廖周鵬，哈少平，虎學軍，劉海軍

0 引言

息肉狀脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)是以異常擴張的分支狀脈絡膜血管網(wǎng)(branching vascular network，BVN)及其末端的息肉狀脈絡膜血管擴張為特征的一種疾病，于1982年由Yannuzzi等[1]在黃斑協(xié)會會議首先提出。PCV是一種不可逆性的致盲性眼病，較多見于亞洲人群，既往文獻報道在中國人群中的發(fā)病率為0.3%±0.1%[2]。鑒于PCV總體預后較差，應該對有癥狀的患者進行積極干預。但目前尚無廣泛接受和有效的治療PCV的方法。應用熱激光凝(thermal laser photocoagulation)、光動力療法(photodynamic therapy，PDT)、玻璃體內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)或曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氣血置換(pneumatic displacement of blood)治療PCV及其相關滲出。其中，PDT是應用最廣泛的治療方法之一，因為大多數(shù)使用PDT單純治療PCV的研究都報告了良好的短期至中期療效，視力穩(wěn)定或改善，息肉消退率為80%～95%[3]。但PDT在阻斷BVN[4]方面效果不佳。平均最佳矯正視力(BCVA)通常低于基線，在PDT單藥開始后3a或5a的復發(fā)率為59%～79%[5]。此外，還報告了PDT后的幾種嚴重并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜下大出血、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂和視網(wǎng)膜萎縮。各種研究發(fā)現(xiàn)，單用抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可減少視網(wǎng)膜下液，并使視力穩(wěn)定[6]。目前國內(nèi)外有很多關于抗VEGF藥物如貝伐單抗、雷珠單抗有效治療PCV的文獻報道[7]，但這些抗VEGF藥物作用靶點單一，作用時間短。而我國自主研發(fā)的抗VEGF藥物康柏西普具有多靶點、強親和力、作用時間長等優(yōu)點[8-9]，但有關康柏西普治療PCV的療效和安全性及具體給藥方案的報道卻不多。因此，現(xiàn)將我院一組PCV患者采用玻璃體內(nèi)注射康柏西普不同給藥方案治療效果的觀察結(jié)果報告如下。

1 對象和方法

1.1對象選擇2016-05/2017-12在我院眼科確診為PVC的21例患者為研究對象，其中男10例10眼，女11例11眼，年齡47～80(63.07±7.60)歲。病程1～24(平均10.5±4.3)mo。所有患者均行BCVA檢查、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影(fundus fluoresceinangiography，F(xiàn)FA)、吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)、光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)。BCVA檢查采用早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變的研究視力表(ETDRS Chart)4m距離進行檢查。患者隨機分為兩組，A組：3+Q12W方案(固定給藥組)，9例9眼，連續(xù)3次每4wk玻璃體腔注射0.5mg康柏西普眼用注射液，之后每12wk給藥1次；B組：3+TAE方案(延遲給藥組)，12例12眼，連續(xù)3次每4wk玻璃體腔注射0.5mg康柏西普眼用注射液，之后根據(jù)每次訪視評估結(jié)果確定下次給藥的時間，至下一次訪視/治療間隔最短4wk，最長不超過12wk。本研究已獲得本院醫(yī)學倫理委員會的批準。

1.1.1納入標準(1)簽署知情同意書后，并且愿意按照試驗所規(guī)定的時間進行隨訪。(2)眼底檢查可見視網(wǎng)膜下橘黃色病灶；(3)FFA檢查早期黃斑區(qū)及視乳頭旁有簇狀斑點樣強熒光，造影過程中可見熒光滲漏，晚期呈片狀強熒光或輕度滲漏；(4)ICGA檢查顯示黃斑區(qū)可見特征性的血管瘤樣擴張的息肉樣病灶，伴有或不伴有分支的異常脈絡膜血管網(wǎng)；(5)OCT顯示視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)層呈高而窄像手指樣的突起，其下或RPE光帶可見結(jié)節(jié)狀改變。

