氯乙酰基環(huán)丙烷，再經(jīng)格氏反應、縮合反應和硫的親電加成反應合成丙硫菌唑，具體合成路線如下。

2實驗部分

2.1 試劑與儀器

a-乙?；珁-丁內(nèi)酯（99%）;磺酰氯化學純;氟化鉀、--縮二乙二醇均為分析純;2-氯芐氯99%）;1，2，4-三氮唑（98%）;正丁基鋰（2.2mol/L），其他均為市售試劑。

日本島津公司LC-2014C液相色譜儀;Bruker-AV500型超導核磁共振譜儀;日本島津公司GC-14氣相色譜儀等。

2.2合成方法

a-氯-a-乙?；?γ-丁內(nèi)酯的制備在三口燒瓶中加人64g（128g/mol，0.5mol）a-乙?；?γ丁內(nèi)酯，內(nèi)溫控制在-10℃，氮氣保護下，慢慢滴加67.5g（135g/mol，0.5mol）磺酰氯（約需1h）。滴加完畢后，升至室溫，反應6h。然后將反應液倒人盛有大約200g的冰塊的燒杯中，再加人250ml乙酸乙酯，攪拌1h，分離。水相再分別用100ml乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干。得到76.8g的a-氯-a-乙酰基～y-丁內(nèi)酯，收率為94.5%。

HNMR（CDC]3，500MHz，8/mg/L）：4.50～4.45（m，1H），4.42～4.38（m，1H），3.25～3.20（m，1H），2.58（s，3H），2.52-2.47（m，1H）。3，5-二氣2-戊酮的制備室溫下，在三口燒瓶中加入48.8g（162.5g/mol，0.3mol）a-氯-ax-乙酰基y-丁內(nèi)酯和100ml濃鹽酸（36～38%），升溫至100℃，回流1h。然后往燒瓶中加入100ml水，采用水蒸氣蒸餾的方法將產(chǎn)物與水一同蒸出。當蒸出大約100ml后，再往燒瓶中加人50ml水，繼續(xù)蒸至無液體流出。餾分用100ml乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸千。得到37.9g3，5-二氯-2-戊酮，收率為：80.7%。

HNMR（CDCl，500MHz，8/mg/L）：2.24（m，J=5Hz，1H），2.38（s，3H），2.42（m，1H），3.73（m，2H），4.52（q，J=4.5Hz，1H）。1-氯-1-乙?；h(huán)丙烷的制備8在配置有恒壓滴液漏斗和減壓蒸餾裝置的反應器中，加人250g--縮二乙二醇和34.8g（58g/mol，0.6mol）無水氟化鉀，并在滴液漏斗中放人46.5g（155g/mol，0.3mol）3，5-二氯-2-戊酮。將反應器加熱至內(nèi)溫110℃，同時控制內(nèi)壓30mm汞柱，并劇烈攪拌[3]。

HNMR（CDCl，500MHz，δ/ppm）：4.53～4.50（q，1H），3.74～3.71（m，2H），2.45～2.39（m，1H），2.38（s，3H），2.26～2.19（m，1H）。1-（2-氯乙?；?1-氯環(huán)丙烷的制備在三口燒瓶中加入47.4g（118.5g/mol，0.4mol）1-氯-1-乙?；h(huán)丙烷，250ml乙腈，-10℃下慢慢滴加81g（135g/mol，0.6mol）磺酰氯（約需1h）。滴加完畢后，回流2h。然后蒸去溶劑，殘余物用500ml乙酸乙酯溶解，用250ml水洗兩次。有機相用無水硫酸鈉干燥，蒸干。得到58g1-（2-氯乙酰基）-1-氯環(huán)丙烷，收率為90%。

