張雪 匡洪宇

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 150001

糖尿病慢性并發(fā)癥如心腦血管疾病、視網(wǎng)膜病變、腎臟病變、神經(jīng)病變的重要危險因素之一是血糖控制不良。里程碑式的糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(DCCT)/糖尿病干預與并發(fā)癥流行病學研究(EDIC)證明，強化血糖控制與糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的發(fā)生呈顯著負相關[1]。血糖異常主要包括兩個部分：慢性持續(xù)性高血糖和急性血糖變異性(GV)。多項研究表明，后者比前者危害性更大[2-3]。通過調(diào)整個體化的血糖管理方式，可以降低糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風險，這些方式包括將血糖水平控制在接近生理范圍內(nèi)，以及改善GV，減少低血糖事件。本文就GV對糖尿病慢性并發(fā)癥的作用以及改善GV的研究新進展進行系統(tǒng)描述。

1 GV的定義

HbA1c是評估糖尿病患者血糖控制情況和治療效果的金標準，但它代表的是長期血糖控制水平，無法反映低血糖事件，更不能描述血糖波動情況[4]。GV指血糖在高水平和低水平之間波動的幅度、頻率和持續(xù)時間，主要測量指標包括標準差(SD)、變異系數(shù)(CV)等，可通過自我血糖監(jiān)測和連續(xù)血糖監(jiān)測(CGM)兩種方式記錄。CGM測量的是皮下組織間液葡萄糖濃度，每5 min自動記錄1次，相對前者24 h內(nèi)可以獲得更多的血糖測量值，可發(fā)現(xiàn)無癥狀的低血糖、高血糖事件，是評估GV的更精確、更直觀的方法[5]。近年來，隨著對血糖控制的進一步了解，GV逐漸成為糖尿病慢性并發(fā)癥新的預測指標。

2 GV與糖尿病慢性并發(fā)癥的相關性

2.1 GV與糖尿病大血管并發(fā)癥 大血管病變是糖尿病患者全因死亡率增加的主要原因之一，早期病理生理學改變包括炎性反應增強、內(nèi)膜中層厚度增加和內(nèi)皮功能障礙等。GV可能通過改變上述病理生理機制，對血管功能產(chǎn)生不利影響[6]。研究表明，與持續(xù)性高血糖相比，間歇性血糖波動糖尿病大鼠主動脈內(nèi)皮細胞炎性反應、氧化應激更明顯，并且Bcl-2、caspase-3前體水平增加、Bax線粒體易位，發(fā)生細胞凋亡[7]。Murata等[8]在冠心病患者中進行4 h的口服葡萄糖耐量試驗，將GV按四分位數(shù)由低到高分組，發(fā)現(xiàn)后3組冠狀動脈內(nèi)皮損傷因子均高于第1組，后3組胰島β細胞處置指數(shù)結(jié)果均低于第1組。因此，胰島β細胞功能異?？赡苁荊V損害冠狀動脈內(nèi)皮細胞途徑中的重要影響因素。頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加標志早期血管動脈硬化，可預測心血管疾病的發(fā)生[9]。Liu等[10]發(fā)現(xiàn)，自測血糖SD的增大是頸動脈內(nèi)膜中層厚度的危險因素，表明GV在心血管疾病形成初期就具有危害性。在腦血管疾病進展中，Gordon等[11]通過分析機械取栓切除術的急性缺血性腦卒中患者預后，發(fā)現(xiàn)GV越高的患者出院3個月后Rankin量表評分越高，優(yōu)化血糖控制可能成為延緩腦血管疾病進展的新手段。Yang等[12]隨訪2型糖尿病(T2DM)患者平均8.2年，最終有894例發(fā)生外周動脈疾病，通過Cox比例風險回歸模型，得出空腹血糖CV是下肢動脈硬化的獨立風險因子。GV的變化在心腦血管、頸動脈、下肢動脈等多個大血管并發(fā)癥的形成中均有重要作用。

GV增大直接或間接通過加重低血糖等機制促進大血管并發(fā)癥的形成，而且影響死亡率。從評估基礎胰島素的心血管安全性試驗中發(fā)現(xiàn)空腹自測血糖SD水平與嚴重低血糖、主要心血管不良事件、全因死亡率增加的風險存在顯著相關性[13]?？刂铺悄虿』颊咝难芗膊★L險性行動(ACCORD)研究揭示，對存在心血管疾病或其高危因素的T2DM患者進行強化降糖治療——即使HbA1c水平接近6%或更低，心血管事件發(fā)生率或死亡率沒有得到明顯改善[14]。與GV相比，HbA1c不能概括代謝狀態(tài)的復雜動態(tài)變化，并且，在檢測上存在很多局限性，受個體遺傳、生活方式、某些血液系統(tǒng)疾病的影響。因此，在臨床上，GV的監(jiān)控對預測心腦血管疾病發(fā)生及轉(zhuǎn)歸有重要意義。

