傳染性單核細(xì)胞增多癥重疊甲型肝炎1例報(bào)告

呂 佳， 趙 鋼， 孫學(xué)華， 高月求

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 肝病科， 上海 201203

1 病例資料

患者男性，25歲，因“發(fā)熱伴惡心嘔吐1周，發(fā)現(xiàn)肝功能異常1 d。”于2019年6月15日收入本院治療。2019年5月至6月患者因經(jīng)常出差、工作繁忙，時(shí)覺疲憊，經(jīng)休息睡眠后可緩解。2019年6月10日與同事多人一起進(jìn)食火鍋，當(dāng)日晚上即出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.6 ℃，伴乏力，咽痛，全身酸痛，惡心嘔吐，無腹痛腹瀉、無咳嗽咯痰，無鼻塞流涕，無尿頻尿急尿痛，患者自行服用“百服寧片”，癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，2019年6月11日因體溫不退自行服用“布洛芬片”后熱退，惡心嘔吐癥狀好轉(zhuǎn)，2019年6月12日患者體溫仍反復(fù)，且后背皮膚出現(xiàn)斑片狀暗紅色皮疹，先后于 2019年6月13日、14日服用“布洛芬片”退熱，體溫反復(fù)。2019年6月15日患者仍持續(xù)發(fā)熱，體溫38.6 ℃，惡心嘔吐癥狀加重，遂來本院急診就診，查血常規(guī)：RBC 5.51×1012/L、WBC 6.01×109/L、PLT 128×109/L、Hb 164 g/L、N% 56.44%、CRP 8.48 mg/L。肝腎功能：Alb 39.1 g/L、ALP 307 U/L、ALT 3022 U/L、AST 2810 U/L、GGT 303 U/L、TBil 73 μmol/L、DBil 33.3 μmol/L、UBil 22.6 μmol/L、Cr 76 μmol/L、UA 373.4 μmol/L、BUN 2.36 mmol/L。腹部 CT 平掃：膽囊壁水腫。急診擬"肝功能異常原因待查”收入本科繼續(xù)治療。既往有皮膚濕疹病史多年，平素偶予外用藥膏緩解癥狀。否認(rèn)高血壓、糖尿病、冠心病等慢性疾病病史，否認(rèn)慢性肝病史，否認(rèn)煙酒嗜好史，否認(rèn)血吸蟲疫區(qū)接觸史。入院查體：體溫 38.8 ℃，脈搏 78次/min，呼吸 17次/min，血壓 126/84 mm Hg。神志清，精神萎靡，營養(yǎng)中等，推入病房，自動體位，檢體合作，應(yīng)答切題。全身皮膚黏膜及鞏膜輕度黃染，無散在瘀斑瘀點(diǎn)，雙側(cè)頸后、頜下、腋下、腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬、活動度可、表面光滑、無壓痛，蜘蛛痣(-)，肝掌(-)。咽紅，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，表面無膿性分泌物，鞏膜輕度黃染，結(jié)膜無充血水腫。兩肺呼吸音清，未聞及干濕羅音。腹部平軟，未及壓痛、反跳痛及肌衛(wèi)，麥?zhǔn)险?-)，莫氏征(-)。肝脾肋下未及。肝區(qū)叩痛(-)，移動性濁音(-)，腸鳴音不亢。二腎區(qū)叩痛(-)。二下肢不腫。舌紅，苔黃膩，脈弦。當(dāng)日住院后查血常規(guī)：RBC 5.35×1012/L、WBC 8.81×109/L、PLT 182×109/L、Hb 161 g/L、LY% 47.2%、N% 41.5%、CRP 6.64 mg/L；血培養(yǎng)：陰性；尿常規(guī)：膽紅素(+)，余陰性；糞便常規(guī)：陰性；凝血功能：PT 19.2 s、INR 1.67、PTA 37.2%；肝腎功能及電解質(zhì)：ALP 346 U/L、GGT 326 U/L、TBA 178.9 μmol/L、TBil 101.6 μmol/L、DBil 66.2 μmol/L、IBil 35.4 μmol/L、ALT 3950 U/L、AST 3594 U/L、前白蛋白(PAb) 82 mg/L、BUN 2.72 mmol/L、Alb 36.7 g/L、Na 135.5 mmol/L、Cl 100 mmol/L、Ca 2.08 mmol/L、GLU 4.1 mmol/L、AFP 3.12 ng/ml、CA19-9 16.36 ng/ml，血氨：22 μmol/L；甲狀腺功能：正常；ANA、抗可溶性抗原抗體、自身免疫性肝病抗體均陰性；抗梅毒螺旋體抗體、梅毒甲苯胺紅不加熱血清試驗(yàn)陰性；HIV 抗原/抗體陰性，IgM 5.24 g/L，IgA、IgG正常；銅藍(lán)蛋白、α-1抗胰蛋白酶、血清鐵均正常；細(xì)胞免疫：CD3 51.7%、CD4 29.2%、CD8 25%；甲型肝炎IgM 陽性；乙、丙型肝炎病原學(xué)陰性；丁型肝炎抗原、丁型肝炎抗體IgM、戊型肝炎抗體IgM、戊型肝炎抗體IgG均陰性；抗弓形蟲IgG、IgM均陰性；抗巨細(xì)胞病毒IgG陽性、IgM陰性，巨細(xì)胞病毒DNA<400拷貝/ml；抗風(fēng)疹I(lǐng)gG陽性、IgM陰性；單純皰疹1型IgG陽性、IgM陰性，單純皰疹2型IgG陰性、IgM陰性；EBV衣殼抗原IgG(EBV-VCA-IgG)187 u/ml，EBV衣殼抗原IgM(EBV-VCA-IgM) 112 u/ml，EBV核抗原IgG(EBV-NA-IgG)>600 u/ml，EBV早期抗原IgG<5.00 u/ml，EBV DNA 8.12×102拷貝/ml；上腹部常規(guī) MRI平掃：肝左葉結(jié)節(jié)，考慮血管瘤，必要時(shí)增強(qiáng)檢查；胸部CT平掃：左肺下葉前內(nèi)基底段局限氣腫。淺表淋巴結(jié) B 超：雙頸部(15 mm×5 mm)、雙腋下(13 mm×6 mm)、腹股溝見淋巴結(jié)(11 mm×6 mm)，雙側(cè)鎖骨上未見明顯異常。