1.1.2排除標準(1)滲出型年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、病理性近視、血管樣條紋、視網(wǎng)膜色素上皮撕裂，黃斑裂孔及中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變等；(2)既往或現(xiàn)患無法控制的青光眼或接受青光眼濾過手術(shù)者；(3)白內(nèi)障嚴重影響觀察眼底者；(4)眼部有活動性感染如瞼緣炎、感染性結(jié)膜炎、角膜炎及鞏膜炎等；(5)接受過其他治療手段的，如手術(shù)、光動力療法及視網(wǎng)膜激光光凝等；(6)血糖及血壓控制不理想的糖尿病及高血壓患者；(7)有強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及白塞氏等全身性免疫疾病者。

1.2方法患者注射前3d用5g/L左氧氟沙星眼液滴眼，每天4次，告知手術(shù)目的、風險及相關注意事項并簽署手術(shù)同意書。術(shù)前常規(guī)沖洗淚道?；佳鄢Ｒ?guī)消毒鋪巾，丙美卡因眼液術(shù)眼表面麻醉1次，稀釋碘伏結(jié)膜囊停留30s消毒，平衡鹽溶液沖洗結(jié)膜囊，選擇顳上角膜緣4.0mm(有晶狀體眼)或3.5mm(無晶狀體或人工晶狀體眼)處睫狀體平坦部垂直進針，玻璃體內(nèi)注射康柏西普0.5mg，術(shù)畢消毒棉棒輕壓針口，觀察有無光感及眼壓變化，如患者訴無光感或眼壓較高則需前房穿刺放出少許房水(約0.05mL)降眼壓。術(shù)后妥布霉素眼膏包眼。治療后第2d術(shù)眼5g/L左氧氟沙星眼液繼續(xù)滴眼，每天4次，連續(xù)3d。開始治療每月1次，連續(xù)3mo。以后根據(jù)不同的要求進行隨診和重復治療，每次隨診采用治療前相同設備及方法進行視力相關指標檢查。延長給藥組出現(xiàn)以下任一情況時重復注射：中央視網(wǎng)膜厚度增加100μm或以上；視力下降≥5個字母或自覺視力下降；OCT檢查顯示新的、復發(fā)的或持續(xù)的視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)積液存在；黃斑區(qū)有新的新生血管病灶；FFA和(或)吲哚菁綠血管造影(ICGA)檢查顯示PCV病灶滲漏增加或有新的病灶出現(xiàn)。

表1 固定給藥組和延長給藥組治療前后BCVA變化 字母數(shù))

表2 固定給藥組和延長給藥組治療前后CRT變化

分析比較治療12、48wk與治療后BCVA、中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)的變化及注射次數(shù)等情況。

統(tǒng)計學分析：采用統(tǒng)計學軟件SPSS19.0進行分析。計量資料用均數(shù)±標準差表示，采用重復測量數(shù)據(jù)方差分析對治療前后BCVA、CRT數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。兩組注射次數(shù)均值比較，采用獨立樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者治療前后BCVA的變化固定給藥組治療后12、48wk BCVA分別為74.78±11.23、74.67±13.94個字母，較治療前基線提高了7.00±4.21、6.89±4.48個字母，延長給藥組治療后12、48wk BCVA分別為77.83±5.46、77.58±8.59個字母,較治療前基線提高了8.75±7.54、8.50±5.60個字母(圖1)。重復測量數(shù)據(jù)方差分析的統(tǒng)計結(jié)果表明,測定時間主效應有統(tǒng)計學意義(F時間=26.61,P時間<0.01)，不同測定時間BCVA不同；處理組間主效應分析無統(tǒng)計學意義(F組間=0.341,P組間>0.05)，組間無差異；測量時間和治療方法交互分析(F時間×組別=0.31，P時間×組別>0.05)，無交互作用(表1)。固定給藥組基線BCVA與12、48wk比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.01、<0.01)，12wk BCVA與48wk比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。延長給藥組基線BCVA與12、48wk比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，12wk BCVA與48wk比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2兩組患者治療前后CRT的變化固定給藥組治療后12、48wk CRT分別為276.33±44.34、240.56±40.11μm，較治療前基線降低了43.22±42.21、79.00±53.64μm。延長給藥組治療后12、48wk CRT分別為271.58±63.08、241.00±43.91μm，較治療前基線降低了57.42±45.33、88.00±61.16μm(圖2)。測定時間主效應分析有統(tǒng)計學意義(F時間=30.06,P時間<0.01)，不同測定時間CRT不同；處理組間主效應分析無統(tǒng)計學意義(F組間=0.01,P組間>0.05)，組間無差異；測量時間和治療方法交互分析(F時間×組別=0.22,P時間×組別>0.05)，無交互作用(表2)。固定給藥組基線CRT與12、48wk比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.03、<0.01)，12wk CRT與48wk比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.07)；延長給藥組基線CRT與12、48wk比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，12wk CRT與48wk比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.08)。

