新型冠狀病毒肺炎及在適宜患者中試用甘草甜素治療的建議 ???

尉秀清 吳曉瑛

【摘要】自2019年12月開始爆發(fā)于武漢的新型冠狀病毒肺炎被WHO正式命名為COVID-19，COVID-19疫情已經(jīng)成為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。COVID-19的主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、淋巴細(xì)胞減少、CRP升高、肝損傷、胸部CT顯示肺部多發(fā)的磨玻璃樣陰影等。COVID-19重癥化的原因除與病毒引起的直接組織損傷有關(guān)外，更有可能與炎癥因子風(fēng)暴有關(guān)。甘草甜素是臨床常用的抗炎劑和常規(guī)護肝藥，除偶有可逆的輕度高血壓和低血鉀外，少有顯著的不良反應(yīng)。它可以減輕炎癥因子風(fēng)暴、預(yù)防ARDS和多臟器損傷而減少炎癥性疾病重癥化，而且還具有抗病毒潛能，因此我們建議甘草甜素可以嘗試用于新型冠狀病毒肺炎的治療。

【關(guān)鍵詞】新型冠狀病毒肺炎;嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2;甘草甜素

【Abstract】The outbreak of COVID-19 in Wuhan in December 2019 has been officially named as COVID-19 by WHO and declared as a public health emergency of international concern. Clinical symptoms of COVID-19 infection mainly include fever， cough， dyspnea， lymphopenia， elevated CRP level， liver injury and ground glass-like shadows on chest CT， etc. The cause of severe COVID-19 is not only correlated with direct tissue injury caused by virus， but also probably associated with the cytokine storm. Glycyrrhizin is an anti-inflammatory and hepatoprotective drug for the treatment of hepatitis and liver injury without severe side effects， except for reversible mild hypertension and hypokalemia， etc. Glycyrrhizin is able to alleviate the cytokine storm， prevent multiple organ dysfunction syndrome and acute respiratory distress syndrome， and has the antiviral potency. Therefore， we suggest that glycyrrhizin should be applied in the treatment of COVID-19.

【Key words】COVID-19;SARS-CoV-2;Glycyrrhizin

2019年12月以來，我國武漢地區(qū)暴發(fā)新型冠狀病毒感染（常表現(xiàn)為肺炎），現(xiàn)被證明是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）感染引起，之前該病毒的命名為2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）。截止2020年2月22日，我國累計確診病例高達(dá)76 394 例、死亡2348人。目前共有亞洲、北美洲、歐洲、大洋洲、非洲的26個國家報告確診病例共1201例，日本等國家的疫情還呈現(xiàn)擴大的趨勢。WHO已宣布SARS-CoV-2疫情為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并將該病毒導(dǎo)致的疾病正式命名為“COVID-19”，國內(nèi)也稱為新型冠狀病毒肺炎。 目前國家啟動聯(lián)防聯(lián)控機制，舉全國之力防控COVID-19疫情。

一、SARS-CoV-2屬于β屬冠狀病毒并以ACE2為入侵細(xì)胞的受體

SARS-CoV-2屬于冠狀病毒科病毒，為線性單鏈RNA，是一類呈球形、表面有突起、電鏡下觀察類似皇冠的病毒。2020年1月25日，中國疾病預(yù)防控制中心在NEJM發(fā)表論文，從感染者氣道上皮細(xì)胞中分離的SARS-CoV-2與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）同屬于β屬冠狀病毒，基因序列相似度分別為80%和40%，進化分析其與SARS-CoV更接近，與人類常見的上呼吸道感染冠狀病毒關(guān)系較遠(yuǎn)，但它與MERS-CoV和SARS-CoV都不同，被列為感染人類的冠狀病毒科中的第7個成員[1]。隨后，香港大學(xué)和中國疾病預(yù)防控制中心分別在Lancet和NEJM上發(fā)表論文證實SARS-CoV-2可人傳人，并揭示了此次疫情的早期傳播規(guī)律[2-3]。中科院武漢病毒研究所石正麗等[4]的研究顯示SARS-CoV-2可能來源于蝙蝠。通過分析早期5例患者的病毒基因組發(fā)現(xiàn)，這5例基因組基本上一致，與一種蝙蝠中的冠狀病毒的序列一致性高達(dá)96%，并與SARS-CoV的序列同源性達(dá)79.5%;對其保守的7個非結(jié)構(gòu)蛋白分析發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2屬于蝙蝠SARS樣病毒;該研究還發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2與SARS-CoV一樣，通過病毒的棘突蛋白（S蛋白）與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2），而不是氨肽酶N 或二肽基肽酶4結(jié)合進入細(xì)胞[4]。

