丘如 黃貴心

1廣東醫(yī)科大學研究生學院，湛江 524000; 2廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，湛江 524000

糖尿病性心肌病(DCM)是1972年由Rubler等提出的獨立于傳統(tǒng)危險因素導致心肌代謝異常的病理狀態(tài)，定義為在不患有當前已知心血管疾病的情況下僅因糖尿病出現(xiàn)的心力衰竭綜合征[1-2]。目前糖尿病人群中DCM的患病率約30%～60%[3]。已有研究明確炎性反應是DCM的關鍵致病特征之一，而中性粒細胞計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值(NLR)、血小板計數(shù)與淋巴細胞計數(shù)比值(PLR)及單核細胞計數(shù)與高密度脂蛋白-膽固醇比值(MHR)是近年來熱議的血新型炎性指標，具有穩(wěn)定性高、經(jīng)濟易得等優(yōu)勢，可通過血小板、白細胞亞組計數(shù)及高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平間的關系來反映機體細胞和血管的炎性反應狀態(tài)。目前已有研究證實，NLR、PLR及MHR 3者水平變化與糖尿病、冠心病、糖尿病合并冠心病及糖尿病慢性并發(fā)癥等均有明確的相關性，相較于單一的炎性細胞能夠更好的反映機體所處的炎性狀態(tài)和程度，可作為疾病發(fā)生風險的獨立預測因素。但關于NLR、PLR及MHR與DCM的研究暫無報道。本研究回顧性分析了血炎性指標NLR、PLR及MHR與DCM的相關性，探討其在DCM人群中的臨床應用價值，以期為臨床干預和治療DCM提供相對應的佐證依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2013年11月至2020年1月于廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院就診的DCM患者共290例，根據(jù)納入及排除標準最終選取101例作為DCM組。另外選取同期101例2型糖尿病(T2DM)患者作為T2DM組，健康人101名作為健康組。納入標準[4-5]：(1) 符合1999年WHO糖尿病的診斷標準。(2) 有心力衰竭表現(xiàn)。(3) 心電圖：以房室結(jié)構(gòu)異常、傳導阻滯最常見；有時僅有ST-T改變；室性早搏及心房顫動也較常見。(4) 超聲心動圖：早期可見左室舒張功能減退，心腔大小無明顯改變；晚期心室腔擴大伴室壁運動減弱，收縮功能降低，射血分數(shù)<50%。(5) 冠狀動脈造影或冠脈CT血管成像(CTA)檢查證實任意一支冠脈血管無狹窄或狹窄程度<50%。(6) 心肌活檢：符合糖尿病心肌微血管病變可確診。(7) 有其他微血管病變也可支持診斷。心肌活檢為診斷金標準，但臨床上實施困難，故診斷標準以第(1)、(4)、(5)項為必須項。排除標準：(1) 患有冠心病、先心病、高血壓性心臟病、心臟瓣膜病等目前已知心血管相關疾病。(2) 伴有急性代謝紊亂并發(fā)癥者。(3) 伴有嚴重肝、腎功能異常者。(4) 伴有自身免疫性疾病、血液性疾病、嚴重感染及惡病質(zhì)者。(5) 伴有嚴重肺部疾?。喝绶卧葱孕呐K病、肺栓塞等。(6) 其他內(nèi)分泌代謝疾病：如甲狀腺功能亢進或減退等。(7) 近期服用過類固醇激素、環(huán)磷酰胺等激素或免疫抑制劑類藥物。(8) 妊娠及臨床資料不全者。健康人是指血糖、血脂、血壓及肝腎功能均正常，且不存在任何已知心血管疾病的證據(jù)。上述所有DCM患者均完善冠狀動脈造影或冠狀動脈CTA檢查，其中僅8例提示存在冠狀動脈粥樣硬化，均在40%以下，余患者冠狀動脈無異常。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集姓名、性別、年齡、煙酒史、臨床表現(xiàn)及心率、血壓和體重。