圖1從基線到48wk兩組BCVA均值的變化趨勢。

圖2從基線到48wk兩組CRT均值的變化趨勢。

2.3兩組患者注射次數(shù)兩組患者球內(nèi)注射康柏西普次數(shù)為7.00±1.23次。固定給藥組和延長給藥組平均球內(nèi)注射康柏西普次數(shù)分別為6.00±0.00、7.75±1.14次，差異有統(tǒng)計學意義(t=5.326，P<0.01，圖3)。

圖3固定給藥組和延長給藥組注射次數(shù)比較。

2.4不良反應治療完畢時，2例患者主訴術(shù)眼異物感，疼痛明顯，打開敷料檢查發(fā)現(xiàn)角膜上皮部分擦傷，給予小牛血去蛋白提取物眼用凝膠點眼包眼1d后癥狀消失，3眼出現(xiàn)注射部位球結(jié)膜下小片狀出血，1wk后隨訪時基本吸收。使用該藥后未出現(xiàn)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離及與藥物相關的眼內(nèi)炎等嚴重不良反應。

3 討論

PCV代表著新生血管性年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)的一種亞型還是一種獨立的疾病一直爭論不定。PCV是以BVN末端息肉樣擴張灶(Polyps)為特征的，ICGA顯示為特征性的血管瘤樣擴張的結(jié)構(gòu)和(或)異常的分支血管網(wǎng)。OCT表現(xiàn)為雙層征(Double-layer-Signer征)[10]。PCV病灶(Polyps+BVN)可見于視盤旁、黃斑區(qū)，甚至眼底周邊部，可導致反復發(fā)生的黃斑區(qū)漿液性或出血性RPE脫離(pigment epithelial detachment，PED)或神經(jīng)上皮脫離、視網(wǎng)膜下滲出、視網(wǎng)膜下出血，最終發(fā)生脈絡膜視網(wǎng)膜萎縮，伴或不伴纖維瘢痕形成，中心視力喪失[11]。我國PCV的致盲率高達30%，診斷率僅為10%[12]。PCV的發(fā)病率具有一定的種族和性別傾向，黑種人和黃種人發(fā)病率高于白種人，男性高于女性，高發(fā)病年齡60～70歲。

關于PCV的治療目前主要包括激光光凝治療、PDT、抗血管內(nèi)皮生長因子療法及聯(lián)合治療。其中抗血管內(nèi)皮生長因子治療和光動力療法被認為是最有效的方法。光動力療法可使大部分息肉樣病灶封閉，但可引起視網(wǎng)膜下出血、視網(wǎng)膜色素上皮層撕裂和視網(wǎng)膜萎縮等并發(fā)癥[11]。而抗VEGF藥物治療可以促進視網(wǎng)膜下出血的吸收、提高視力及改善預后，且治療后并發(fā)出血的可能性很小?？蛋匚髌諡橐环N新的重組融合蛋白，由VEGFR1免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域2、VEGFR2免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域3、4與人免疫球蛋白Fc片段經(jīng)融合而成，為VEGF誘捕受體可結(jié)合VEGF-A、VEGF-B及胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)，有效抑制多種視網(wǎng)膜新生血管性疾病[13]。一項由黎曉新教授牽頭主持的Ⅱ期臨床試驗(AURORA試驗)研究治療濕性ARMD的CNV脈絡膜血管病變，接受治療的患者視力較治療前得到了大幅度的提高，OCT、FFA、ICG等影像學檢查顯示眼底解剖學結(jié)構(gòu)也能得到顯著改善，息肉樣病變明顯消退[14]。國內(nèi)也有較多關于康柏西普治療PCV療效的報道，但并沒有探索出一條治療PCV安全、有效、性價比高的，適合中國特色的治療方案。

