藥物性肝損傷合并肝外藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制及診療現(xiàn)狀

侯俊興， 嚴(yán)粉琴， 于樂(lè)成

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院， 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 全軍肝病中心， 南京 210002；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院， 南京市中醫(yī)院 病理科， 南京 210001

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是藥物研發(fā)領(lǐng)域和臨床上越來(lái)越受到關(guān)注的、事關(guān)患者用藥安全的重要問(wèn)題[1-2]。而由于藥物的理化性質(zhì)、體內(nèi)的分布、代謝過(guò)程、排泄途徑、生物學(xué)活性、免疫學(xué)特性，以及宿主遺傳背景及基礎(chǔ)疾病等多方面因素的影響，藥物可在誘發(fā)DILI的同時(shí)或先后引起腎臟、皮膚、血液系統(tǒng)、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)或視聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)等肝外組織器官的功能障礙甚至結(jié)構(gòu)損傷，這種情況稱之為DILI合并肝外藥物不良反應(yīng)(extrahepatic adverse drug reaction，EHADR)，是臨床上值得加以重視的一類重要問(wèn)題，其診療往往較單一的DILI更具有挑戰(zhàn)性。

1 概述

在諸多可引起肝損傷的藥物(如別嘌呤醇、復(fù)方新諾明、卡馬西平等)的說(shuō)明書中，往往列有與這些藥物相關(guān)的可能出現(xiàn)的多種肝外組織器官系統(tǒng)損傷，這些肝外損傷出現(xiàn)的概率、時(shí)序和組合不等，可能單獨(dú)出現(xiàn)，也可能同時(shí)或先后出現(xiàn)。目前DILI合并肝外損傷的報(bào)道多為零散的病例報(bào)道，缺乏較大樣本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。根據(jù)筆者臨床經(jīng)驗(yàn)，DILI合并各類肝外組織器官損傷的情況占DILI總體比例的20%左右，以DILI合并藥物性皮炎最為常見(jiàn)，其次是合并胃腸道、腎臟、血液系統(tǒng)的異常，有時(shí)也可見(jiàn)到合并骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)、乃至視聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)異常的情況。另一方面，由于許多病例DILI的發(fā)病比較隱匿，無(wú)明顯臨床癥狀，僅在檢查肝臟生化指標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)異常，因此DILI合并肝外損傷的實(shí)際發(fā)生率可能高于臨床上觀察到的情況。

DILI合并藥物性皮膚損傷較為常見(jiàn)，皮膚損傷多表現(xiàn)為散在或密集的丘疹樣或斑丘疹樣藥物性皮疹，在藥物撤除和(或)給予抗過(guò)敏藥物處理后多能迅速緩解，但也有少數(shù)病例可出現(xiàn)嚴(yán)重的皮損，最嚴(yán)重的類型是中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)，又稱Stevens-Johnson 綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)。來(lái)自印度班加羅爾的資料[3]顯示，在1997年-2015年的748例DILI患者中，有36例(4.8%)合并SJS/TEN。澳大利亞一項(xiàng)回顧性研究[4]顯示，在104例藥物性皮膚損傷的患者中，有33例(31.7%)合并肝損傷，其中50%伴有嗜酸性細(xì)胞增多癥，30.2%合并SJS/TEN。另有研究表明，藥物性超敏反應(yīng)綜合征，或稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹、藥物性遲發(fā)性多器官超敏綜合征，其合并肝損傷的概率可達(dá)45%～86.1%。在Kardaun等[5]報(bào)道的可能引起DILI合并藥物性皮損的一組病例中，抗癲癇藥物(卡馬西平、苯巴比妥等)約占35%，別嘌呤醇約占 18%，磺胺類抗菌藥物和氨苯砜約占12%，其他抗生素約占11%。

對(duì)于能夠引起特異質(zhì)性DILI的多數(shù)藥物而言，雖然合并肝外損傷是一個(gè)相對(duì)的小概率事件，但對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑等特殊種類的藥物來(lái)說(shuō)，DILI合并肝外損傷則是相對(duì)常見(jiàn)的事件，并且可能合并2個(gè)或以上肝外多系統(tǒng)器官損傷，包括對(duì)皮膚黏膜、腎臟、胃腸道、血液系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)等的影響[2]。