二、ACE2的分布特點及臨床意義

對43 000多個人體肺細(xì)胞的單細(xì)胞RNA測序數(shù)據(jù)（非COVID-19患者）發(fā)現(xiàn)80%以上的ACE2分布在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞（AT2）表面，這些細(xì)胞同時高表達(dá)幾十個與病毒復(fù)制和傳播密切相關(guān)的基因，提示AT2細(xì)胞是SARS-CoV-2的靶細(xì)胞[5]。新近研究結(jié)果表明，消化道上皮也存在ACE2的高表達(dá)[6]。既往研究顯示ACE2在人體內(nèi)廣泛分布，包括血管內(nèi)皮、肺、心、肝、腎、腸等，這樣廣泛的受體分布狀態(tài)，提示疾病極可能可以表現(xiàn)為多臟器損傷，傳播途徑也有多元化的風(fēng)險，給COVID-19的防控和治療帶來困難[7-10]。當(dāng)然SARS-CoV-2是否可以進入所有表達(dá)ACE2的細(xì)胞內(nèi)并進行復(fù)制及造成相應(yīng)細(xì)胞的損傷仍有待深入研究;鑒于消化道的胃酸、消化液等有較強大殺滅病毒作用，其作為感染門戶的可能性相對較低，但仍未完全排除;由于部分患者糞便中能檢測到存活病毒，因而不排除糞便產(chǎn)生的含病毒的氣溶膠成為傳播媒介的可能;本病應(yīng)該主要為呼吸道傳染病，接觸傳播也可能具有較大的意義。

三、COVID-19臨床特點

根據(jù)報道，COVID-19感染的主要臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱（87.9%）、咳嗽（67.7%）、淋巴細(xì)胞減少癥（82.1%）、胸部CT顯示肺部多發(fā)的磨玻璃樣陰影（50%）以及肝損傷（≥41%，含乳酸脫氫酶升高）、CRP升高等[11-13]。其他癥狀還包括肌肉痛、疲勞、腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛，肝、腎、心臟損傷標(biāo)志物升高等多發(fā)或少發(fā)癥狀。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有無癥狀患者存在，但嚴(yán)重的患者可能發(fā)展為系統(tǒng)性器官功能障礙、ARDS、繼發(fā)性感染甚至死亡?？傮w來講，76.4%的患者患有肺炎，有些病例與嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）的癥狀很相似[13]。雖然傳染病爆發(fā)的初期因為更多地關(guān)注重癥患者會出現(xiàn)報道的重癥率和病死率偏高的現(xiàn)象，但目前武漢COVID-19專家治療組組長趙建平教授提出了他的觀點，他認(rèn)為武漢地區(qū)COVID-19的重癥率接近20%。有數(shù)據(jù)顯示，目前武漢的患者總體病死率仍高達(dá)2% ～ 3%，重癥者更甚，SARS-CoV-2可以導(dǎo)致重癥肺炎、ARDS、多臟器衰竭和死亡已經(jīng)是確鑿事實。

如何預(yù)防感染者重癥化和改善重癥患者的預(yù)后成為COVID-19救治不可避免、必需面對的重要問題。盡管目前國內(nèi)外專家在尋找抗病毒藥物方面付出了巨大的努力，但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)對COVID-19治療有確切顯著臨床療效的抗病毒藥物。雖然國內(nèi)外專家已經(jīng)采用了包括尋找有效抗病毒藥物、制備疫苗、尋找有效的中和抗體、恢復(fù)者血漿輸注、使用干擾素、合理使用抗生素、加強支持治療、合理使用人工輔助通氣、必要時體外人工心肺輔助等盡可能的手段和方法對重癥患者進行救治，但目前危重型重癥患者的疾病救治成功率仍不盡人意。為此，如何救治和預(yù)防患者發(fā)展為危重型或重型重癥患者是當(dāng)前臨床救治過程中面臨的一個嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。要解決這個問題，必需從發(fā)病機制上著手進行探究。

四、COVID-19的嚴(yán)重程度與炎癥因子風(fēng)暴密切相關(guān)

