血尿酸、同型半胱氨酸、血脂水平與瘀血阻絡(luò)型糖尿病足病嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究

湯煜媛魏愛生

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山528000）

糖尿病足（diabetic foot，DF）是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥之一，是引起糖尿病患者致殘、死亡的主要原因［1］。 我國糖尿病足平均患病率達(dá)5.7%，2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus）患者患病率高于1 型糖尿病患者患病率（6.4%vs5.5%）［2］。 最近研究發(fā) 現(xiàn)， 尿 酸（uric acid， UA）、 同 型 半 胱 氨 酸（homocysteine，Hcy）、血脂代謝紊亂是糖尿病大血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素［3-5］。 血管病變是DF 的重要致病機(jī)制之一。 研究［6-7］提示高尿酸血癥、血脂代謝紊亂可增加糖尿病微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)，而Hcy 與糖尿病微血管病變的關(guān)系尚存爭議。 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為瘀血是貫穿糖尿病發(fā)病始終的重要病機(jī)，與糖尿病微血管損害密切相關(guān)，是糖尿病足發(fā)病的病理基礎(chǔ)。 本文就瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病患者住院期間的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，分析患者的血尿酸、同型半胱氨酸及血脂與瘀血阻絡(luò)型糖尿病足嚴(yán)重程度的相關(guān)性，為臨床防治糖尿病足提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017 年1 月至2019 年7 月我院內(nèi)分泌科收治的瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病患者共166 例進(jìn)行回顧性分析。 所有納入研究的糖尿病足病患者按照Wagner 標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)法進(jìn)行分級(jí)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)：采用國際通用的1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，符合以下條件之一即可診斷：

①糖尿病癥狀（多尿、煩渴及無法用其他理由解釋的體重減輕），隨機(jī)血漿葡萄糖≥11.1 mmol／L（隨機(jī)血糖指不考慮上次用餐時(shí)間，一天中任意時(shí)間的血糖，不能用來診斷空腹血糖異常或糖耐量異常）。

②空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol／L（空腹是指大于等于8 h 沒有任何熱量攝入）。

③葡萄糖耐量試驗(yàn)中， 2 h 血漿葡萄糖≥11.1 mmol／L（癥狀不典型者，需另1 天再次證實(shí)）。

④若存在急性感染、外傷及其他應(yīng)激情況下血糖升高，可能是暫時(shí)的，不能作為糖尿病診斷依據(jù)。

（2）糖尿病足的診斷標(biāo)準(zhǔn)采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中國2 型糖尿病防治指南》（2017 版）診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］33：

①糖尿病患者出現(xiàn)肢端血管和（或）神經(jīng)病變和（或）出現(xiàn)感染者。

②糖尿病患者肢端有濕性壞疽或干性壞疽的臨床表現(xiàn)和體征，并符合0～5 級(jí)壞疽標(biāo)準(zhǔn)。

③踝／臂血壓指數(shù)＜0.9 以下者。

④超聲彩色多普勒檢查示肢端血管狹窄，血流量出現(xiàn)減少而導(dǎo)致缺血或者壞疽者。

⑤血管造影證實(shí)，CTA、MRA 提示血管腔狹窄或阻塞，并有臨床表現(xiàn)者。

⑥電生理檢查，可見周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或肌電圖、體感誘發(fā)電位異常改變者。

⑦X 線檢查，可見骨質(zhì)疏松脫鈣、骨質(zhì)破壞、骨髓炎或關(guān)節(jié)病變、手足畸形及夏科關(guān)節(jié)等改變者。具備以上①、②兩條，加上③～⑦條中任意1 條即可明確診斷。

1.3 糖尿病足Wagner 標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)

按照Wagner 標(biāo)準(zhǔn)分為6 級(jí)［8］：

0 級(jí)：存在發(fā)生足潰瘍的危險(xiǎn)因素，但尚未出現(xiàn)潰瘍。

1 級(jí)：表面出現(xiàn)潰瘍創(chuàng)面，但在臨床上并無感染者。

2 級(jí)：出現(xiàn)較深的潰瘍面，多合并軟組織炎，但無膿腫或骨的感染。

3 級(jí)：深度感染，常伴有骨組織病變或者有膿腫。4 級(jí)：趾、足跟、前足背出現(xiàn)局限性壞疽。5 級(jí)：全足壞疽。

1.4 中醫(yī)消渴脫疽瘀血阻絡(luò)證型診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷符合《糖尿病足中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》［9］與《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］“瘀血阻絡(luò)”型：患肢肢體發(fā)麻、疼痛、肢體感覺減退，痛有定處，狀如針刺，肢體明顯怕冷，遇冷癥狀加劇，皮膚干燥、皮色暗紅或青紫，舌質(zhì)暗紅或暗紫或有瘀斑，脈弦澀。