HNMR（CDCI，500MHz，8/mg/L）：2.46（s，3H），1.35（dd，J=5Hz，8.5Hz，2H），1.64（dd，J=5Hz，9Hz，2H）。1-（2-氯-1-苯基）-2-（1-氯-1-環(huán)丙基）-3-氯-2-丙醇（1）的制備將40.25g（161g/mol，0.25mol）2-氯芐氯溶于120ml甲基叔丁基醚中，38.25g（153g/mol，0.25mol）1-（2-氯乙?；?1-氯環(huán)丙烷溶于100ml甲基叔丁基醚中。再在三口燒瓶中加人6.31g鎂粉（24g/mol，0.263mol），20ml乙醚，1粒碘，滴人幾滴2-氯芐氯的乙醚溶液，微熱至引發(fā)。再慢慢滴加之前配好的2-氯芐氯的甲基叔丁基醚溶液（約需1h），并始終保持溶液處于微沸狀態(tài)。滴加完畢后，加熱回流1h。再在-70℃下，滴加之前配好的1-（2-氯乙酰基）-1-氯環(huán)丙烷的甲基叔丁基醚溶液（約需1h）。滴加完畢后，在-70℃下繼續(xù)反應2h。升至室溫，加人100ml飽和氯化銨溶液。分離，有機相用100ml水洗滌兩次，再用無水硫酸鈉千燥，蒸干，得到201.2g化合物1，收率為88%。HNMR（CDCI]，500MHz，δ/mg/L）：7.48～7.18（m，4H），4.15（d，J=11.5Hz，1H），3.74（d，J=11.5Hz，1H），3.67（d，J=14.5Hz，1H），3.17（d，J=14.5Hz，1H），1.00～0.81（m，4H）。2-（1-氯環(huán)丙基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-1-（2-氯苯基）-2-丙醇（2）的制備在三口燒瓶中加入69g（69g/mol，1.0mol）1，2，4-三氮唑，138g（138g/mol，1.0mol）無水碳酸鉀，催化量的碘化鉀，300ml乙腈，室溫下攪拌1h。另將69.9g（279.5g/mol，0.25mol）化合物1溶解于150ml乙腈中，慢慢滴加到反應體系中（約需0.5h）。然后升溫回流6h，蒸干，殘留物用乙酸乙酯溶解，再用100ml水洗三次，無水硫酸鎂干燥，蒸干。得到116.2g化合物2，收率50%，熔點：108～109℃。1HNMR（CDCI，，500MHz，δ/mg/L）：8.29（s，1H），7.96（s，1H），7.53～7.20（m，4H），4.98（d，J=14Hz，1H），3.95（d，J=14Hz，1H），3.75（d，J=14Hz，1H），3.03（d，J=14.5Hz，1H），0.96～0.48（m，4H）[4]。

2-[2-（1-氯環(huán)丙基）-3-（2-氯苯基）-2-羥丙基]-2，4-二氫-1，2，4三氨唑3～硫酮的制備在三口燒瓶中加入200ml四氫呋喃，31.2g（312g/mol，0.1mol）化合物2，-20℃下，慢慢滴加2.2mol/L的正丁基鋰的正己烷溶液91ml（0.2mol）。滴加完畢后，0℃下，攪拌1h。然后冷卻至-70℃，加入3.2g（32g/mol，0.1mol）硫粉，低溫下，反應1h。然后升溫至-10℃，用稀硫酸調(diào)節(jié)PH值為5。反應液用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸干。得到28.2g最終產(chǎn)物丙硫菌唑，收率為82%，純度為96%，熔點：139～140℃。IHNMR（CDCl，500MHz，δ/mg/L）：12.45（bs，1H），7.79（s，1H），7.48～7.11（m，4H），4.73（d，J=14.5Hz，1H），4.41（d，J=14.5Hz，1H），4.17（bs，1H），3.54（d，J=14Hz，1H），3.11（d，J=14Hz，1H），0.88～0.67（m，4H）。

3 結(jié)論

實驗表明：以a-乙?；?～y-丁內(nèi)酯為起始原料，經(jīng)氯化反應、水解反應、環(huán)合反應、氯化反應、格式反應、縮合反應和硫的親電加成反應合成丙硫菌唑，其原藥純度達到96%;以a-乙酰基-y-T內(nèi)酯計，七步反應的總收率達22.1%。而且該合成方法具有以下特點：

（1）使用更加方便易得的a-乙?；?y-丁內(nèi)酯作為起始原料;

（2）第三步環(huán)合反應中采用反應精餾技術(shù)合成三元環(huán)，不僅提高了收率，且反應產(chǎn)物無需后處理，節(jié)約了成本;

（3）格式反應中用甲基叔丁基醚取代乙醚和四氫呋喃為溶劑，不僅提高了生產(chǎn)的安全性，而且避免了格氏試劑中偶合產(chǎn)物的出現(xiàn)?？傊?，該合成方法工藝路線合理原料易得、收率高、質(zhì)量好、成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻：

[1] 關(guān)愛瑩，李林，劉長令.新型三唑硫酮類殺菌劑丙硫菌唑[J].農(nóng)藥，2003，42（09）：42-43+41.

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[3] 付慶，沈德隆，袁其亮.丙硫菌唑合成路線評述[J].河南化工， 2005，22：8-10.

[4] 陸陽，陶京朝，張志榮.新型高效殺菌劑丙硫菌唑的合成研究[J].化工技術(shù)與開發(fā)，2009，38（10）：21-24+18.

1.江蘇劍牌農(nóng)化股份有限公司 濱海分公司，江蘇 鹽城

2.江蘇劍牌農(nóng)化股份有限公司，江蘇 鹽城