根據(jù)患者各項(xiàng)檢查診斷為傳染性單核細(xì)胞增多癥重疊甲型肝炎、急性肝衰竭。考慮患者入院時(shí)PT延長較多(6.5 s)，一般情況較差，患者及家屬不愿承擔(dān)穿刺風(fēng)險(xiǎn)，故未予肝穿刺檢查。予保肝降酶退黃，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)再生及血漿、Alb積極支持，同時(shí)輔以中藥辨證論治(茵陳15 g、生梔子15 g、制大黃15 g、虎杖15 g、地耳草15 g、蘆根30 g、淡豆豉12 g、白茅根15 g、丹皮15 g、赤芍30 g、垂盆草30 g、車前草各15 g)，煎煮服用法：上方加水500 ml，浸泡20 min，頭煎煮沸后再煎30 min，二煎煮沸后再煎20 min，兩煎相合，分早晚2次飯后半小時(shí)溫服150 ml，7 d為一療程?；颊唧w溫于入院3 d后逐步恢復(fù)正常，皮疹消退，消化道癥狀、皮膚鞏膜黃染逐漸緩解。監(jiān)測血常規(guī)血細(xì)胞均無減少，PT逐漸縮短，對癥治療效果較好，且EBV DNA病毒量較低，病情無明顯進(jìn)行性加重趨勢，故未予抗病毒治療。2019年7月15日復(fù)查肝功能ALP 209 U/L、GGT 161 U/L、TBA 20.5 μmol/L、TBil 53.9 μmol/L、DBil 22.7 μmol/L、IBil 31.2 μmol/L、ALT 97 U/L、AST 42 U/L、PAb 191 mg/L、Alb 42.5 g/L；EBV衣殼抗原IgG 136 u/ml，衣殼抗原IgM 16.7 u/ml，EBV核抗原IgG>600 u/ml，EBV早期抗原IgG<5.00 u/ml，EBV DNA 449.959 拷貝/ml；甲型肝炎IgM 陽性；患者要求出院至家中隔離休養(yǎng)，繼續(xù)口服保肝藥物，出院半個月后復(fù)查肝功能各項(xiàng)指標(biāo)已趨于正常，甲型肝炎IgM 陽性；EBV DNA 761.582拷貝/ml；出院1個月后復(fù)查肝功能各項(xiàng)指標(biāo)基本正常，甲型肝炎IgM 陽性；EBV DNA 717.666 拷貝/ml；出院2個半月后復(fù)查肝功能各項(xiàng)均正常，甲型肝炎IgM 陰性；EBV DNA 低于檢測下限(<400拷貝/ml)。繼續(xù)隨訪中，病程中主要化驗(yàn)指標(biāo)變化情況見表1。

