血清白介素-6 水平與精神分裂癥伴抑郁癥狀之間的關(guān)系

文萬軍，陳 曄，覃宗厚，呂望強，唐 偉，盧衛(wèi)紅，范衛(wèi)星，張 晨

1. 廣東省韶關(guān)市粵北第三人民醫(yī)院精神科，韶關(guān) 512200；2. 浙江省金華市第二醫(yī)院精神科，金華321016；3. 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院精神科， 溫州 325000；4. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200030

精神分裂癥是一種病因未明的重性精神疾病。該疾病的病程遷延，治療難度較大；患者常表現(xiàn)為預(yù)后不佳，其社會功能嚴重受損。抑郁癥狀是精神分裂癥患者常見的臨床特征之一。研究[1]顯示，30%～70%的精神分裂癥患者伴隨有抑郁癥狀，且該抑郁癥狀的發(fā)生會進一步惡化患者的預(yù)后和社會功能。因此，精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生機制及其干預(yù)策略已成為精神醫(yī)學(xué)界研究的重點。既往研究[2]顯示，細胞因子如白介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α 等均參與了精神分裂癥和抑郁癥的發(fā)生與發(fā)展。Meta 分析[3]顯示IL-6 與精神分裂癥和抑郁癥關(guān)系密切，該文獻提示IL-6 可能是該2 種疾病發(fā)生的共同因素。因此，我們推測IL-6 可能參與了精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生過程?；诖?，本研究擬對IL-6 水平與精神分裂癥伴抑郁癥狀之間的關(guān)系進行探索，以期為解析IL-6 在精神分裂癥和抑郁癥發(fā)生中的作用提供新的 線索。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為橫斷面研究設(shè)計。入選于韶關(guān)市粵北第三人民醫(yī)院、金華市第二醫(yī)院、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬康寧醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心就診且使用奧氮平行單藥治療2 年以上的精神分裂癥患者239 例，并收集其性別、年齡等人口學(xué)資料。入組標(biāo)準(zhǔn)參照本課題組前期研究[4-5]：①符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊（第四版）》[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders （Fourth Edition），DSM- Ⅳ]中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。② 年齡為18 ～50 歲，性別不限。③初中及以上文化。④ 已處于穩(wěn)定期至少6 個月。⑤入組時陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）總分<60 分。⑥未合并使用抗抑郁藥物進行治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明。②6 個月內(nèi)曾行改良電抽搐治療或經(jīng)顱磁刺激治療。③物質(zhì)濫用/依賴。④患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種軀體疾病。⑤有嚴重過敏史。

本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會審批（審批號：2017-45R）。所有入組對象均同意參與本研究并簽署了知情同意書。

1.2 臨床癥狀評估及分組

入組當(dāng)天，由2 位高年資精神科醫(yī)師復(fù)核患者的病史并完成精神檢查。使用PANSS 評估精神分裂癥患者入組時的精神癥狀，以明確其是否符合入組標(biāo)準(zhǔn)。該評估醫(yī)師已經(jīng)過PANSS 培訓(xùn)，且評估一致性良好（r=0.82）。使用卡爾加里精神分裂癥抑郁量表（Calgary Depression Scale for Schizophrenia，CDSS）[6]評估精神分裂癥患者的抑郁水平，分值越大則抑郁癥狀越嚴重；以分值≥7 作為界限判斷患者是否抑郁，即≥7 分為伴抑郁癥狀、<7 分為不伴抑郁癥狀。經(jīng)CDSS 評估，將符合精神分裂癥伴抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者歸為伴抑郁組，將不符合的患者歸為不伴抑郁組。CDSS 與PANSS 評估均由同一醫(yī)師完成。

1.3 血清IL-6 水平檢測

于清晨抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下的靜脈血5 mL，置于含10% 乙二胺四乙酸（ethylenediamine tetraacetic acid，EDTA）的采血管中，輕搖混勻防止血凝。將血樣轉(zhuǎn)移至含抑蛋白酶肽的離心管中，輕搖混勻后于4 ℃、3 000×g離心15 min 以分離血清，而后于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用雙抗體兩步夾心酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清IL-6 濃度，并使用MK3 酶標(biāo)儀（Thermo，美國）測算血清IL-6 含量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用EpiData 3.1 進行數(shù)據(jù)錄入，并采用SPSS 17.0 進行統(tǒng)計分析。定量資料以±s 表示，采用t 檢驗進行分析。定性資料以頻數(shù)表示，采用χ2檢驗進行分析。血清IL-6 水平與CDSS 評分的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析進行評估。所有統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)檢驗，P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者的人口學(xué)資料及臨床癥狀比較

根據(jù)CDSS 評估結(jié)果，將239 例精神分裂癥患者分為伴抑郁組（n=119）和不伴抑郁組（n=120）。對2 組患者的臨床癥狀進行比較分析發(fā)現(xiàn)，PANSS 陰性癥狀分量表、CDSS 評分間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。具體量表評分及人口學(xué)資料見表1。

表1 2 組患者的人口學(xué)資料及臨床癥狀評分比較Tab 1 Comparison of demographic data and clinical symptom scores of the two groups

2.2 2 組患者的血清IL-6 水平比較

采用ELISA 方法檢測患者的血清IL-6 水平，其中伴抑郁組患者的平均血清IL-6 水平為（54.91±11.16）ng/L、不伴抑郁組患者為（49.69±9.66）ng/L，2 組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=3.86，P=0.000）。經(jīng)過性別分層對患者血清IL-6 水平進行比較分析，結(jié)果（表2）顯示，男性、女性分別在組間的差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。