DILI的嚴(yán)重程度與肝外組織器官損傷的嚴(yán)重程度并不一致。輕度的DILI可以合并嚴(yán)重的肝外組織器官損傷，而嚴(yán)重的DILI也可以合并輕度的肝外組織器官損傷。

2 DILI合并EHADR的發(fā)生機(jī)制

DILI合并EHADR在不同的藥物和患者中可能有相似或不同的發(fā)生機(jī)制，這些機(jī)制之間也有著內(nèi)在的關(guān)聯(lián)。概括起來(lái)有如下幾點(diǎn)。

2.1 藥物的理化性質(zhì)和代謝特點(diǎn) 藥物的理化性質(zhì)可影響藥物的代謝過(guò)程，而大多數(shù)藥物完整的代謝過(guò)程需要經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞的攝取、Ⅰ相代謝、Ⅱ相代謝以及經(jīng)膽道和(或)腎臟的外排過(guò)程。主要經(jīng)肝膽代謝的藥物，可能相對(duì)更容易引起肝臟和膽道的損傷；主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，特別是以原形經(jīng)腎臟排泄的藥物，對(duì)肝膽系統(tǒng)的損傷可能相對(duì)較小，而對(duì)腎臟的影響可能較大。這也是為什么在嚴(yán)重肝臟或腎臟損傷時(shí)，有些藥物需要減量，而另有一些藥物則不需減量的重要原因之一。藥物理化性質(zhì)和代謝特點(diǎn)的差異，可能與藥物引起肝損傷和肝外組織器官損傷風(fēng)險(xiǎn)的大小有一定的關(guān)聯(lián)。

2.2 藥物相關(guān)的超敏反應(yīng) 許多DILI和EHADR的發(fā)生均有超敏機(jī)制的參與，超敏反應(yīng)的表現(xiàn)可能是局部的，也可能是全身性的。在多數(shù)情況下，及時(shí)停藥和給予適當(dāng)?shù)膶?duì)癥支持治療，超敏反應(yīng)相關(guān)的DILI和EHADR(如藥物性皮疹)是可控的；但在少數(shù)病例，超敏反應(yīng)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷和肝外器官損傷，例如TEN/SJS和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥與全身癥狀的藥物反應(yīng)合并DILI，甚至導(dǎo)致患者死亡[3]。

2.3 藥物的泛靶效應(yīng)與脫靶效應(yīng) 由于許多藥物體內(nèi)分布和某些藥物相關(guān)受體分布的廣泛性，導(dǎo)致藥物不僅可作用于療效所期待的靶組織器官，還可作用于其他組織器官，引起與治療目的無(wú)關(guān)的藥物不良反應(yīng)，稱為泛靶效應(yīng)。而在免疫治療和基因治療等過(guò)程中，若所設(shè)計(jì)的生物治療分子由于基因突變、受體和(或)配體結(jié)構(gòu)改變、靶向特異性不足，或受體-配體作用后誘發(fā)的后續(xù)反應(yīng)難以控制等原因，導(dǎo)致藥物無(wú)論能否有效作用于設(shè)定的靶組織器官，均可能會(huì)引起靶向目標(biāo)之外的相關(guān)組織器官損傷，這種情況稱之為脫靶效應(yīng)。如果這些藥物同時(shí)可引起DILI，就會(huì)導(dǎo)致DILI和EHADR并存的情況。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療方面取得了巨大成功，但也因?yàn)槊摪行?yīng)而導(dǎo)致了特殊的毒性譜(圖1)[2，6]。目前常用的抗程序性細(xì)胞死亡分子1(PD-1)單抗、抗PD-1配體單抗以及抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4單抗，其基本作用機(jī)制為解除免疫抑制，促使T淋巴細(xì)胞活化等免疫功能的激活。但免疫功能的活化及其效應(yīng)可能難以控制，導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)通路難以維持人體的免疫穩(wěn)態(tài)，使得免疫增強(qiáng)的效果并不僅僅局限于腫瘤內(nèi)部和靶器官，而可能是全身性的，由此可能產(chǎn)生多種免疫相關(guān)不良事件。已有數(shù)據(jù)[7]表明免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能通過(guò)4種機(jī)制誘導(dǎo)脫靶效應(yīng)，包括直接結(jié)合正常細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子，激活補(bǔ)體超敏反應(yīng)；正常組織與腫瘤細(xì)胞存在同源性抗原/表位；產(chǎn)生自身抗體；增加前炎癥細(xì)胞因子的水平等。