1.2.2 輔助檢查 檢測血常規(guī)[白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(NE)、淋巴細胞計數(shù)、單核細胞計數(shù)(MON)、血小板計數(shù)(PLT)]，并計算NLR、PLR及MHR；檢測糖化血紅蛋白、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT) 2 h血糖、空腹血糖、隨機血糖、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、血尿酸、胱抑素C等指標。所有受試者均行超聲心動圖(左室舒張功能及射血分數(shù))、心電圖(心律失常及ST-T改變)檢查。

2 結(jié)果

2.1 3組一般情況及臨床指標比較 3組在煙酒史、心率、收縮壓、MON、PLT、總膽固醇、LDL-C、射血分數(shù)及ST-T改變方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。與健康組相比，DCM組男性占比、年齡、體重、WBC及NE水平均較高(P均<0.01)；此外，DCM組和T2DM組隨機血糖、空腹血糖、OGTT 2 h血糖、HbA1c、甘油三酯水平明顯升高，但HDL-C水平卻低于健康組(P均<0.01)。與T2DM組相比，DCM組有明顯的胸悶痛、心悸、氣促等臨床表現(xiàn)，且心律失常以心房顫動及室性早搏為主(P均<0.05)。與T2DM組及健康組相比，DCM組舒張壓、血尿酸、胱抑素C水平明顯升高，且超聲心動圖提示存在左室舒張功能減退的例數(shù)更多(P均<0.01)，見表1。

表1 3組的一般資料比較

2.2 3組受試者NLR、PLR和MHR的比較 DCM組NLR及MHR顯著高于健康組(P均<0.05)。與T2DM組相比，DCM和健康組PLR較高(P<0.05)，見表2。

表2 3組的NLR、PLR和MHR比較[M(Q1， Q3)]

2.3 NLR、PLR與MHR之間的相關性分析Spearman等級相關分析表明，NLR與PLR呈正相關(r=0.644，P<0.001)；而MHR與NLR及PLR無關(P=0.271、0.057)，見表3。

表3 NLR、PLR與MHR之間的相關性分析

2.4 單因素和多因素logistic回歸分析 以糖尿病是否并發(fā)DCM為因變量，將年齡、性別、體重、心率、收縮壓、舒張壓、WBC、NE、LY、MON、PLT、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、血尿酸、胱抑素C、隨機血糖、空腹血糖、OGTT 2 h血糖、HbA1c、NLR、PLR、MHR、左室舒張功能減退、射血分數(shù)及心電圖有ST-T改變作為自變量進行單因素logistic回歸分析，結(jié)果見表 4。經(jīng)過對NE、LY進行校正后，將舒張壓、甘油三酯、血尿酸、胱抑素C、OGTT 2 h血糖、NLR、左室舒張功能減退及ST-T改變作為自變量納入多因素logistic回歸分析顯示，舒張壓、胱抑素C、NLR及左室舒張功能減退是DCM的危險因素(P均<0.01)，見表5。

表4 單因素logistic回歸分析DCM危險因素

表5 多因素logistic回歸分析DCM危險因素

3 討論

NLR是近年來熱議的血新型炎性反應指標，具有穩(wěn)定性高、經(jīng)濟易得等優(yōu)勢，除了能反映白細胞主要亞組間的平衡狀態(tài)，還整合了多種細胞的免疫信息，能全面評估機體炎性細胞的激活及炎性反應狀態(tài)[6-7]。目前已有研究證實，NLR升高可作為糖尿病早期糖代謝紊亂的靈敏指標，并與T2DM患者胰島β細胞分泌功能下降相關[8-10]。此外，NLR與糖尿病微血管病變、周圍神經(jīng)及大血管病變等慢性并發(fā)癥之間也存在緊密聯(lián)系。近年來越來越多的研究者提出NLR水平與糖尿病合并冠心病發(fā)病風險相關的研究理論[7]。劉媛媛等[11]研究表明，糖尿病合并冠心病組NLR水平明顯更高，當其每增加1個單位時，疾病發(fā)病風險增加1.954倍。此外，鮮廉杰和丁燕萍[12]證實，NLR水平與心室功能和重構(gòu)方面密切相關。本研究中DCM組NLR水平較另外兩組明顯升高，運用logistic分析提示，NLR是疾病的獨立危險因素，NLR水平每增加1個單位，糖尿病患者發(fā)生DCM的風險增加42.8%，與前人研究類似，證實NLR對糖尿病是否并發(fā)DCM具有一定預測價值。