表 2 不同性別患者的2 組間血清IL-6 水平比較（±s）Tab 2 Comparison of serum IL-6 levels between the two groups of patients with different gender (±s)

表 2 不同性別患者的2 組間血清IL-6 水平比較（±s）Tab 2 Comparison of serum IL-6 levels between the two groups of patients with different gender (±s)

Serum IL-6 level （ng·L-1） Gender t value P value Depression group Non-depression group Male 54.40±9.52 50.00±9.73 2.60 0.007 Female 55.43±9.73 49.27±9.65 2.81 0.000

2.3 血清IL-6 水平與CDSS 評分相關(guān)性分析

本研究的上述結(jié)果顯示，精神分裂癥伴抑郁組患者的 血 清IL-6 水 平 為（54.91±11.16）ng/L，CDSS 評 分為（8.74±1.38）分。經(jīng)Pearson 相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，該組患者的血清IL-6 水平與CDSS 評分呈顯著性正相關(guān)（r=0.42，P=0.000）；隨后經(jīng)性別分層發(fā)現(xiàn)，男性、女性患者的血清IL-6 水平與CDSS 評分之間亦均呈現(xiàn)顯著正相關(guān)，詳見表3。

表3 伴抑郁組患者的血清IL-6 水平與CDSS 評分相關(guān)性分析（±s）Tab 3 Correlation analysis of serum IL-6 levels and CDSS scores in patients with depressive symptoms (±s)

表3 伴抑郁組患者的血清IL-6 水平與CDSS 評分相關(guān)性分析（±s）Tab 3 Correlation analysis of serum IL-6 levels and CDSS scores in patients with depressive symptoms (±s)

Patient Serum IL-6 level/ （ng·L-1） CDSS/score r value P value Depression group 54.91±11.16 8.74±1.38 0.42 0.000 Male 54.45±10.14 8.68±1.30 0.47 0.000 Female 55.38±12.18 8.80±1.47 0.38 0.000

3 討論

前期多項研究[7]顯示，抑郁癥狀在精神分裂癥的各階段病程中均呈高發(fā)態(tài)勢，如在穩(wěn)定期有54%的患者伴發(fā)抑郁癥狀。在本研究納入的239 例精神分裂癥患者中，有119 例患者（49.8%）伴發(fā)抑郁；同時，在本課題組的另一項研究[8]中發(fā)現(xiàn)精神分裂癥伴抑郁的發(fā)生率為53.8%。從上述結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有近一半的中國精神分裂癥患者存在抑郁癥狀。抑郁癥狀是導(dǎo)致精神分裂癥患者社會功能差、預(yù)后不佳的重要因素。本課題組的前期臨床研究[9]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀的嚴重程度與精神分裂癥患者的精神癥狀和認知癥狀的嚴重程度高度相關(guān)，繼而提示抑郁癥狀是預(yù)測精神分裂癥患者疾病嚴重程度以及預(yù)后的重要指標(biāo)之一。因此，進一步了解精神分裂癥伴抑郁癥狀的相關(guān)因素或?qū)θ嫔钊氲卣J識病因、制定合理的治療方案提供幫助。

本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥伴抑郁組患者的血清IL-6 水平顯著高于不伴抑郁組，且IL-6 水平與抑郁嚴重程度呈顯著性正相關(guān)；繼而提示，IL-6 可能參與了精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生與發(fā)展過程。IL-6 是一種由脂肪細胞分泌的促炎因子，可增加組織炎癥反應(yīng)的嚴重程度[10]。前期，本課題組針對抑郁癥和雙相障礙抑郁發(fā)作的研究[11]發(fā)現(xiàn)，IL-6 雖無法鑒別這2 種疾病，但與抑郁嚴重程度密切相關(guān)。同時，在近期的研究[9]中我們發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥伴抑郁癥狀患者的臨床特征具有一定的性別差異；而針對該類患者的血清IL-6 水平與性別之間關(guān)系的研究[12]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥伴抑郁癥狀患者的性別與血清IL-6 水平間無明顯差異。繼而推測，IL-6 可能作為抑郁癥狀的獨立危險因素誘導(dǎo)精神分裂癥患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀。在干預(yù)策略研究方面，一項歷經(jīng)了10 年的隊列隨訪研究發(fā)現(xiàn)有氧運動對降低血清IL-6 水平有顯著效果[13]，同時還可有效改善患者的抑郁情緒[14]。因此，有氧運動等非藥物治療是否能通過降低IL-6 水平改善精神分裂癥患者的抑郁癥狀，仍有待開展更多的研究加以論證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)伴抑郁癥狀的精神分裂癥患者的血清IL-6 水平顯著高于不伴抑郁癥狀的患者，提示血清IL-6 水平升高可能與精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生有關(guān)。然而，由于本研究系橫斷面研究，雖控制了藥物因素，但尚未對患者的病程、復(fù)發(fā)次數(shù)及既往藥物使用情況等混雜因素行差別化分析，因此本研究結(jié)果尚存在一定的局限性，應(yīng)當(dāng)謹慎解讀。未來，還需開展更大樣本量的縱向研究對本研究的結(jié)果加以驗證。

參·考·文·獻

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