2 討論

傳染性單核細(xì)胞增多癥主要是由EBV經(jīng)消化道傳播引起的急性自限性傳染病。本病好發(fā)于學(xué)齡前及學(xué)齡期兒童，成人較罕見[1]。本病的潛伏期不等，多為10 d左右。EBV進(jìn)入體內(nèi)后感染周圍的B淋巴細(xì)胞并進(jìn)入血液，引起全身感染。傳染性單核細(xì)胞增多癥的診斷[2]應(yīng)結(jié)合兩個方面，其一是典型的臨床癥狀：(1)發(fā)熱;(2)咽、扁桃體炎;(3)頸淋巴結(jié)腫大;(4)肝脾腫大;(5)眼瞼水腫;(6)皮疹。其二是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：(1)抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗體陽性，且抗EBV-NA-IgG陽性；(2)抗EBV-VCA-IgM陰性，但抗EBV-VCA-IgG抗體陽性，且為低親和力抗體；(3)雙份血清抗EBV-VCA-IgG抗體滴度4倍以上升高；(4)外周血異型淋巴細(xì)胞比例≥0.10和(或)淋巴細(xì)胞增多≥5.0×109/L。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足上述其一中任意3項(xiàng)及其二中的第4項(xiàng)。實(shí)驗(yàn)室確診為滿足其一中任意3項(xiàng)及其二中第1至3項(xiàng)中的任意1項(xiàng)。傳染性單核細(xì)胞增多癥臨床癥狀多樣，有學(xué)者[3]曾報(bào)道除出現(xiàn)診斷標(biāo)準(zhǔn)中述及的典型臨床癥狀外，合并出現(xiàn)多漿膜腔積液。

EBV為非嗜肝病毒，其引起的肝損傷并非病毒本身毒力作用，而是被感染的淋巴細(xì)胞浸潤引起的免疫損傷所致。有資料[4]顯示單純EBV感染人體引起肝功能損害出現(xiàn)明顯黃疸者少見。

HAV隸屬于嗜肝RNA病毒科。潛伏期約為15～45 d。HAV不直接損傷肝細(xì)胞，肝細(xì)胞損傷主要由HAV感染肝細(xì)胞的免疫病理反應(yīng)所引起的。被HAV感染的肝細(xì)胞表面固有抗原的分布狀態(tài)會發(fā)生改變，同時(shí)伴有HAV抗原出現(xiàn)。上述變化激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，在清除HAV的同時(shí)，對被感染的肝細(xì)胞及鄰近正常肝細(xì)胞造成損傷[5]。本病病程呈急性自限性，基本無慢性化，引起急重型肝炎者極為少見。

