文靜　王建鵬　王凱

摘 要 目的：基于新疆喀什地區(qū)2004—2015年百日咳每年的新發(fā)病例數(shù)據(jù)，建立動(dòng)力學(xué)模型來分析百日咳的傳播規(guī)律，為喀什地區(qū)制定百日咳控制策略提供行之有效的定量參考依據(jù)。方法：根據(jù)百日咳的傳播機(jī)制，使用傳染病動(dòng)力學(xué)建模方法構(gòu)建百日咳動(dòng)力學(xué)傳播模型，使用馬爾可夫蒙特卡羅算法（MCMC）進(jìn)行模型參數(shù)估計(jì)和拉丁超立方抽樣方法（LHS）進(jìn)行模型參數(shù)的敏感性分析。結(jié)果：分析百日咳動(dòng)力學(xué)模型，得到模型擬合結(jié)果[平均絕對百分比誤差（MAPE=19.27%），均方根百分比誤差（RMSPE=27.35%）]和基本再生數(shù)R0=11.5192[95%CI：11.4648-11.5727]，說明新疆喀什地區(qū)百日咳已有成為地方病的趨勢。通過模型參數(shù)敏感性分析看到，百日咳的傳播率β、恢復(fù)率？酌和新生兒接種率p對百日咳的傳播有著重要的影響。結(jié)論：新疆喀什地區(qū)百日咳新發(fā)感染數(shù)有上升趨勢，有關(guān)部門應(yīng)加強(qiáng)對高危人群的預(yù)防與檢測，定期關(guān)注新疆喀什百日咳的傳播與流行情況，適當(dāng)擴(kuò)大監(jiān)測對象進(jìn)而有效的預(yù)防和控制百日咳病情的進(jìn)一步擴(kuò)大。

關(guān)鍵詞 動(dòng)力學(xué)模型;參數(shù)估計(jì);敏感性分析;疾病控制

中圖分類號： O175;R516.6 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.02.049

0 引言

眾所周知，百日咳（whooping cough或pertussis）是由一種百日咳鮑特菌（簡稱BP）感染所致的一種可以預(yù)防和治愈的嚴(yán)重急性呼吸道傳染病。百日咳的傳染性較強(qiáng)并且人群普遍易感。因此，百日咳的傳播對人類的健康構(gòu)成了威脅[1]。一個(gè)橫斷面的研究表明，現(xiàn)有的預(yù)防免疫控制策略對保護(hù)新生兒的作用不突出[2]。在1974年之后，全球就實(shí)施給新生嬰兒接種百白破疫苗（diphtheria，tetanus and pertussis combined vaccine，DTP）的免疫計(jì)劃，使得全球的百白破疫苗接種率達(dá)到了80%，致使百日咳發(fā)病率和死亡率急速下降，百日咳得到了非常有效的控制。但近些年，全球百日咳發(fā)病率又明顯上升，甚至在有些疫苗接種率較高的英國、美國等國家出現(xiàn)了暴發(fā)或者流行的現(xiàn)象[3]， 由此可見，百日咳是一種具有復(fù)發(fā)性的傳染病。雖然百日咳可以通過接種疫苗來預(yù)防，但是接種過疫苗人群的免疫力也有一定的有效期，超過有效期的人群會回到易感的人群。

新疆地處邊疆，疫苗的接種率低于全國的平均水平，這對新疆地區(qū)百日咳的患病率會有極大影響，依照疾病監(jiān)測信息報(bào)告管理系統(tǒng)新疆百日咳2004-2012 年的疫情資料顯示：百日咳發(fā)病總數(shù)為3760 例，死亡5例，年平均發(fā)病率為2.02/10萬[4]。而喀什地處南疆地帶，根據(jù)疾病監(jiān)測信息報(bào)告管理系統(tǒng)新疆百日咳2004-2015年的喀什地區(qū)的數(shù)據(jù)顯示：新疆喀什2004 年百日咳的發(fā)病人數(shù)為388人（發(fā)病率為11/10萬人），到了2015年發(fā)病人數(shù)增加到526人（發(fā)病率為11.7/10萬人），呈現(xiàn)了緩慢上升的趨勢。因此，分析和掌握新疆喀什地區(qū)百日咳的流行趨勢來預(yù)防百日咳成為地方病是非常有必要的。本文考慮百日咳在傳播過程中的相關(guān)影響因素，建立了百日咳的傳播動(dòng)力學(xué)模型，為新疆喀什制定百日咳控制策略時(shí)提供行之有效的相關(guān)參考依據(jù)。