圖1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑的嚴(yán)重毒性反應(yīng)

2.4 藥物生物學(xué)活性的多樣性 這種情況主要表現(xiàn)在IFN的不良反應(yīng)方面。IFN是一種具有抗病毒感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)活性的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能和自然殺傷細(xì)胞的活性，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的活性，減少IgE產(chǎn)量，從而發(fā)揮對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫在一定條件下的增強(qiáng)或抑制的雙向調(diào)節(jié)作用[8]。研究[9]顯示，病毒和細(xì)菌在初期嘗試建立感染的時(shí)候，機(jī)體黏膜會(huì)受到破壞，進(jìn)而激活一種免疫防御反應(yīng)；如果這種免疫反應(yīng)不足以抑制早期的感染，則感染將在機(jī)體內(nèi)進(jìn)一步建立起來(lái)，涉及IFN的第二層級(jí)免疫反應(yīng)就會(huì)被觸發(fā)。外源性IFN進(jìn)入機(jī)體后可充當(dāng)致熱源和炎癥介質(zhì)，刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列內(nèi)源性細(xì)胞因子的生成和釋放，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IFN誘導(dǎo)蛋白、IFN等。這些細(xì)胞因子屬于多肽類活性物質(zhì)，可作為特異性免疫和非特異性免疫的介質(zhì)，在免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起重要作用。其中炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6、TNF等與中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)系密切。這些細(xì)胞因子啟動(dòng)了體內(nèi)復(fù)雜的程序反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為IFN的毒副作用即流感樣癥狀、疲勞、食欲不振、皮疹、情緒情感障礙、認(rèn)知障礙、甲狀腺功能異常、糖耐量異常、脫發(fā)等[10]。IFN在應(yīng)用于治療慢性乙型肝炎時(shí)，還可能由于免疫增強(qiáng)的作用而引起血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高等肝臟生化指標(biāo)的異常，這實(shí)際上屬于一種特殊類型的DILI。

2.5 藥物生物學(xué)活性的次生效應(yīng) 抗感染藥物，特別是抗菌藥物，除了由于藥物理化特性、代謝特點(diǎn)和與宿主免疫遺傳學(xué)背景相關(guān)的因素所導(dǎo)致的DILI和EHADR之外，還可能發(fā)生次生性效應(yīng)，導(dǎo)致肝臟或肝外器官的損傷。這是因?yàn)椋咕幬?，特別是廣譜抗菌藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，可能引起腸道菌群紊亂和二重感染，影響膽汁酸和膽紅素等的腸肝循環(huán)，破壞腸道屏障，進(jìn)而引起或加重肝損傷和腸道及更多組織器官的損傷。

2.6 藥物添加劑、賦形劑和載體的作用 藥物在生產(chǎn)過(guò)程中常會(huì)加入一些添加劑和(或)賦形劑，如助溶劑、抗氧劑或防腐劑等，以改善藥物的保質(zhì)期、吸收性、口感和其他特性，而有的附加劑自身可能具有一定的生物學(xué)活性或毒性，對(duì)藥物的療效、配伍以及不良反應(yīng)產(chǎn)生一定的影響。有的藥物則需要特殊的載體(例如長(zhǎng)效干擾素分子中的聚乙二醇等)才能保持穩(wěn)定和向體內(nèi)的穩(wěn)定輸送。相對(duì)于藥物本身的活性成分而言，這些添加劑、賦形劑和載體通常被稱為藥劑的非活性成分，被定義為添加到藥劑配方中但預(yù)期不具有直接生物學(xué)活性或治療效果的物質(zhì)。盡管這些成分已經(jīng)在人群水平進(jìn)行了安全性測(cè)試，但分散的病例報(bào)告表明，非活性成分可能會(huì)對(duì)患有過(guò)敏(蕁麻疹、呼吸困難等)或不耐受(胃腸道癥狀)的個(gè)體產(chǎn)生不良反應(yīng)。由美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院和麻省理工學(xué)院的一個(gè)研究小組領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究[11]發(fā)現(xiàn)，42 052種口服藥物中含有的354 597種非活性成分的數(shù)據(jù)，共有38種非活性成分在文獻(xiàn)中被描述為在口服接觸后可引起過(guò)敏癥狀。藥物引起的DILI合并EHADR不排除有這些添加劑、賦形劑或載體的作用。