2.2 GV與糖尿病微血管并發(fā)癥

2.2.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種以視網(wǎng)膜缺血、缺氧為特征的慢性微血管并發(fā)癥，病情發(fā)展不可逆，是全球中老年人致盲的主要原因。GV可能通過細胞自噬和細胞凋亡激活氧化應激，損傷視網(wǎng)膜組織DNA等多種途徑，參與視網(wǎng)膜病變的發(fā)生[15]。在視網(wǎng)膜病變初期，GV可能就已構成威脅。Picconi等[16]研究表明，血糖波動可以引起神經(jīng)纖維層增厚，參與視網(wǎng)膜神經(jīng)細胞結(jié)構的早期損傷。Lu等[17]使用CGM記錄T2DM患者的目標范圍內(nèi)葡萄糖時間(TIR)，發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜病變的嚴重程度隨TIR的上升而下降；并且，T2DM人群中GV風險高于成人隱匿性自身免疫糖尿病[18]。因此，改善GV可能延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的形成，并且在不同糖尿病類型中，對GV的治療程度可能不同。

2.2.2 糖尿病腎病 慢性腎臟疾病的特征為進行性白蛋白尿和(或)腎小球濾過率下降，主要發(fā)病機制可能涉及線粒體介導的細胞凋亡、活性氧簇的激活等[19]。血糖波動與高糖條件相比，氧化應激更明顯，并導致蛋白激酶B通路受抑制、caspase-3表達增加，促進腎小球系膜細胞凋亡[20]。Yang等[21]研究表明，空腹血糖CV和HbA1c-CV是終末期腎功能衰竭的獨立預測因子。GV一方面影響腎小球濾過率，另一方面誘導肱動脈血流介導擴張、一氧化氮、內(nèi)皮素-1的改變，說明GV加速腎功能不全的機制可能涉及內(nèi)皮功能損害[22]。隨著腎病的逐漸進展，患者多伴有血紅蛋白降低等血液系統(tǒng)相關疾病，此時HbA1c的數(shù)值可能受到干擾，不能成為準確監(jiān)控血糖的良好指標。因此，在糖尿病腎病中監(jiān)測GV將是很好的替代方法。

2.3 糖尿病神經(jīng)病變 糖尿病神經(jīng)病變類型多樣、診治復雜、發(fā)生率高，其發(fā)病機制尚未完全闡明，可能是代謝紊亂、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、血管損傷、免疫因素等共同作用的結(jié)果。糖尿病加重記憶力減退、認知能力下降、阿爾茨海默病(AD)發(fā)生等中樞神經(jīng)病變癥狀，嚴重影響患者的心理健康和生活質(zhì)量。Li等[23]探究血糖波動與AD發(fā)生率之間的關系，發(fā)現(xiàn)空腹血糖CV和HbA1c-CV與AD的發(fā)生獨立相關，說明減少血糖波動可能是糖尿病中樞神經(jīng)病變的新的治療靶點。Lai等[24]使用神經(jīng)傳導綜合評分評估患者周圍神經(jīng)病變情況，發(fā)現(xiàn)GV最高組下肢神經(jīng)表現(xiàn)出較低的振幅和較低的運動神經(jīng)傳導速度，腓腸神經(jīng)表現(xiàn)出較低的感覺神經(jīng)傳導速度。積極控制血糖在合理的范圍內(nèi)，可能延緩周圍神經(jīng)進一步損傷。糖尿病自主神經(jīng)病變可累及全身，其中心臟自主神經(jīng)病變最嚴重，是由支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維受損引起，血糖是其重要的發(fā)生原因之一。在一項橫斷面研究中觀察到，有心臟自主神經(jīng)病變組的患者HbA1c-SD更大，復合自主評分量表評估的病變嚴重程度隨GV的增大而增大[25]。自主神經(jīng)系統(tǒng)支配心臟等臟器，需要平穩(wěn)的葡萄糖代謝，維持內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡。GV加速糖尿病各種神經(jīng)病變形成，影響患者日常生活能力,增加致殘率和死亡率[26-27]。