COVID-19的發(fā)病與病毒對相關(guān)組織的直接損傷有直接的關(guān)系，這個是不能否認(rèn)和忽視的重要事實，因而，積極尋找有效的抗病毒藥物和療法肯定是正確的選擇之一。WHO傳染病專家Maria D Van Kerkhove也認(rèn)為COVID-19沒有特殊的療法。但專家的共識是炎癥因子風(fēng)暴也可能、或更可能是疾病重癥化的原因。CRP升高在重癥患者中的發(fā)生率明顯高于非重癥患者。根據(jù)文獻(xiàn)，需要重癥監(jiān)護的COVID-19患者血漿中IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子、趨化因子干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎癥因子-1A和TNF-α等炎癥因子的水平高于無需重癥監(jiān)護的患者，提示“炎癥因子風(fēng)暴”的發(fā)生與COVID-19患者病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[11]。眾所周知，“炎癥因子風(fēng)暴”在MODS和ARDS中起著關(guān)鍵作用[13]。冠狀病毒感染導(dǎo)致的重癥肺炎常伴有病毒快速復(fù)制、炎癥細(xì)胞大量浸潤和過度的炎癥反應(yīng)，并最終導(dǎo)致急性肺損傷和ARDS[14]。SARS-CoV介導(dǎo)的非可控性過度炎癥反應(yīng)還可通過TNF-α等誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡、降低T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，從而不利于病毒的清除、也不利于T淋巴細(xì)胞對先天免疫和過度炎癥反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，進而加重組織損傷[14]。

五、抗炎癥因子風(fēng)暴需要安全的藥物

2003年香港SARS治療組的經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，采用利巴韋林和激素治療SARS組與單獨用利巴韋林組比較，其免疫病理損傷和組織損傷較輕，而且病毒載量的變化與組織損傷嚴(yán)重程度似乎無關(guān)[15]。重癥COVID-19與重癥SARS在臨床表現(xiàn)、甚至是病理改變上非常相似[16]。因此，可考慮對有類似炎癥因子風(fēng)暴樣的表現(xiàn)、炎癥反應(yīng)偏重的和重癥化傾向的COVID-19患者進行抗炎治療。然而，出于對激素免疫抑制、延長病毒清除時間以及在用于治療SARS和MERS時帶來的諸如糖尿病和股骨頭壞死等不良反應(yīng)和并發(fā)癥的擔(dān)憂，目前WHO和國外專家認(rèn)為除非有特殊的其它適應(yīng)證需求，在COVID-19治療中無激素使用的合理證據(jù)，甚至反對使用激素[17]。當(dāng)然目前我國治療指南里因勢施策、允許審慎合理的應(yīng)用激素。因此，能否找到一種不良反應(yīng)少的抗炎替代品，是一個迫切需要解決的問題，經(jīng)過大量查找文獻(xiàn)、結(jié)合臨床經(jīng)驗和實驗室預(yù)測模擬，我們把目光投向了一種中藥提取物即甘草甜素。

六、兼具抗炎作用和抗病毒潛力的甘草甜素有治療COVID-19的潛力

甘草甜素（也稱甘草酸）是從甘草中提純的天然提取物，近幾十年來廣泛用于治療肝炎和肝損傷及皮膚過敏性疾病等多種疾病。臨床實踐中，甘草甜素除了偶有升高血壓、低鉀血癥等不良反應(yīng)外，具有很高的安全性、幾乎無免疫抑制，同時具有抗炎、保肝、抗病毒的功效。靜脈注射的甘草甜素能夠在肺內(nèi)積聚[18]。甘草甜素通過阻斷NF-κB等相關(guān)信號通路及類激素樣作用而下調(diào)炎癥反應(yīng)，可以減輕由脂多糖、放射性損傷、敗血癥和金黃色鏈球菌引起的急性肺損傷;它既可以減輕無菌性病因?qū)е碌募毙苑螕p傷，也可以減輕細(xì)菌感染性病因?qū)е碌募毙苑螕p傷[19-22]。更重要的是，甘草甜素對很多病毒具有抗病毒活性，包括SARS-CoV的體外復(fù)制[23-25]。甘草甜素可以抑制流感病毒A與細(xì)胞的結(jié)合而阻止病毒進入細(xì)胞，在小鼠致死性劑量體內(nèi)感染模型中降低病死率[23-24]。甘草甜素體外抗SARS-CoV作用表現(xiàn)在抑制病毒的復(fù)制、黏附和進入過程，其可能的機制之一是對一氧化氮合成酶的誘導(dǎo)[25]。這些研究表明，甘草甜素可能對SARS具有潛在的治療作用[25]。