2.7 宿主的遺傳背景和基礎(chǔ)疾病 研究[12-13]顯示，宿主體內(nèi)有關(guān)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝系統(tǒng)的基因多態(tài)性，以及人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的基因多態(tài)性，與某些患者對(duì)某些藥物的DILI風(fēng)險(xiǎn)較大有密切關(guān)系。若這些藥物同時(shí)也可引起肝外組織器官的不良反應(yīng)，則在這些患者中發(fā)生DILI合并EHADR的風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)升高。而宿主所罹患的基礎(chǔ)疾病，可能影響宿主對(duì)藥物的代謝過(guò)程，同時(shí)由于相關(guān)組織器官儲(chǔ)備功能的下降，導(dǎo)致這些患者更容易出現(xiàn)DILI合并EHADR的情況。例如，失代償期肝硬化患者，肝臟的儲(chǔ)備功能明顯減少，對(duì)藥物的代謝和解毒能力下降，使得這些患者更容易發(fā)生DILI；而失代償期肝硬化導(dǎo)致的低蛋白血癥，將不利于多種藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，有在體內(nèi)蓄積和增加其他組織器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)[14]。嚴(yán)重的腎損傷，也?？稍黾釉S多藥物在體內(nèi)的蓄積風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而增加藥物的毒性，包括對(duì)肝臟和肝外組織器官的毒性反應(yīng)。

2.8 中草藥肝損傷合并肝外損傷的特殊性 中草藥及其組方自身的特殊性決定了其毒理學(xué)的特殊性。相較于成分單一的化學(xué)藥或生物藥而言，中草藥成分復(fù)雜，每種成分的代謝特點(diǎn)和對(duì)機(jī)體的影響不一，涉及的組織器官也可能更多。例如，蒼耳子的有毒成分為蒼耳子苷及其他多種生物堿和毒性蛋白，急性中毒時(shí)可引起肝細(xì)胞脂肪變性和壞死，同時(shí)也可造成腎衰竭。具有肝毒性的苦楝子，其所含苦楝素經(jīng)吸收后可刺激和損害胃腸黏膜，并能引起神經(jīng)系統(tǒng)及心血管損害，甚至休克和呼吸中樞麻痹。雷公藤甲素是一種二萜內(nèi)酯，作為雷公藤功能提取物中的主要活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤及阻止生育等多種生物活性功能。但這種有效成分也是毒性成分，據(jù)統(tǒng)計(jì)雷公藤多苷是目前報(bào)道藥物不良反應(yīng)最多的中成藥之一[15]。除外肝毒性，雷公藤超劑量使用幾乎可對(duì)腎、心、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等造成損害(表1)。

表1 雷公藤的不良反應(yīng)

3 DILI合并EHADR的診斷和鑒別診斷需要遵循的原則

DILI合并EHADR的診斷實(shí)際上包含兩個(gè)方面：判斷肝損傷是否由藥物引起[1,12-13,16]，以及判斷肝外組織器官的損傷是否也由藥物引起。為此，需要遵循以下幾個(gè)原則進(jìn)行診斷和鑒別診斷：(1)有可疑毒性藥物應(yīng)用史；(2)肝損傷和肝外組織器官的損傷出現(xiàn)在可疑毒性藥物開(kāi)始使用之后；(3)排除其他原因引起的肝損傷及肝外組織器官的損傷；(4)原有基礎(chǔ)肝病和(或)肝外組織器官基礎(chǔ)疾病的患者，需通過(guò)細(xì)致的檢查分析，以除外原有基礎(chǔ)疾病的自發(fā)性活動(dòng)。