1.5 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②2 型糖尿病足病Wagner 分級(jí)為1～4 級(jí)的患者。

1.6 排除標(biāo)準(zhǔn)：

1 型糖尿病，特殊類型糖尿病，泌尿系感染，合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，慢性腎小球腎炎，急性腎炎，嚴(yán)重肝功能不全，下肢皮膚鱗癌及其他惡性腫瘤所致潰瘍。

1.7 資料收集

（1）通過我院住院病歷系統(tǒng)查閱2017 年1 月至2019 年7 月內(nèi)分泌科住院的2 型糖尿病足病患者的住院病歷，確定納入研究的患者名單并收集患者一般資料，一般資料包括患者性別、年齡、2 型糖尿病病程。 （2）足病的記錄及分級(jí)：2 型糖尿病患者出現(xiàn)下肢和（或）足的潰瘍、壞疽或紅腫、感染，按照Wagner 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)。 （3）實(shí)驗(yàn)室檢查：所有患者空腹12 h 靜脈血尿酸（serum uric acid，SUA）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、脂蛋 白 a ［ lipoprotein a， Lp （ a）］、 三 酰 甘 油（triglyceride， TG）、 總 膽 固 醇 脂 蛋 白 （ total cholesterol，TCH）、低密度脂蛋白（LDL-cholesterol，LDL-c）、高密度脂蛋白（HDL-cholesterol，HDL-c）。SUA 采用尿酸酶法分析，Hcy 采用循環(huán)酶法分析，F(xiàn)PG、TG 采用酶法分析，Lp（a）采用免疫比濁法分析，TCH 采用膽固醇氧化酶法分析，LDL-c、HDL-c均采用一步法進(jìn)行分析， 以上指標(biāo)均使用OLYMPUS AU5400 全自動(dòng)生化分析儀檢測。 HbA1c采用高效液相層析法分析，使用ARKRAY（Japan）HA-8180 糖化血紅蛋白分析儀檢測。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料特點(diǎn)

本研究共納入166 例合格患者，Wagner 分級(jí)及患者的年齡、性別、糖尿病病程等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)果見表1。

2.2 不同Wagner 分級(jí)患者SUA、Hcy、血糖指標(biāo)比較

4 組患者的SUA、Hcy 隨著Wagner 分級(jí)增加，呈逐漸遞增趨勢，且不同Wagner 分級(jí)間SUA、Hcy比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HbA1c、FPG 水平隨著Wagner 分級(jí)增加，呈逐漸遞增趨勢，但不同Wagner 分級(jí)間HbA1c、FPG 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)果見表2。

2.3 不同Wagner 分級(jí)患者血脂指標(biāo)比較

4 組患者的Lp（a）、LDL-c 隨著Wagner 分級(jí)增加，呈逐漸遞增趨勢，且不同Wagner 分級(jí)間Lp（a）、LDL-c 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HDL-c 隨著Wagner 分級(jí)增加，呈逐漸遞減趨勢，且不同Wagner 分級(jí)間HDL-c 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TG 水平隨著Wagner 分級(jí)增加，呈逐漸遞增趨勢，但不同Wagner 分級(jí)間TG 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TCH 水平隨著Wagner 分級(jí)增加，呈逐漸遞減趨勢，但不同Wagner 分級(jí)間TCH 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)果見表3。

表1 瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級(jí)患者基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data of patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease

表2 瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級(jí)患者SUA、Hcy、血糖指標(biāo)比較Table 2 Comparison of SUA，Hcy and blood glucose in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease （±s）

表2 瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級(jí)患者SUA、Hcy、血糖指標(biāo)比較Table 2 Comparison of SUA，Hcy and blood glucose in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease （±s）

與1 級(jí)相比，aP＜0.05；與2 級(jí)相比，bP＜0.05；與3 級(jí)相比，cP＜0.05；與4 級(jí)相比，dP＜0.05。

Wagner 分級(jí) c（SUA）／（μmol·L-1） c（Hcy）／（μmol·L-1） c（FPG）／（mmol·L-1） HbA1c／%1 354.82±48.35bcd 11.97±3.26bcd 6.76±2.42c d 8.11±2.61d 2 388.97±55.36acd 13.65±2.98acd 8.25±3.99d 8.46±2.54d 3 428.14±50.40abd 15.06±2.75abd 8.78±3.32d 9.07±2.10 4 452.92±58.69abc 20.17±3.59abc 10.94±4.58abc 9.81±2.23ab

表3 瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級(jí)患者血脂指標(biāo)比較Table 3 Comparison of blood lipid indexes in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease（±s）