3 改善GV的策略

3.1 藥物選擇 GV的合理控制，可以從藥物的種類、給藥方式、劑量等方式調(diào)整。首先，在胰島素治療方面，超短效和長效胰島素類似物的發(fā)展對改善血糖漂移有積極影響。最近被批準用于臨床的德谷胰島素具有較小的藥效學變異性，Vora等[28]研究表明，德谷胰島素能夠降低1型糖尿病患者低血糖發(fā)作頻率和T2DM患者餐后血糖波動頻率，在控制GV方面具有極大的優(yōu)勢。一項針對強化胰島素治療的T2DM患者的研究表明，通過CGM監(jiān)測，持續(xù)皮下胰島素輸注組平均血糖波動幅度優(yōu)于每日4次治療組，而每日3次方案不如每日4次血糖控制平穩(wěn)[29]。其次，一些新型藥物被引入糖尿病患者的治療，包括腸促胰素、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，這些藥物的作用特點是依賴體內(nèi)葡萄糖濃度，更加貼近生理性降糖模式，可能對穩(wěn)定血糖波動具有潛在的益處。Bajaj等[30]研究顯示，聯(lián)合使用基礎胰島素和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的患者GV最低、低血糖次數(shù)最少，說明通過藥物間的互補作用可以改善血糖波動，減少胰島素低血糖的不良反應。

3.2 營養(yǎng)因素 GV與營養(yǎng)因素存在內(nèi)在聯(lián)系，不良飲食模式、能量過剩極大地危害血糖的管理。低碳水化合物、高蛋白飲食模式有助于減輕血糖負荷，增加體內(nèi)葡萄糖依賴性的腸促胰素分泌，調(diào)整胰島素和胰高血糖素比例，延遲胃排空等，從而有益于代謝平穩(wěn)[31]。高纖維低血糖指數(shù)食物因其延緩葡萄糖吸收、減輕血糖波動的特點，被稱為碳水化合物的首選來源，但具體分配標準尚未得到明確解釋，尚需更嚴謹?shù)难芯?，以期為糖尿病患者提供更準確的營養(yǎng)指南。

3.3 CGM的使用 CGM的益處和實用性現(xiàn)在已經(jīng)得到國際醫(yī)療組織的認可，適用于需要胰島素的糖尿病患者和(或)有低血糖風險的患者。CGM的應用比例逐年上升，它能詳細記錄情緒、突發(fā)事件等特殊問題對血糖的干擾，幫助糖尿病患者調(diào)整生活方式和飲食規(guī)律。有研究表明，T2DM患者在使用CGM24周后TIR從55.6%增加到61.3%[32]。但是，目前CGM仍有不足，如缺乏明確和一致同意的血糖參數(shù)、常規(guī)臨床實踐中數(shù)據(jù)的成功利用率相對較低等問題，仍需進一步全面而深入的研究。除此之外，人工胰腺技術的基本原理是依賴CGM實時監(jiān)測血糖，并使用人工智能算法計算胰島素劑量，迅速指導胰島素泵注射胰島素。人工胰腺領域至今已取得突飛猛進的發(fā)展，旨在實現(xiàn)血糖的精準控制，最大程度地減少糖尿病并發(fā)癥的形成和減輕日常生活負擔，有望在未來成為血糖管理的最佳選擇。

3.4 胰島素注射技術的規(guī)范 全球胰島素注射不規(guī)范現(xiàn)象普遍存在，如注射部位輪換不規(guī)范、重復使用針頭等，導致糖尿病患者皮下脂肪硬結(jié)發(fā)生率逐漸增高。長期注射于脂肪硬結(jié)，胰島素的吸收作用基本被鈍化，餐后血糖不能得到快速控制。而當同等劑量注射在正常組織，患者往往容易出現(xiàn)低血糖的情況。皮下脂肪硬結(jié)對人體的危害是血糖波動性大、不明原因的低血糖增加[33]。因此掌握正確的胰島素注射技術對于控制患者血糖平穩(wěn)非常必要。

綜上所述，GV比持續(xù)性高血糖危害更大，可能通過參與氧化應激、炎性反應、內(nèi)皮功能障礙、細胞凋亡等復雜的協(xié)同機制，加重糖尿病大血管、微血管及神經(jīng)病變等全身多種慢性并發(fā)癥進展。GV可能獨立于HbA1c之外，成為監(jiān)測完整血糖情況的重要補充方式。然而目前相關研究尚少，仍需探索更具體、更準確的改善GV的策略，為糖尿病并發(fā)癥的治療提供新方向、新觀點。