PCV已成為視力損害的主要疾病之一。治療方法不統(tǒng)一，治療費用昂貴，對家庭和社會造成沉重的負擔，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。如果按目前雷珠單抗常規(guī)的治療方案3+Prn(初始3mo連續(xù)每月玻璃體腔內(nèi)給藥一次，之后根據(jù)病情來決定是否繼續(xù)注射治療)，每年的費用大概5萬元，加上檢查和交通費用大概6萬元，如果外出治療大概8萬元。2014年擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗VEGF新藥康柏西普上市，與國外上市的阿柏西普具有相似的分子結(jié)構(gòu)，在前期臨床試驗中，在治療濕性年齡相關性黃斑變性方面，顯示了良好的治療效果，價格比雷珠單抗優(yōu)惠。在治療PCV的患者方面，康柏西普注射液具有相似的療效，我區(qū)地處內(nèi)陸，經(jīng)濟相對落后，患者外出就診相對不便，如何能找到既能提高治愈率又能減少支出的治療方案是我區(qū)眼科工作者的當務之急。

我們的研究顯示：兩種不同的給藥方案均可以有效治療息肉樣脈絡膜血管病變。固定給藥組和延長給藥組患者在治療12wk時BCVA提高較快，兩組患者在治療48wk后視力提高的幅度較小，治療前后視力變化有統(tǒng)計學意義，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義。中心視網(wǎng)膜厚度方面的改變與視力的提高基本一致。在我們的研究中，固定給藥組和延長給藥組在48wk內(nèi)平均給藥分別為6.00±0.00、7.75±1.14次，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義。這提示我們是否應該針對該疾病制訂統(tǒng)一治療方案，探索一條在保證療效的基礎上，盡可能地相對減少注射次數(shù)，避免一些不良反應，且能節(jié)省患者花費，提高社會經(jīng)濟效益的治療途徑。通過此項研究我們探索出治療PCV安全、有效、性價比高的，適合中國特色的治療方案，尤其適合經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)的推廣模式。

雖然玻璃體內(nèi)注射治療眼部疾病有著良好的療效，但其安全性亦不容忽視。其主要的并發(fā)癥有角膜水腫、眼前段炎癥反應、一過性眼壓升高，也有報道注射后視網(wǎng)膜色素上皮撕裂、玻璃體出血、眼內(nèi)炎及心腦血管疾病和腦卒中等并發(fā)癥發(fā)生[15-16]。我們的研究中2例患者主訴術(shù)眼異物感，疼痛明顯，打開敷料檢查發(fā)現(xiàn)角膜上皮部分擦傷，給予小牛血去蛋白提取物眼用凝膠點眼包眼1d后癥狀消失，3眼出現(xiàn)注射部位球結(jié)膜下小片狀出血，1wk后隨訪時基本吸收。使用該藥后未出現(xiàn)玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離及與藥物相關的眼內(nèi)炎和腦卒中等心腦血管嚴重不良反應。

綜上所述，本研究的結(jié)果證實玻璃體腔注射康柏西普治療息肉樣脈絡膜血管病變安全有效，但由于本研究樣本量較小，隨訪時間較短，更長期的療效和安全性需要進一步觀察，并且僅納入了BCVA及中心視網(wǎng)膜厚度兩項指標來判定療效，沒有對病灶大小等其他方面進行對比分析，這使得該研究具有一定的局限性。兩種給藥方案治療PCV的遠期療效仍需大樣本、多中心、長期隨訪的臨床試驗研究來探討。