表3 瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病不同Wagner 分級(jí)患者血脂指標(biāo)比較Table 3 Comparison of blood lipid indexes in patients with different Wagner grades of blood stasis type 2 diabetic foot disease（±s）

與1 級(jí)相比，aP＜0.05；與2 級(jí)相比，bP＜0.05；與3 級(jí)相比，cP＜0.05；與4 級(jí)相比，dP＜0.05。

Wagner 分級(jí)Lp（a）／（mg·dL-1） c（TCH）／（mmol·L-1） c（LDL-c）／（mmol·L-1） c（TG）／（mmol·L-1） c（HDL-c）／（mmol·L-1）1 21.85±6.41bcd 4.91±1.25 2.49±0.70bcd 1.75±0.30 1.32±0.13bcd 2 28.73±8.37acd 4.59±1.74 2.95±0.62acd 1.77±0.30 1.24±.012abc 3 34.41±9.94abd 4.59±1.24 3.31±0.59abd 1.82±0.26 1.14±0.14abd 4 40.23±7.78abc 4.57±1.20 3.64±0.58abc 1.86±0.31 1.01±0.14abc

2.4 瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病Wagner 分級(jí)與SUA、Hcy、Lp（a）、LDL-c、HDL-c 水平相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)性分析表明，校正了性別、年齡、病程后，瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病Wagner 分級(jí)與患者SUA、Hcy、Lp（a）、LDL-c 水平呈正相關(guān)（r＝0．605、0．664、0．665、0．551，P均＜0.05） ，HDL-c 與瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病Wagner 分級(jí)呈負(fù)相關(guān)（r＝-0．668，P＜0.05）。

3 討論

糖尿病足的發(fā)生和發(fā)展涉及多種致病因素和復(fù)雜的作用機(jī)制。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為它是由糖尿病發(fā)展而引起外周血管病、神經(jīng)病變、感染等因素共同作用的結(jié)果。

既往研究表明，高尿酸血癥是糖尿病及糖尿病足病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11-12］。 而Hcy 與2 型糖尿病周圍 血 管 病 變 的 關(guān) 系 尚 存 爭 議。 Agulló-Ortu?o等［13］研究發(fā)現(xiàn)高水平血漿Hcy 與1 型糖尿病的大血管病變、視網(wǎng)膜病變及腎臟病變有關(guān)，但沒有在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)同樣的關(guān)聯(lián)性。 Carmine 等［14］研究認(rèn)為Hcy 與血管性糖尿病足相關(guān)。 本研究通過比較166 例瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病患者的SUA、Hcy 發(fā)現(xiàn)，SUA、Hcy 隨著Wagner 分級(jí)增加，呈逐漸遞增趨勢，且不同Wagner 分級(jí)間SUA、Hcy 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示SUA、Hcy 與瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病Wagner 分級(jí)之間存在關(guān)聯(lián)，Spearman 相關(guān)分析結(jié)果顯示SUA、Hcy 水平與瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 因此SUA、Hcy 水平與瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病Wagner 分級(jí)密切相關(guān)。 SUA 與Hcy 在糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展中具有相似的作用機(jī)制：二者均促進(jìn)低密度脂蛋白和脂質(zhì)過氧化，使氧自由基增加，促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮、激活凝血系統(tǒng)等途徑影響外周血管以及周圍神經(jīng)病變導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生和發(fā)展［15-16］。 《素問·生氣通天論》中有言“膏梁之變，足生大丁”，嗜食膏粱厚味易誘發(fā)如糖尿病足、痛風(fēng)等足部紅腫熱痛性癰腫瘡瘍。這從另一個(gè)側(cè)面揭示糖尿病足與痛風(fēng)有共同的病因與相似的病機(jī)。

2 型糖尿病伴隨的脂代謝異常顯著增加動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)。 既往研究［17］發(fā)現(xiàn)，糖尿病脂代謝異常以低HDL-c，高TG，高LDL-c 為特征。 Lp（a）已被證實(shí)是冠心病、腦血管病變及外周血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［5］。 楊家鈺等［18］通過系統(tǒng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)在2 型糖尿病患者中血漿中較高的脂蛋白a 水平是糖尿病足病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而這一現(xiàn)象在亞洲人中尤其明顯。 本研究發(fā)現(xiàn)Lp（a）、LDL-c 隨著Wagner分級(jí)增加，呈逐漸遞增趨勢，且不同Wagner 分級(jí)間Lp（a）、LDL-c 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；HDL-c 隨著Wagner 分級(jí)增加，呈逐漸遞減趨勢，且不同Wagner 分級(jí)間HDL-c 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 表明Lp（a）、LDL-c、HDL-c 與瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病Wagner 分級(jí)存在關(guān)聯(lián)，Spearman 相關(guān)分析提示瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病患者Lp（a）、LDL-c 水平與2 型糖尿病足病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，HDL-c 與瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示Lp（a）、LDL-c、HDL-c 水平與瘀血阻絡(luò)型糖尿病足Wagner 分級(jí)密切相關(guān)。目前研究［19］發(fā)現(xiàn)，Lp（a）可競爭性抑制與其高度同源的纖溶酶原（plasminogen，PLG）激活，抑制血栓溶解，抑制組織型纖溶酶原激活物（t-PA）與PLG 的結(jié)合，干擾血栓表面纖溶酶原的激活，進(jìn)而抑制纖維蛋白溶解，促進(jìn)微血管血栓形成。 HDL-c 是抗動(dòng)脈粥樣硬化的重要因子。 Pei［7］等進(jìn)行血脂及脂蛋白對(duì)2 型糖尿病足影響的meta 分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于糖尿病患者而言，HDL-c 比LDL-c 更重要。