糖尿病時活化的血小板具有高活性和高反應性的特點，而長期的高糖、高脂浸潤誘使內(nèi)皮細胞受損，血小板聚集，同時受損內(nèi)皮誘導了炎性細胞的快速趨化和遷移，致使血液高凝，最終促發(fā)動脈粥樣硬化[7]。胡亞娟等[13]通過對T2DM合并急性心肌梗死患者研究發(fā)現(xiàn)，PLR水平和全球急性冠脈事件注冊(GRACE)評分顯著升高，兩者呈正相關，在預測住院期間死亡方面有良好的一致性，提示PLR是預測T2DM合并急性心肌梗死患者近期預后的良好指標。Siedlecki等[14]則發(fā)現(xiàn)，在長期隨訪過程中，糖尿病伴發(fā)慢性心力衰竭患者的PLR與死亡風險增加相關。本研究中T2DM組PLR水平較另外兩組均降低，且PLR并不是DCM致病的獨立危險因素，此結(jié)論與Sargin等[15]一致，這可能與PLR在糖尿病進程中呈曲線波動有關，不同的糖代謝紊亂狀態(tài)對機體淋巴細胞和血小板的作用不同，進而對二者計算所得的PLR水平也造成了波動影響。然而，本研究發(fā)現(xiàn)NLR與PLR呈正相關， NLR是DCM的危險因素，提示中性粒細胞及血小板的作用似乎更大，與Sargin等[15]的研究結(jié)論相悖。因此，對于PLR在DCM致病過程中的改變有待更深入研究和探索。

Kanbay等[16]最先提出了MHR的概念，并報道了與慢性腎臟疾病患者心血管預后的關聯(lián)。單核細胞活化時能促進體內(nèi)的氧化作用并分泌大量的促炎因子，達到級聯(lián)放大炎性反應的效果。而HDL-C則具有心臟保護性[17]。因此，MHR可反映體內(nèi)的炎性反應與氧化應激程度，可作為T2DM及其并發(fā)癥的新型炎性預后標志物。研究發(fā)現(xiàn)，MHR與Gensini和SYNTAX評分之間具有一定相關性，對評估冠狀動脈病變嚴重程度具有較高的臨床意義和價值[18-19]。Gao等[20]則發(fā)現(xiàn)MHR是預測T2DM患者亞臨床頸動脈粥樣硬化存在和發(fā)展的一種便捷有效的方法。楊理惠[17]發(fā)現(xiàn)冠心病合并糖尿病患者血清MHR值明顯高于對照組，且與HbA1c及冠狀動脈狹窄程度呈正相關，認為MHR水平的高低與疾病的嚴重程度和炎性反應狀態(tài)緊密相關。本研究中DCM組和T2DM組MHR均顯著高于健康組，但未能明確MHR為DCM的獨立危險因素。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)舒張壓、左室舒張功能減退及胱抑素C也是DCM的獨立危險因素。

本研究尚存在某些局限與不足。首先，為橫斷面回顧性、單中心觀察研究，樣本量少。其次，未能確定NLR、PLR及MHR與DCM發(fā)病的先后關系，且未探討DCM與經(jīng)典炎性指標之間的關系，無法確定NLR、PLR及MHR在反映DCM炎性反應程度方面是否更優(yōu)。因此，今后仍需多中心、大樣本、前瞻性的研究。

綜上所述，DCM患者NLR、PLR及MHR較高，與DCM的發(fā)生相關聯(lián)，且NLR是DCM致病的獨立危險因素，對DCM具有一定預測價值。