4 DILI合并EHADR的處理原則

4.1 停藥原則 適用于：(1)藥物引起的肝損傷和(或)肝外組織器官損傷較重時(shí)，需立即停用毒性藥物者；(2)可疑毒性藥物對(duì)原發(fā)疾病的治療并非必不可少時(shí)，即使肝臟和肝外組織器官的損傷并不嚴(yán)重，也應(yīng)考慮及時(shí)停藥。

4.2 避免原則 在針對(duì)原發(fā)疾病且無(wú)再次應(yīng)用可疑毒性藥物進(jìn)行治療的特殊需求時(shí)，應(yīng)盡量避免再次應(yīng)用該種可疑毒性藥物，以及結(jié)構(gòu)類似、可能有類似毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物。

4.3 權(quán)衡原則 若毒性藥物對(duì)原發(fā)疾病的治療非常必需，沒(méi)有療效相近且相對(duì)安全的其他藥物可以替代，而DILI/EHADR尚不嚴(yán)重，則應(yīng)充分權(quán)衡原發(fā)疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和DILI/EHADR進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，在知情同意和通過(guò)倫理審核的基礎(chǔ)上，適時(shí)停用、減量應(yīng)用，或停藥一段時(shí)間后再次從小劑量開(kāi)始逐漸增量至合適劑量的該種藥物。例如，在某些抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥物或特殊抗感染藥物的應(yīng)用中，面對(duì)這種選擇的情況并不少見(jiàn)。

4.4 對(duì)癥支持治療 根據(jù)發(fā)熱、乏力、食欲減退等臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，給予合理的控制體溫、補(bǔ)充液體和營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。注意防治繼發(fā)性感染。

4.5 器官保護(hù) 針對(duì)肝、腎、胃腸道、皮膚黏膜等組織器官損傷和功能障礙的嚴(yán)重程度，適當(dāng)選用相應(yīng)的器官保護(hù)治療措施。例如，針對(duì)肝損傷?？勺们檫x用N-乙酰半胱氨酸、甘草酸制劑、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇和(或)熊去氧膽酸等抗炎保肝退黃藥物，聯(lián)用一般不超過(guò)2種作用機(jī)制不同的藥物，混合型肝損傷一般聯(lián)用不超過(guò)3種作用機(jī)制不同的藥物。DILI合并嚴(yán)重的超敏性皮膚損傷，在充分考慮禁忌證和治療風(fēng)險(xiǎn)的前提下，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等綜合治療。嚴(yán)重的腎功能不全時(shí)應(yīng)考慮腎替代治療。嚴(yán)重的胃腸道損傷時(shí)應(yīng)考慮暫時(shí)全部或部分禁食，并給予部分或完全的胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持，有消化道出血時(shí)應(yīng)按相應(yīng)規(guī)范給予救治。

4.6 器官移植 藥物相關(guān)的肝衰竭和(或)腎衰竭患者，經(jīng)積極的內(nèi)科綜合保守治療后，病情仍繼續(xù)進(jìn)展者，可根據(jù)具體情況考慮肝移植、腎移植或肝腎聯(lián)合移植。

5 DILI合并EHADR的臨床預(yù)防

除了在藥物分子設(shè)計(jì)和藥物研發(fā)階段通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)、細(xì)胞毒性試驗(yàn)和動(dòng)物毒性試驗(yàn)等手段判斷藥物的肝毒性和肝外毒性外，從臨床角度看，預(yù)防DILI合并EHADR主要需做好如下幾點(diǎn)[1,16]：(1)在用藥前詳細(xì)了解病情的治療需要、藥物的適應(yīng)證、藥物不良反應(yīng)及患者的體質(zhì)狀況和基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)格控制不必要的和不適當(dāng)?shù)挠盟帲?2)用藥期間注意監(jiān)控DILI和EHADR的發(fā)病線索，首先發(fā)現(xiàn)DILI時(shí)要注意EHADR的發(fā)生，首先發(fā)現(xiàn)EHADR時(shí)也應(yīng)注意DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；(3)做好藥物不良反應(yīng)的上市后監(jiān)測(cè)和及時(shí)的情報(bào)分享。