祖國醫(yī)學(xué)將糖尿病足稱之為“脫疽”，脫疽是由于肢端血液循環(huán)運(yùn)行受阻，導(dǎo)致肌膚失于濡養(yǎng)而致節(jié)節(jié)脫落的疾患。 現(xiàn)代中醫(yī)大多認(rèn)為，本病病性屬本虛標(biāo)實(shí)，以氣血陰陽虧虛為本，以寒痰、濕熱、邪毒、痰濁、血瘀為標(biāo)，病位在血、脈、筋。 糖尿病足病機(jī)為消渴病日久，損傷正氣，臟腑氣血陰陽失調(diào)，或外邪入侵，或濕熱、痰濁、瘀血內(nèi)生等導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)阻塞，肢端失養(yǎng)發(fā)而為病。 消渴病患者機(jī)體氣血陰陽虧虛。 氣虛、陽虛則臟腑組織功能減退，機(jī)體代謝率減慢，導(dǎo)致體內(nèi)多種代謝紊亂，進(jìn)而出現(xiàn)糖脂過剩，尿酸等代謝產(chǎn)物的堆積，日久則阻塞脈絡(luò)，血行不暢，發(fā)展為瘀血阻絡(luò)。

本研究結(jié)果顯示，SUA、Hcy、Lp（a）、LDL-c 與瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；HDL-c 與瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，提示瘀血阻絡(luò)型2 型糖尿病足病患者SUA、Hcy、Lp（a）、LDL-c 水平越高，HDL-c 水平越低，糖尿病足病的嚴(yán)重程度越高。

本研究存在3 個(gè)局限性：①研究所收集的樣本量相對(duì)較少，全部病例均來源于本院內(nèi)分泌科的住院病人，人群多為老年群體，樣本代表性不足，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究以補(bǔ)充和完善。 ②本研究僅分析了血清指標(biāo)與瘀血阻絡(luò)型糖尿病足病嚴(yán)重程度的關(guān)系，未進(jìn)行相關(guān)血清指標(biāo)對(duì)2 型糖尿病足病多個(gè)證型的關(guān)聯(lián)及2 型糖尿病足病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測分析。 ③本研究僅分析了血清指標(biāo)與糖尿病足嚴(yán)重程度的關(guān)系，未對(duì)相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行進(jìn)一步研究。

2 型糖尿病患者常合并尿酸代謝異常及血脂代謝紊亂。 糖尿病病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，患者由于機(jī)體氣血陰陽虧虛，導(dǎo)致血流不暢，運(yùn)血無力，瘀滯在血脈，同時(shí)全身功能活動(dòng)低下，體內(nèi)水液代謝障礙等多種因素加重血脈瘀滯。 同時(shí)糖尿病患者因恐懼血糖波動(dòng)，在減少進(jìn)食量的同時(shí)飲食營養(yǎng)結(jié)構(gòu)不均衡容易導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。 2 型糖尿病后期可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，也可能是導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥的原因。 本研究結(jié)果提示對(duì)2 型糖尿病足病患者進(jìn)行積極的尿酸、同型半胱氨酸及血脂的監(jiān)測及干預(yù)，指導(dǎo)患者合理飲食運(yùn)動(dòng)，有助于延緩糖尿病足病情進(jìn)展。 未來應(yīng)開展大樣本、多中心研究，納入不同地區(qū)、不同民族、不同年齡段、不同證型的2型糖尿病足病人群，分析相關(guān)指標(biāo)對(duì)2 型糖尿病足病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，獲得更多與2 型糖尿病足病發(fā)生相關(guān)的預(yù)測指標(biāo)，同時(shí)進(jìn)行前瞻性研究，觀察血清學(xué)指標(biāo)與2 型糖尿病足病預(yù)后的關(guān)系，有助于臨床對(duì)2 型糖尿病足病的早期防治。