本例患者為年輕男性，既往否認(rèn)慢性肝病史，查體未見肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病體征。否認(rèn)飲酒史，入院后查乙型肝炎血清學(xué)標(biāo)志物、抗HCV、ANA、SMA、AMA、AMA2均為陰性，上腹部CT及MRI均未發(fā)現(xiàn)脂肪肝，因此可排除慢性乙型、丙型肝炎、酒精性肝炎，自身免疫性肝病，脂肪性肝炎等。α-1抗胰蛋白酶、CER、血清鐵均在正常范圍，可排除常見遺傳代謝性肝病。但患者病程中曾服用布洛芬及對乙酰氨基酚，應(yīng)考慮藥物性肝炎。但從患者服藥及出現(xiàn)癥狀先后順序、RUCAM量表2分判斷，藥物性肝炎可能性較小， 但無肝穿刺病理證據(jù)，亦不能完全排除。結(jié)合患者發(fā)病前曾有聚眾進(jìn)餐史，臨床癥狀見發(fā)熱、咽痛、惡心嘔吐、皮疹等，查體觸及雙頸部、雙腋下、腹股溝等處淋巴結(jié)，肝功能異常，甲型肝炎IgM陽性， EBV DNA 8.12×102拷貝/ml，抗EBV-VCA-IgM和抗EBV-VCA-IgG抗體陽性，抗EBV-NA-IgG陽性，符合傳染性單核細(xì)胞增多癥實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)及甲型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)病過程中觀察血常規(guī)淋巴細(xì)胞絕對值變化規(guī)律，雖然沒有超過診斷標(biāo)準(zhǔn)中的≥5.0×109/L，但從病程中淋巴細(xì)胞絕對值變化的趨勢可以看出，發(fā)病后患者淋巴細(xì)胞較基線水平有明顯的升高，恢復(fù)期EBV DNA、抗EBV-VCA-IgM抗體、甲型肝炎IgM轉(zhuǎn)陰性，抗EBV-VCA-IgG抗體、抗EBV-NA-IgG仍為陽性，符合疾病發(fā)展規(guī)律。

表1 患者肝功能、凝血功能、血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)變化情況

傳染性單核細(xì)胞增多癥重疊HAV感染國內(nèi)報(bào)道較少，兩者均為自限性傳染病，有相同的傳播途徑，潛伏期相似。臨床治療多以支持治療為主，兩者造成的肝損傷均與機(jī)體感染病毒后的免疫反應(yīng)有關(guān)。兩者單獨(dú)感染引起肝損傷均不重。兩者重疊感染后致肝損傷的機(jī)制未見相關(guān)報(bào)道，筆者認(rèn)為可能與兩種病毒對免疫細(xì)胞的雙重攻擊，使免疫反應(yīng)亢進(jìn)而加重肝損傷。因此在臨床中發(fā)現(xiàn)肝損傷較重的病例，切莫以一概全，應(yīng)細(xì)細(xì)排查。

對于傳染性單核細(xì)胞增多癥患者，尤其合并肝損傷的患者，要警惕重癥化和噬血細(xì)胞綜合征，如若有重癥化及噬血細(xì)胞綜合征傾向，應(yīng)早期積極予抗病毒治療。本例患者在病程中監(jiān)測血常規(guī)血細(xì)胞無減少趨勢，PT逐漸縮短，保肝對癥治療效果較好，且EBV DNA病毒量較低，病情無明顯重癥化趨勢及噬血綜合征傾向，故本病例未予抗病毒治療。本患者在保肝基礎(chǔ)上辨證論治加用《傷寒論》茵陳蒿湯隨癥加減。有學(xué)者[6]檢索2007年-2017年發(fā)表于中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)，據(jù)用藥頻率統(tǒng)計(jì)顯示茵陳蒿湯出現(xiàn)頻率最高。現(xiàn)代藥理研究顯示茵陳蒿除有傳統(tǒng)的清熱利濕，利膽退黃作用外，還具有保肝、解熱、抗病毒等作用，其保肝作用可能與增加ATP 的產(chǎn)生、抑制糖酵解、激活氧化磷酸化有關(guān)[7]。本例患者中藥多靶點(diǎn)、多通道的優(yōu)勢顯現(xiàn)，諸藥相合，利濕與泄熱并進(jìn)，泄熱不忘護(hù)陰，通利二便，前后分消，濕邪得除，瘀熱得去，黃疸自退。

本患者IgM水平偏高，但AMA、AMA2均為陰性，患者恢復(fù)后肝功能ALP、GGT在正常范圍，目前考慮其升高與傳染性單核細(xì)胞增多癥有關(guān)，后期應(yīng)加強(qiáng)隨訪。