本文根據(jù)百日咳的傳播規(guī)律，將人群分為注射百日咳疫苗的新生兒（M）、易感人群（S）、百日咳感染者（I）和患病后恢復(fù)者（R）4類，構(gòu)建如下百日咳傳播的倉室模型（如圖1）。

2 模型應(yīng)用

2.1 參數(shù)估計(jì)

首先，給出模型部分參數(shù)的確定值：（1）根據(jù)疾病監(jiān)測信息報(bào)告管理系統(tǒng)2004-2012年新疆百日咳疫情資料，百日咳發(fā)病數(shù)為3760例，死亡5例[4]，所以因病死亡率d取值為d=5/3760≈0.0013。（2）由文獻(xiàn)[5]可知，新疆人口的預(yù)期壽命為71.12歲，所以自然死亡率μ=1/75≈0.0141。（3）如今，百日咳疫苗覆蓋率提高到了以上[6]，所以新生兒百日咳疫苗接種率。（4）根據(jù)文獻(xiàn)[7]可知，新生兒在接種百日咳疫苗12年后，隨著免疫力減弱仍有患百日咳的風(fēng)險(xiǎn)，所以取υ=1/12≈0.0833。在感染百日咳病恢復(fù)后具有的免疫力期限方面，資料中沒有具體的說明，暫時(shí)估計(jì)感染百日咳病恢復(fù)后具有的免疫力期限為12年，所以恢復(fù)后免疫力減弱速速ω=1/12≈0.0833。

新疆喀什地區(qū)2004年百日咳新發(fā)病例數(shù)為388人，因此，M（t）的初始條件為M（2004）=388。假設(shè)其他初始值分別為M（0）=311679，S（0）=5000，I（0）=388，R（0）=350。

其次，根據(jù)模型（1）和馬爾可夫蒙特卡羅算法（MCMC）來估計(jì)參數(shù)β和？酌。我們將累積病例建模為泊松分布的隨機(jī)變量，因?yàn)椴此煞植济枋隽嗽谝欢螘r(shí)間內(nèi)觀察到的事件的數(shù)量。我們通過采樣校準(zhǔn)模型參數(shù)的后驗(yàn)分布向量θ|y={β，？酌}|y，向量y源于Y（t）=βSI，Y（w）表示被報(bào)道的累積病例。我們用Metropolis-Hastings接受準(zhǔn)則，通過馬爾可夫鏈蒙特卡洛進(jìn)行抽樣。后驗(yàn)密度為

前密度fΘ（θ）是兩個(gè)單變量的聯(lián)合概率先驗(yàn)。我們認(rèn)為β和？酌是基于U（0，1）的分布，程序可在R3.3.1版本中實(shí)現(xiàn)。我們從30000個(gè)迭代中采樣，并將前200個(gè)樣本作為一個(gè)老化周期樣本去掉。在這28000個(gè)樣本的基礎(chǔ)上，計(jì)算出基本再生數(shù)R0的點(diǎn)估計(jì)值和的置信區(qū)間，并根據(jù)現(xiàn)有的參數(shù)值計(jì)算出三種分布對R0的貢獻(xiàn)。結(jié)果如表1所示。

最后，計(jì)算出基本再生數(shù)R0=11.5192，其中R0的95%置信區(qū)間為95%CI：11.4648-11.5724，R0的取值范圍具體如圖2。

2.2 模型評價(jià)