與SARS-CoV類似，SARS-CoV-2同樣也使用ACE2作為入侵受體[4]。我們通過計算機分子對接模型的模擬預(yù)測，發(fā)現(xiàn)甘草甜素具有能與ACE2的分子結(jié)合從而抑制SARS-CoV和SARS-CoV-2入侵細(xì)胞的潛能（具體數(shù)據(jù)和圖像在此未予顯示）。綜上所述，鑒于SARS-CoV和SARS-CoV-2的相似性和上述可能的機制，我們推測甘草甜素可能具有抗SARS-CoV-2從而治療COVID-19的潛能和作用。

七、甘草甜素治療COVID-19的合理應(yīng)用探討

甘草甜素是臨床常用的抗炎劑和常規(guī)護肝藥，具有無嚴(yán)重免疫抑制和不良反應(yīng)少，而且不良反應(yīng)輕微、可逆的特點。它極有可能可以減輕炎癥因子風(fēng)暴、預(yù)防ARDS和多臟器損傷而減少重癥化，而且還具有抗病毒潛能，因此我們建議甘草甜素可以嘗試用于COVID-19的治療。首先，具有肝損傷的COVID-19患者，是天然的適應(yīng)證。根據(jù)臨床經(jīng)驗，早期應(yīng)使用而不是在疾病終末期使用藥物效果更好，因此我們推薦甘草甜素在炎癥反應(yīng)過度，如CRP及炎癥因子顯著升高、呼吸困難及有較嚴(yán)重放射學(xué)表現(xiàn)的重癥或重癥傾向的普通型或重型COVID-19患者及時應(yīng)用，不宜過遲。此外，為了增加肺內(nèi)藥物濃度，除口服藥物外，也可通過靜脈注射和氣霧劑吸入手段進行給藥。2020年2月19日，國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳和國家中醫(yī)藥管理局辦公室聯(lián)合印發(fā)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版） 》，將COVID-19患者分為輕型、普通型、重型、危重型，我們認(rèn)為在普通型和重型患者、少部分特殊情形的輕型患者以及具有肝臟損傷的患者中應(yīng)用甘草甜素可能更為合理[26]。

COVID-19的發(fā)病機制必定是多方面的，病毒很有可能可以直接損傷細(xì)胞和組織，植物來源的類激素樣的抗炎藥物甘草甜素雖然具有抗SARS-CoV-2病毒的潛能，但目前尚未得到明確證實;因而在應(yīng)用甘草甜素的同時，我們?nèi)耘f認(rèn)為現(xiàn)階段應(yīng)該與可能有效的其它抗病毒藥物，如α-IFN、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾等中的一到兩種聯(lián)用，而非單獨應(yīng)用;比如依據(jù)病情輕重選擇口服甘草甜素150 mg/次、3次/日抗炎癥，聯(lián)合口服病毒唑（利巴韋林）0.3 ～ 0.5g/次、3次/日抗病毒;或甘草甜素150 mg/次靜脈點滴、3次/日抗炎癥，病毒唑0.5 g/次靜脈滴注、3次/日次抗病毒等;由于可行的組合非常多，此處不一一列舉;我們團隊認(rèn)為這對COVID-19的治療及預(yù)防其重癥化有可能有一定的效果，但具體仍待商榷和進一步研究。尤其是其抗炎癥因子風(fēng)暴和抗病毒的作用效能以及機制應(yīng)該進一步深入研究。

八、結(jié) 語

鑒于COVID-19致病機制的復(fù)雜性，疾病治療應(yīng)充分合理地利用國家已有的診療方案，并應(yīng)該根據(jù)患者的病情進行個體化和全方位的考慮，制定出更合理的精準(zhǔn)的診療方案。預(yù)防方面戴口罩、勤洗手、合理隔離和消毒仍舊是基本策略，除有可能高概率密切接觸病原體的醫(yī)務(wù)人員等特殊人群外，也不適宜將使用藥物作為預(yù)防COVID-19的策略和手段。此處重點申明，此建議僅為供同行合理參考之用，不是診療方案，用藥務(wù)必實事求是地選擇好適應(yīng)證和避免禁忌證。

致謝：感謝于2020年1月24日緊急成立的甘草甜素治療COVID-19臨床與基礎(chǔ)聯(lián)合研究團隊的其他成員，包括中山大學(xué)教育部熱帶病防治重點實驗室的吳忠道教授、李義平教授、王立富博士和中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的張扣興教授、王艷紅副主任醫(yī)師以及江蘇省南通大學(xué)教育部神經(jīng)再生重點實驗室暨神經(jīng)再生聯(lián)合創(chuàng)新中心許蓮博士，都在本文中提出了極具建設(shè)性的討論意見和建議。在此表示衷心的感謝！

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（收稿日期：2020-02-21）

（本文編輯：楊江瑜）