用已建立的傳染病動(dòng)力學(xué)模型擬合新疆喀什2004-2015年百日咳的累積發(fā)病數(shù)，圖3表明實(shí)際的累積發(fā)病數(shù)的點(diǎn)在曲線附近分布，并且置信帶較窄，MAPE=19.27%，PMSPE=27.35%，MAPE與RMSPE均<50%，顯示模擬結(jié)果比較合理，并且MAPE在19%-20%之間，且MAPE與RMSPE均<30%，說明建立的模型擬合效果良好。

2.3 模型參數(shù)敏感性分析與疾病控制

拉丁超立方抽樣的不確定性和靈敏度分析已被廣泛應(yīng)用于傳染病模型[9-11]。因此，為了檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷母鱾€(gè)參數(shù)變化的敏感性，分析出各個(gè)因素對模型結(jié)果的影響程度，使用拉丁超立方抽樣樣本作為R0的樣本參數(shù)[8]來計(jì)算基本再生數(shù)R0表達(dá)式中各個(gè)參數(shù)的偏秩相關(guān)系數(shù)（PRCC）值與P值。模型中各個(gè)參數(shù)的（PRCC）值對基本再生數(shù)R0的影響為：參數(shù)的PRCC值中絕對值中相較大的，對于基本再生數(shù)R0的變化影響更大。正號或負(fù)號分別表示影響是正或是負(fù)。本文選擇樣本大小n=1500，參數(shù)d，β，？酌，ω，μ，p和υ作為輸入變量，R0作為輸出變量。共計(jì)7個(gè)參數(shù)的PRCC值與P值如表2。表2 顯示了因病死亡率d（PRCC=-0.8310）對R0有最大的影響，緊隨其后的是凈死亡μ（PRCC=-0.7845）， 其次是患百日咳病率β、患百日咳病后的恢復(fù)率？酌、新生兒百日咳疫苗接種率p和接受百日咳疫苗的免疫力減弱速度υ。7個(gè)參數(shù)對R0的敏感性如圖4所示。圖4 顯示了β和υ對R0有正面影響，而d，？酌，μ和p對R0有負(fù)面影響;同時(shí)看出，參數(shù)ω作為假設(shè)值，R0對ω不敏感（P>0.05），而其他參數(shù)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，從以上敏感性分析看到，從實(shí)際情況出發(fā)，控制百日咳的流行和傳播最有效的方法是減少參數(shù)β的值和增加參數(shù)ω和p的值。

在上述工作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步討論參數(shù)β、？酌和p對R0的影響。控制其他參數(shù)不變的情況下，使用軟件分別畫出β與R0、？酌與R0和p與R0之間的關(guān)系變化圖。

為了使R0保持在1e-06到5.42e-05之間，控制其他參數(shù)不變時(shí)，R0隨著β變化的情況如圖5所示。圖5表明了R0隨著百日咳的患病率β的增加而增加，患病率β的曲線與直線R0=1相交于點(diǎn)（4.7e-06，1）。則說明當(dāng)百日咳的患病率β<4.7e-06的時(shí)候，可以采用控制百日咳的患病率的方法來有效控制百日咳的傳播。

為了使患百日咳后恢復(fù)率？酌保持在1到20之間，控制其他參數(shù)不變時(shí)，R0隨著？酌變化的情況如圖6所示。圖6表明了R0隨著患百日咳病后恢復(fù)率？酌的增加而減少，恢復(fù)率？酌的曲線與直線R0=1相交于點(diǎn)（11.8，1）。則說明當(dāng)患百日咳后的恢復(fù)率？酌>11.8時(shí)有R0<1， 可采用控制患百日咳病后恢復(fù)率的方法來控制百日咳的傳播。

根據(jù)實(shí)際情況，新生兒的百日咳疫苗接種率p需控制在0到1之間，控制其他參數(shù)不變時(shí)，R0隨著疫苗接種率p變化的情況如圖7所示，圖7表明了R0隨著疫苗接種率p的增加而減少，從圖中可看出，疫苗接種率p=1時(shí)，R0為11.34，也就是點(diǎn)（1，11.34），則說明即使疫苗接種率p增加到100%，R0的值也很大。從圖7也可看出，疫苗接種率p對R0是有效的，但是并不是最有效的控制，這也與表2中的PRCC與p值相吻合。

綜合以上考慮因素把減少百日咳的患病率、增加患百日咳病后的恢復(fù)率和增加新生兒的疫苗接種率相結(jié)合起來，就可以更加有效地控制百日咳的流行與傳播。

3 討論

百日咳對于新疆來說，在2004-2015年間每年發(fā)病率都有不同程度的上升趨勢，而喀什地區(qū)是全疆地區(qū)百日咳發(fā)病情況的高發(fā)區(qū)[12]，因此，喀什百日咳的流行和傳播情況對全疆百日咳疫情都會有較大的影響。新疆喀什地區(qū)在2004-2015年間，百日咳每年平均發(fā)病率為4.73/10萬人，這12年中2015年的發(fā)病率是最高的，高達(dá)11.7/10萬人，在全疆位居前列。因此，為了研究新疆喀什百日咳的傳播與流行情況，本文根據(jù)百日咳的發(fā)病機(jī)理構(gòu)建傳染病動(dòng)力學(xué)模型，使用馬爾可夫鏈蒙特卡羅算法（MCMC）估計(jì)模型參數(shù)β=5.42E-05和？酌=1.0116。算出了喀什地區(qū)的基本再生數(shù)R0=11.5192（95%CI：11.4648-11.5724），這表明百日咳在新疆喀什已經(jīng)呈現(xiàn)出流行的趨勢。通過模型擬合，擬合精確度指標(biāo)與均，說明建立的模型擬合效果良好，具有一定的可信度。使用拉丁超立方抽樣方法（LHS）進(jìn)行模型參數(shù)的敏感性分析，結(jié)果表明百日咳的患病率β和患百日咳病后的恢復(fù)率？酌是影響百日咳傳播與流行的主要影響因素，新生兒的百日咳疫苗接種率p是有效的控制因素但相比前兩個(gè)參數(shù)不顯著。

因此，本文給出如下一些控制新疆喀什地區(qū)百日咳疾病的措施：（1）降低百日咳的患病率;具體做法：新疆是溫帶大陸性氣候，環(huán)境干燥，加之南疆的日照少，而喀什就處在南疆，那么可以通過適當(dāng)?shù)耐獬龌顒?dòng)來提高免疫力。（2）提高患百日咳病后的恢復(fù)率;具體做法：提示醫(yī)護(hù)人員在診斷中要提高警惕，百日咳的癥狀與普通感冒相似，應(yīng)加強(qiáng)對百日咳的血清監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和確定是否患百日咳病，以便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)盡早隔離治療，防止病情的惡化和傳染給其他人。（3）增加疫苗的接種率;具體做法：百日咳是一種可以傳染的疾病，但是是可以預(yù)防的，嚴(yán)重時(shí)還會導(dǎo)致死亡，新生兒可以通過接種疫苗來預(yù)防這種疾病的發(fā)生。至今為止，預(yù)防百日咳最經(jīng)濟(jì)有效的方法就是通過接種百日咳疫[13]，所以應(yīng)該提高新疆地區(qū)的百日咳疫苗接種率和全程接種率，定期進(jìn)行百日咳疫苗的查漏補(bǔ)種工作，以此來降低百日咳的發(fā)病率。

綜上所述，要完全控制或消滅百日咳的傳播與流行是有一定難度的，因此，相關(guān)部門應(yīng)做好預(yù)防措施，防患于未然，定期關(guān)注新疆喀什百日咳的傳播與流行情況，適當(dāng)擴(kuò)大監(jiān)測對象進(jìn)而有效的預(yù)防和控制百日咳病情的進(jìn)一步擴(kuò)大。

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